腫瘤壞死因子—α在帕金森發(fā)病中作用

【中圖分類號】R542 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）11—0137—01

近年腫瘤壞死因子（ TNF） -α 越來越被人們認(rèn)識和重視 ，證據(jù)表明，腫瘤壞死因子（ TNF） –α通過誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB （ NF-κB） 參與帕金森的發(fā)病過程。本文就 TNF-α在帕金森發(fā)病中的機(jī)制和作用進(jìn)行綜述。

1 TNF 作用

TNF 是一種效性多樣，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡的單核細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)、病毒復(fù)制、過敏反應(yīng)和自身免疫等過程。人的TNF-α基因長約2.76kb，均有4個外顯子和3個內(nèi)含子組成1。TNF分為TNF-α和TNF-β，TNF受體分兩型Ⅰ型TNF-R和Ⅱ型TNF-R。Ⅰ型TNF-R參與溶細(xì)胞活性Ⅱ型TNF-R 參與信號傳遞和T細(xì)胞增殖。TNF-α 主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，淋巴細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞也能產(chǎn)生，通過特異性細(xì)胞膜連接受體發(fā)揮作用，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的作用2。其作用機(jī)制不清可能有以下幾方面 1直接殺傷作用：TNF-α與受體結(jié)合，靶細(xì)胞對其識別后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)溶酶體攝取后導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性被破壞細(xì)胞破壞。2 TNF-α與受體結(jié)合激活磷脂酶釋放超氧化物引起DNA斷裂。3改變靶細(xì)胞糖代謝導(dǎo)致細(xì)胞死亡。4提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生。5促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化：通過T細(xì)胞抗原表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力。

2 NF-κB 作用

NF-κB 是多肽亞單位組成的存在真核生物中的轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB 是1986年首次被發(fā)現(xiàn)。證據(jù)證實NF-κB在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用，它調(diào)控的基因編碼能免疫調(diào)節(jié)分子、病毒瘤基因、生長因子、轉(zhuǎn)錄和生長調(diào)控因子等。通過調(diào)控多種基因的表達(dá)，NF-κB 參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種生物進(jìn)程。NF-κB 由P50、P52、P65（ RelA） 、C-Rel 和 RelB組成， P50/P65 是最常見異源二聚體，也是最主要的存在形式，P50/P65與IκB結(jié)合表現(xiàn)為無活性。細(xì)胞受到刺激后IκB 蛋白磷酸化隨之二聚體活化、移位、與靶基因啟動子結(jié)合和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡3。

3 TNF-α 與 NF-κB 信號通路

經(jīng)研究人們認(rèn)識到，TNF的激活因子可以刺激激活NF-κB活化的非經(jīng)典途徑4，通過 IKK 激活 P100 / Rel 二聚體而使之發(fā)生移位、啟動、轉(zhuǎn)錄。 TNF的激活因子刺激因子包括淋巴毒素 β 受體、B 細(xì)胞和CD40 配合基等。另外在這條途徑通路中，NIK TRAF可以不通過 IKKγ，充分激活 IKKα，從而使信號通路激活5。

4 TNF-α與帕金森

帕金森病是一種中老年多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性運(yùn)動障礙性疾病，帕金森病的主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失和殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn) Lewy 小體。文獻(xiàn)報道，mogi1等實驗證實在帕金森患者黑質(zhì)紋狀體中TNF-α的含量增高，Gribove2實驗檢測帕金森患者的血漿中的TNF-α水平較正?；颊呱?。以上實驗研究表明帕金森患者發(fā)病與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)，組織損傷后巨噬細(xì)胞聚集到損傷組織周圍并被激活，釋放大量的 TNF-α 和巨噬細(xì)胞釋放的纖維連接素共同作用形成初期的炎癥，大量釋放的 TNF-α 一方面通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的聚集，分泌大量的人轉(zhuǎn)化生長因子-β1（ TGF-β1） 和人單核細(xì)胞趨化蛋白-1（ MCP-1） ，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)； 但是是否是直接原因，目前研究資料尚不能明確。

有觀點認(rèn)為TNF-α 誘導(dǎo)的 NF-κB 信號通路可能參與了帕金森發(fā)病的中心環(huán)節(jié)6。實驗發(fā)現(xiàn)NF-κB 的 DNA 結(jié)合位點與細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄啟動區(qū)或增強(qiáng)子結(jié)構(gòu)相似，而NF-κB 活化與大量細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)。對通過TNF-α/NF-κB 通路發(fā)病的研究已經(jīng)有很多報道 ，認(rèn)為機(jī)制可能是其機(jī)制可能是 TNF-α 單抗通過抑制 NF-κB 活化，影響 TNF-α 和 NF-κB 間的正反饋調(diào)節(jié)，減弱其抗凋亡效應(yīng)而發(fā)揮增殖抑制作用。NF-κB 活化與肝癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，TNF-α 的轉(zhuǎn)錄受 NF-κB 調(diào)控，且它又以自分泌或旁分泌方式作用于細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡同時也激活 NF-κB，促使細(xì)胞建立快速防御機(jī)制，發(fā)揮抗凋亡作用。15

大量試驗研究證實帕金森并黑質(zhì)紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞激活的釋放的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)變性、壞死，TNF-α 又是損傷 DA 能神經(jīng)元的起重要的毒性細(xì)胞因子7。小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過TNF-α合刺激后合成CSF，通過白細(xì)胞趨化因子使得血液循環(huán)中的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞破壞細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡，細(xì)胞變性壞死8。TNF-α 通過其受體 TNFR1 和 TNFR2 ，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)。所涉及的信號通路主要包括 caspase 家族介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑、轉(zhuǎn)錄核因子 NF-κB 激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和 JNK 蛋白激酶的活化途徑9。

總結(jié)TNF-α 介導(dǎo)的 NF-κB 信號通路與帕金森的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，從源頭阻斷 NF-κB 信號通路的活化，為帕金森病的治療開辟了新方向。NF-κB 活化干預(yù)已成為治療的潛在分子靶點，NF-κB 抑制劑的研究任重道遠(yuǎn)。

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