四跨膜蛋白CO—029、CD151與惡性腫瘤

【摘 要】四跨膜蛋白（TM4SF）是一類廣泛表達(dá)于多種組織、細(xì)胞的低分子量細(xì)胞膜糖蛋白，其在細(xì)胞的活化與增殖、粘附與遷移、分化與癌變等過程中起到了連接膜內(nèi)外信號(hào)通道的功能。其中CO-029及CD151在腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用， 在多種腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)。開展研究CO-029和CD151在肝內(nèi)膽管癌組織中的表達(dá)，可能為肝內(nèi)膽管癌的早期診斷提供新的診斷依據(jù)?

【關(guān)鍵詞】四跨膜蛋白；CO-029；CD151；惡性腫瘤

【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004—7484（2013）11—0135—02

四跨膜蛋白（TM4SF）是一類廣泛表達(dá)于多種組織、細(xì)胞的低分子量細(xì)胞膜糖蛋白，相對(duì)分子量為（21～28） kd 。由于其在胞膜上只伸出4～5 nm 的長(zhǎng)度[1] ，TM4SF得以逃避常規(guī)生化和免疫的檢測(cè)，這使得TM4SF長(zhǎng)期以來未被重視。但是，該類跨膜蛋白具有很重要的生理、病理功能， 如細(xì)胞黏附、移動(dòng)、組織分化、精卵融合、腫瘤轉(zhuǎn)移和病毒感染等。隨著蛋白研究技術(shù)的進(jìn)展， TM4SF的重要功能越來越多得地被揭示出來[2]。CO-029、CD151是四跨膜蛋白超家族中的重要組成成員，其在細(xì)胞的活化與增殖、粘附與遷移、分化與癌變等過程中起到了連接膜內(nèi)外信號(hào)通道的功能。現(xiàn)就TM4SF家族成員CO-029、CD151與惡性腫瘤的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 CO-029

1.1 CO-029簡(jiǎn)介

CO-029 是由237個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其分子量為26kd，基因定位于12q14.l-q21.1。 CO-029具有TM4SF典型的結(jié)構(gòu)：四個(gè)有疏水功能的跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1-TM4），并由此形成分子量不同的兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)（EC1、EC2），EC1分子量偏小，處于TM1和TM2間；EC2分子量較大，處于TM3和TM4間。EC2存在一個(gè)可變區(qū)和一個(gè)穩(wěn)定區(qū)， 前者與無跨膜蛋白的分子結(jié)合，后者負(fù)責(zé)二聚化， EC2中擁有TM4SF家族的顯著特點(diǎn)：TM結(jié)構(gòu)域及半胱氨酸序列中存在者一些高度保守的殘基[3]。CO-029在TM4近端還存在酪氨酸序列（Y-X-X-φ），該種特殊的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)蛋白的μ亞基和阻遏蛋白存在相互作用[4]。CO-029與血小板和白細(xì)胞相互作用，可提高腫瘤細(xì)胞在侵襲及轉(zhuǎn)移過程中的適應(yīng)能力[5]。此外CO-029還能與整合素α3β1、α6β4，非整合素EWI-F、CD13及TM4SF家族成員CD9、CD151等結(jié)合，并產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能如誘使MMP合成促血管再生，與ADAM12相結(jié)合促癌細(xì)胞侵襲及遷移[6]。

1.2 CO-029在惡性腫瘤中的表達(dá)

CO-029 （或TM4SF3， Tspan 8）是TM4SF重要成員，其最早是在大鼠中發(fā)現(xiàn)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的抗原[7]。目前對(duì)其功能研究文獻(xiàn)報(bào)道很少，現(xiàn)有研究顯示CO-029是對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用的TM4SF。研究發(fā)現(xiàn)CO-029在人大腸癌細(xì)胞，人食道癌細(xì)胞，小鼠胰腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)；在人大腸癌細(xì)胞中下調(diào)CO-029表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，提示CO-029表達(dá)與腫瘤細(xì)胞遷移密切相關(guān)；co-029與人食管癌的侵犯及轉(zhuǎn)移有確切的聯(lián)系，Zhou[8]等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在人食管癌組織及具有高侵犯及轉(zhuǎn)移作用的食管癌細(xì)胞系中CO-029的表達(dá)明顯提高，并能對(duì)解聚素金屬蛋白酶12（ADAM12）起上調(diào)作用，其通過RNA干擾技術(shù)阻止ADAM12的上調(diào)可以較明顯的抑制CO-029介導(dǎo)的侵襲作用，該結(jié)果提示CO-029對(duì)ADAM12的調(diào)節(jié)可能在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中起重要作用；在胰腺癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)CO-029和α6β4組成復(fù)合體后可激活PKC，降低細(xì)胞對(duì)層粘連蛋白的黏附，使α6β4由粘附表型轉(zhuǎn)為遷移表型，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2 CD151

2.1 CD15簡(jiǎn)介

CD151是最早發(fā)現(xiàn)與腫瘤侵襲相關(guān)的TM4SF，最開始在血小板表面被發(fā)現(xiàn)，是TM4SF網(wǎng)絡(luò)中較關(guān)鍵的分子之一。CD151既可與其他TM4SF家族成員相結(jié)合，也可和整合素相結(jié)合，共同構(gòu)成細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜表面不同分子相互間耦聯(lián)。它在細(xì)胞黏附、遷移、增殖以及新生血管生成過程中起到重要的作用。其具有TM4SF的一般特征：在結(jié)構(gòu)上屬于膜糖蛋白家族，具有四個(gè)疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域：胞漿區(qū)為C-末端及N-末端；在四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域之間形成 兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)。CD151基因5-端大約第20對(duì)堿基處有ATG起始密碼子， TGA終止密碼子后有600余個(gè)堿基的非編碼序列，含有polyA尾及ATTAAA序列，該非編碼序列中包含一個(gè)相對(duì)應(yīng)的開放閱讀框。其mRNA 包括的堿基約1-2kb，CD151中約20-30%氨基酸與TM4SF成員相同，其編碼蛋白質(zhì)共有四組疏水殘基， 1個(gè)位于 C-端， 3個(gè)位于N-端，所包含氨基酸多于22個(gè)，該長(zhǎng)度足夠跨過雙分子脂質(zhì)層。第I、II、III疏水區(qū)間有較短的親水區(qū)相間隔，而III、IV疏水區(qū)間擁有一個(gè)較長(zhǎng)的親水序列，構(gòu)成胞外的小環(huán) （ EC1 ）和大環(huán)（ EC2 ），與TM4SF家族成員特征一致。蛋白C端有7個(gè)親水殘基，N端有16個(gè)親水殘基，兩者都位于胞內(nèi)，如此就形成了一個(gè)四次跨膜的分子結(jié)構(gòu)。有研究表明，其N-端可與其他TM4SF成員 （如CD63、CD81等）之間相互連接形成四跨膜網(wǎng)絡(luò)，而C-端可招集細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子。

2.2 CD151在惡性腫瘤中的表達(dá)

最新研究證實(shí)， CD151在腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織并與腫瘤預(yù)后有著密切聯(lián)系。Hemler [9]研究前列腺癌與前列腺增生的樣本證實(shí)：CD151在前列腺癌細(xì)胞的表達(dá)明顯高于前列腺增生的細(xì)胞，并且分化低的前列腺癌細(xì)胞中 CD151的表達(dá)顯著高于分化好的前列腺癌細(xì)胞。Takabayashi等[10]對(duì)140余例大腸癌患者的標(biāo)本以免疫組化及實(shí)時(shí)PCR行CD151檢測(cè)并對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn) 81例CD151明顯增高，且 CD151低表達(dá)患者術(shù)后三年生存率明顯高于CD151高表達(dá)者。Tokuhara 等[11]對(duì)肺癌的TM4SF表達(dá)與患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)， CD151低表達(dá)患者預(yù)后較高表達(dá)患者好。Ke等[12]應(yīng)用實(shí)時(shí)PCR檢測(cè) 120例肝癌組織、癌旁組織以及 30例正常肝組織時(shí)， 發(fā)現(xiàn)CD151在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織及正常肝組織；并通過組織芯片法證實(shí)CD151的高表達(dá)可作為肝癌術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)[21]。Shiomi等[13]對(duì)多種胰腺癌細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn) CD151過表達(dá)與胰腺癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。至今，發(fā)現(xiàn)存在CD151表達(dá)增高的惡性腫瘤還有黑素瘤、 乳腺癌等。。

3 展望

目前已發(fā)現(xiàn)四跨膜蛋白CO-029及CD151在部分惡性腫瘤中有著高表達(dá)現(xiàn)象，但是在肝內(nèi)膽管癌中兩者的表達(dá)情況及相互間是否存在內(nèi)在聯(lián)系目前國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，因此開展研究CO-029和CD151在肝內(nèi)膽管癌組織中的表達(dá)，可能為肝內(nèi)膽管癌的早期診斷提供新的診斷依據(jù)?

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