CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效

【摘 要】氯吡格雷是目前臨床預(yù)防和治療ACS等心血管疾病血栓事件的雙聯(lián)抗血小板治療的首選藥物之一，它需經(jīng)過CYP450酶代謝成活性產(chǎn)物來發(fā)揮其抗血小板作用，而其中CYP2C19基因多態(tài)性是影響氯吡格雷臨床療效的重要因素，本文綜述了這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，以期為臨床評估氯吡格雷的個體化用藥提供幫助。

【關(guān)鍵詞】氯吡格雷；細(xì)胞色素氧化酶；CYP2C19；基因多態(tài)性；急性冠狀動脈綜合征

【中圖分類號】R968 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）11—0130—02

急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndromes， ACS）是由于冠脈血管壁動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊破裂，引起血栓源性阻塞所致嚴(yán)重心肌缺血綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris， UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）等一系列進(jìn)展性臨床急癥。ACS因其發(fā)病急、病情變化快及死亡率高，已成為人類健康和生存的嚴(yán)重威脅。本文綜述了這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，以期為臨床評估氯吡格雷的個體化用藥提供幫助。

1 細(xì)胞色素P450酶與CYP2C19

細(xì)胞色素P450酶（Cytochrome P450，簡稱CYP450），是一類以還原態(tài)與CO結(jié)合后在波長450nm處有吸收峰的含血紅素的單鏈蛋白質(zhì)。CYP450是含有亞鐵血紅素的單加氧酶，屬于細(xì)胞色素B族，為相對分子質(zhì)量在46kDa～60kDa的一族蛋白質(zhì)。目前，在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)CYP450的1、2、3、4、5、7、8、11、17、19、20、21、24、26、27、39、46、51等共18個家族、42個亞族，超過200多種同工酶，其中與藥物代謝相關(guān)的，主要是CYP1、2、3家族中的1A、2A、2B、2C、2D、2E、3A，共 7個亞型。CYP2C亞型大約占人類肝CYP酶總含量的18.2%，僅次于CYP3A（28.8%）。

CYP450超家族的基因多態(tài)性，具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，一般等位基因的突變會使酶活性降低。等位基因的突變通常使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出野生型純合子代謝藥物的能力比野生型雜合子高，而野生型雜合子又比突變等位基因純合子高，即基因劑量效應(yīng)。根據(jù)代謝酶的基因型，可以將個體分為弱/慢代謝型（poor metabolism， PM）、中間代謝型（intermediate metabolism， IM）、強(qiáng)/快代謝型（extensive metabolism， EM）和超強(qiáng)/快代謝型（ultraextensive metabolism， UM）。藥物的同一推薦治療劑量只適用于占人群大多數(shù)的EM患者，但是對UM 患者或者PM 患者則無效或易發(fā)生中毒。例如可待因通過CYP2D6代謝生成嗎啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，CYP2D6弱代謝基因型個體不能使其代謝生成嗎啡，因此不能在此類病人中應(yīng)用可待因鎮(zhèn)痛；而CYP2D6超快代謝基因型個體則可因為嗎啡蓄積導(dǎo)致中毒。因此通過基因型分析去了解個體中藥物代謝酶的活性， 既有助于提高藥物療效又能降低不良反應(yīng)，這對指導(dǎo)臨床合理用藥有著重要意義。

CYP2C19酶由490個氨基酸組成，主要存在于肝微粒體中，CYP2C19基因位于人類10號染色體上（10q24.1-q24.3），現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP2C19至少含有25個等位基因，其中CYP2C19*1為編碼正?；钚悦傅幕?，而最常見的編碼的酶活性缺失的等位基因是CYP2C19*2和*3，85%的白種人弱代謝者和99%的亞洲人弱代謝者都是這兩種等位基因?qū)е碌模ň唧w見表1），其他失功能等位基因，如*4、*5、*6、*7和*8在人群中比較少見。

2 氯吡格雷的代謝及作用機(jī)制

氯吡格雷是一種酯類前藥，在體內(nèi)通過兩種代謝途徑代謝[1]，85%的原藥經(jīng)酯酶水解成無活性的羧酸衍生物排出體外，其余15%經(jīng)過兩個連續(xù)的細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的氧化步驟轉(zhuǎn)換成活性代謝產(chǎn)物后，才與二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12不可逆結(jié)合，間接抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致血小板不能繼續(xù)聚集。其代謝機(jī)制如圖1。

CYP450家族中，CYP2C19、CYP1A2、CYP3A和CYP2B6均參與到氯吡格雷的代謝中，其中CYP2C19的基因多態(tài)性已被證實與氯吡格雷的臨床療效密切相關(guān)。

3 CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷療效的影響

氯吡格雷是一種治療窗狹窄的藥物，對其進(jìn)行的藥動學(xué)研究顯示，口服的氯吡格雷最終僅有約2%以活性形式與血小板P2Y12受體相結(jié)合發(fā)揮作用[1-2]，因此代謝過程即使受到微小的干擾，藥物的抗血小板作用也會發(fā)生巨大改變。而CYP2C19在氯吡格雷的兩個氧化代謝步驟中均發(fā)揮著重要的作用，多項研究發(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷的患者中攜帶有功能缺陷基因（CYP2C19*2或*3）者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加[3]。

研究了服用氯吡格雷的NSTEMI患者，發(fā)現(xiàn)CYP2C19失功能等位基因攜帶者比未攜帶者有較低水平的氯吡格雷代謝率，進(jìn)而減弱了其對血小板的抑制作用。Mega等對服用氯吡格雷的健康受試者進(jìn)行的研究得到了相同的結(jié)論。而同時攜帶兩個無功能CYP2C19等位基因的患者，其復(fù)合終點事件（包括各種原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）發(fā)生率明顯增加，且這種區(qū)別在接受PCI的患者中尤其顯著。Lee等對450名成功進(jìn)行藥物洗脫支架患者進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)CYP2C19*3等位基因是氯吡格雷抵抗的一個獨立預(yù)測因子。Collet等研究了259名第一次發(fā)生心肌梗死并使用氯吡格雷治療的年齡小于45歲的患者，發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2基因可以作為心血管事件獨立的預(yù)測因子，并提出該基因是年輕患者預(yù)后的主要決定因素。Combescure等進(jìn)行的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究得到了類似結(jié)果。TRITON-TIMI38是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的Ⅲ期臨床試驗，該試驗入選了來自30個國家、707個研究中心的13608例擬行PCI的中高危ACS患者，其亞組研究結(jié)果顯示，攜帶至少一個CYP2C19失功能等位基因的患者，其體內(nèi)氯吡格雷活性產(chǎn)物含量較低，心肌梗死或卒中所致的死亡率較非攜帶者高（ 12.1% vs 8.0%，HR = 1.53，95% CI： 1. 07～2. 19，P = 0.01 ） 。一個對7項前瞻性研究進(jìn)行的薈萃分析[4]表明，CYP2C19*2等位基因與8 043名服用氯吡格雷的冠心病患者心血管事件復(fù)發(fā)有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2等位基因攜帶者M(jìn)ACE風(fēng)險顯著增加（RR=196），而且在其中四項共包括4 975名患者的研究中發(fā)現(xiàn)該等位基因攜帶者支架內(nèi)血栓風(fēng)險亦顯著增加（RR=382）。Sawada等也發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2基因多態(tài)性與亞臨床血栓的發(fā)生有關(guān)，并且認(rèn)為其是支架內(nèi)血栓惟一的獨立預(yù)測因子。Yamamoto等認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性可能與殘留血小板的高反應(yīng)性和心血管事件的高發(fā)生率有關(guān)。最近，Anutebeh等[5]對1738例PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療的冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2基因型患者180天內(nèi)支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險增加，而數(shù)據(jù)的多因素Cox回歸分析表明，CYP2C19*2等位基因是支架內(nèi)血栓形成的獨立危險預(yù)測因素。因此，通過上述研究可以認(rèn)為CYP2C19無功能等位基因可以顯著降低氯吡格雷的代謝活性，其等位基因突變體與心血管不良事件的增加明顯相關(guān)。

然而，同時，兩項大規(guī)模、隨機(jī)的試驗結(jié)果卻顯示了不同的結(jié)論，分析發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型并沒有對ACS或心房纖維性顫動患者的心血管事件發(fā)生率產(chǎn)生顯著的影響。Paré等對5059名ACS和1156名心房纖維性顫動患者的兩項大規(guī)模、隨機(jī)試驗的研究顯示，無論對ACS患者或?qū)π姆坷w維性顫動患者，與安慰劑組相比，氯吡格雷組的藥物療效均未隨CYP2C19基因型變異（*2、*3或*17）而減弱。

4 結(jié)論

雖然許多研究發(fā)現(xiàn) CYP2C19基因多態(tài)性對心血管疾病患者的氯吡格雷療效及其預(yù)后有一定程度的影響，但通過基因分型對氯吡格雷的反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測的臨床仍不明確，主要存在以下問題：（1）CYP2C19基因多態(tài)性只能解釋約12%的氯吡格雷反應(yīng)差異性[6]，病人的體重指數(shù)、糖尿病[7]、藥物相互作用等多方面因素亦影響氯吡格雷的療效；（2）CYP2C19基因型檢測價格昂貴，且無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，在多數(shù)醫(yī)院里并不是常規(guī)檢測； （3）理論上，對攜帶CYP2C19變異基因的ACS患者，可以考慮增加氯吡格雷給藥劑量或者改用其他抗血小板藥物[8-9]，但目前并沒有針對此類病人的清晰、明確的用藥指南；（4）目前尚缺乏根據(jù)CYP2C19基因型改變抗血小板治療（劑量、藥物的改變等）的安全性及有效性的前瞻性試驗。目前，一項前瞻性研究TARGET-PCI正對CYP2C19基因檢測的臨床價值進(jìn)行評估，實驗在今年初完成，但結(jié)果尚未公示。從藥物基因組學(xué)的試驗到臨床的應(yīng)用，許多問題亟待解決與證實，但藥物基因組學(xué)不僅幫助醫(yī)生優(yōu)化藥物的選擇、給藥劑量、治療時間和避免藥物不良反應(yīng)，還為深入理解藥物作用的機(jī)制提供了新的視野，幫助發(fā)展新的治療藥物。相信不久的將來，人們都將從藥物基因組學(xué)的研究中獲益。

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