小兒呼吸道反復(fù)感染病因研究進(jìn)展

【摘 要】反復(fù)呼吸道感染（recurrentrespiratorytractinfection，RRTI）是兒童常見的呼吸道疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因涉及營(yíng)養(yǎng)學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)等眾多學(xué)科，是一種或多種因素共同作用的結(jié)果。本文就RRTI的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】?jī)和缓粑栏腥?；病?/p>

【中圖分類號(hào)】R725 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004—7484（2013）11—0122—02

小兒反復(fù)呼吸道感染（recurrentrespiratorytractinfection，RRTI）是指小兒每年罹患呼吸道感染超過一定次數(shù)，通常3～5歲小兒上呼吸道感染6次/年及下呼吸道感染2次/年或6歲以上小兒上呼吸道感染5次/年及下呼吸道感染2次/年屬于本病診斷范疇，它是兒科常見病，多發(fā)病，其臨床特點(diǎn)是常年發(fā)病，每次癥狀較重，病程較長(zhǎng)，嚴(yán)重影響到小兒的身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育。筆者就近幾年來對(duì)RRTI的致病因素研究進(jìn)展作一綜述。

1生理解剖特點(diǎn)

小兒鼻腔比成人短，后鼻腔狹窄，無(wú)鼻毛，黏膜柔嫩，血管豐富，鼻腔黏膜與鼻竇黏膜相連接，且鼻腔相對(duì)較大，耳咽管較寬，直，短，呈水平位置，咽部較狹窄，缺乏彈力組織，腺體分泌不足，纖毛活動(dòng)不良。小兒的氣管，支氣管較成人狹窄，黏膜柔嫩，血管豐富，軟骨柔軟，缺乏彈力組織，支撐作用薄弱，黏膜腺分泌不足，氣道較干燥，纖毛運(yùn)動(dòng)較差，不能有效地清除吸入的微生物，故不僅易于感染且易于導(dǎo)致呼吸道阻塞。小兒肺的彈力纖維發(fā)育較差，血管豐富，毛細(xì)血管與淋巴組織間隙較成人寬，間質(zhì)發(fā)育旺盛，肺泡數(shù)量較少，造成肺的含血量豐富，而含氣量相對(duì)較少，故容易感染，并易引起間質(zhì)性肺炎，肺不張等。小兒胸廓短，呈桶狀桶，肋骨呈水平位，膈肌位置較高，使心臟呈橫位，胸腔較小而肺相對(duì)較大，呼吸肌不發(fā)達(dá)，呼吸時(shí)胸廓活動(dòng)范圍小，肺不能充分地?cái)U(kuò)張，通氣和換氣，易因缺氧和二氧化碳潴留而出現(xiàn)青紫。以上特點(diǎn)容易引起小兒呼吸道感染，分泌物容易堵塞且容易感染擴(kuò)散。

2免疫系統(tǒng)

免疫防御機(jī)制包括固有免疫和適應(yīng)性免疫，二者又均與體液免疫和細(xì)胞免疫相關(guān)。非特異性體液免疫一般通過天然抗體、干擾素、補(bǔ)體、甘露聚糖結(jié)合素來完成；非特異性細(xì)胞免疫一般通過細(xì)胞吞噬系統(tǒng)來完成，包括樹突狀細(xì)胞（DC）、單核-吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等吞噬作用，而自然殺傷細(xì)胞（NK）也因其介導(dǎo)細(xì)胞毒反應(yīng)無(wú)需抗原的特性在非特異性細(xì)胞免疫中起重要作用。特異性體液免疫是由B細(xì)胞在抗原的刺激下增殖分化為漿細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生抗體來完成；特異性細(xì)胞免疫則由T細(xì)胞介導(dǎo)，對(duì)抵御細(xì)胞內(nèi)入侵的病原微生物具有重要作用。同時(shí)，在特異性細(xì)胞免疫過程中，T細(xì)胞的免疫應(yīng)答又受到樹突狀細(xì)胞，單核-吞噬細(xì)胞以及B細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的影響。因此，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)損傷都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂。

2.1體液免疫

在人的血清中可以檢測(cè)到五類生物性狀及功能不同的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。其中IgG、IgA、IgM在血液中含量較高，意義較大，為臨床普遍測(cè)定的項(xiàng)目。免疫球蛋白在人體特異性免疫和抗感染過程中起著重要的作用，其抗感染能力與其在血清中的含量有直接的關(guān)系。

2.1.1IgG

IgG是血清中含量最多的單體免疫球蛋白，約占血清Ig總量的75%，半衰期也是5種免疫球蛋白中最長(zhǎng)的，約20～23天。IgG可以結(jié)合補(bǔ)體，激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑；或穿過胎盤，介導(dǎo)新生兒抗感染免疫，同時(shí)還可以結(jié)合巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞參與調(diào)理吞噬和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用ADCC效應(yīng)，是機(jī)體抗感染的主要抗體。IgG有四個(gè)亞型，分別是IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。IgG1和IgG3對(duì)蛋白質(zhì)多肽抗原產(chǎn)生良好反應(yīng)，當(dāng)IgG1和IgG3缺乏時(shí)，機(jī)體呼吸道易發(fā)生病毒，鏈球菌，金黃色葡萄球菌等感染；IgG2和IgG4主要對(duì)多糖抗原反應(yīng)，當(dāng)IgG2和IgG4缺乏時(shí)，易發(fā)生肺炎球菌，流感嗜血菌等感染。當(dāng)患兒的機(jī)體T細(xì)胞功能受損時(shí)，對(duì)B細(xì)胞增殖分化的調(diào)控作用削弱，是IgG及其類別轉(zhuǎn)換過程障礙，導(dǎo)致IgG亞類缺陷。錢力等研究結(jié)果顯示，RRTI患兒IgG亞類的缺陷以IgG2和IgG4為主。劉爽等檢測(cè)了42例RRTI患兒血清IgG及亞類，結(jié)果顯示RRTI患兒血清IgG亞類缺陷檢出率為47.62%，說明IgG亞類缺陷確為RRTI發(fā)病的主要原因之一。

2.2.2IgA

免疫球蛋白A分為血清型IgA和分泌型IgA（sIgA）。呼吸道感染所產(chǎn)生的特異性免疫除體液內(nèi)出現(xiàn)抗體和體內(nèi)具有免疫功能的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞免疫外，在呼吸道黏膜部位尚可出現(xiàn)局部抗體，具有局部免疫作用。當(dāng)黏膜接觸病原微生物后可直接進(jìn)行免疫應(yīng)答，在局部與全身均可產(chǎn)生各類抗體并分布于分泌液中，其中最主要的是分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。sIgA的性質(zhì)比較穩(wěn)定，分布于黏膜表面，主要功能是防御病原微生物分布到黏膜表面，使其不能在黏膜上繁殖，從而防止感染的發(fā)生，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，并能凝集抗原、中和毒素，因而sIgA是黏膜表面抗菌、抗病毒和抗毒素的重要免疫分子，是呼吸道黏膜抵抗病原微生物侵襲的一道重要防線。兒童反復(fù)呼吸道感染時(shí)，支氣管黏膜及其局部免疫均出現(xiàn)異常，黏膜分泌sIgA減少。臨床研究證實(shí)，在RRTI的人群唾液中總sIgA、病原特異性sIgA相對(duì)健康人群明顯降低，尤其兒童組甚至檢測(cè)不到，提示RRTI患兒黏膜局部免疫功能較正常兒童低下，這既是患兒長(zhǎng)期反復(fù)感染的結(jié)果，也是容易再發(fā)的原因。

2.2細(xì)胞免疫

T細(xì)胞受到抗原刺激后會(huì)進(jìn)行增值分化為CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞，二者分別受到MHCⅡ類分子及MHCⅠ分子復(fù)合物的刺激后又分化為Th1和CTL，對(duì)體內(nèi)各種免疫細(xì)胞起輔助作用或直接殺傷病原體。韓瑞珠等人對(duì)23例RRI患兒進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)RRI患兒外周血CD8較健康對(duì)照組明顯增高（P=0.000），CD4/CD8較健康對(duì)照組明顯降低（P=0.002），提示細(xì)胞免疫功能失常對(duì)RRI患兒具有重要影響。VoltiG.L.等報(bào)道的144例RRTI發(fā)現(xiàn)，其血漿IL-4、IL-18的含量增加，IFN-γ、IFN-12減少，說明RRTI患兒呈Th2反應(yīng)優(yōu)勢(shì)，Th1/Th2失衡與RRTI有關(guān)。RRTI患兒雖存在體液免疫功能異常，但并不占主導(dǎo)地位，而細(xì)胞免疫功能異常是RRT反復(fù)發(fā)作的原因。焦桐等通過采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法測(cè)定小兒反復(fù)呼吸道感染患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群，Th細(xì)胞亞群，外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）培養(yǎng)上清中IL-2和IL-4的含量發(fā)現(xiàn)，反復(fù)呼吸道感染患兒CD3﹑CD4﹑CD4/CD8顯著低于正常兒童。T細(xì)胞亞群的相互作用維持著機(jī)體正常的免疫功能，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)IL-2明顯低于正常兒童，IL-4明顯高于正常兒童。當(dāng)不同的淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量與功能發(fā)生異常時(shí)，就有可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂。IL-2是由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素，其作用是促進(jìn)T細(xì)胞的增殖發(fā)育，激活自然殺傷細(xì)胞以及細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）等。小兒反復(fù)呼吸道感染大多由病毒感染所致，需啟動(dòng)Th1型免疫反應(yīng)。但在焦桐等的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，Th1和Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)發(fā)生錯(cuò)位，因此不利于抗感染，使病情惡化以及導(dǎo)致預(yù)后反復(fù)發(fā)作。

3與維生素、微量元素的缺乏有關(guān)

3.1維生素A的缺乏

VitA能提高淋巴細(xì)胞的絕對(duì)含量及T、B淋巴細(xì)胞的功能，提高IgA、IgG含量從而提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能；同時(shí)VitA能維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，完整性，參與組織間質(zhì)中粘多糖的合成，而后者對(duì)細(xì)胞膜起粘合保護(hù)作用，從而加強(qiáng)了呼吸道粘膜的屏障等非特異性免疫功能，VitA缺乏可導(dǎo)致黏膜屏障功能受損，呼吸道纖毛柱狀上皮的纖毛消失，并出現(xiàn)鱗狀上皮化生，腺體細(xì)胞失去正常的功能，壞死脫落細(xì)胞阻塞管腔，局部免疫功能降低；另一方面，常伴有IL-2缺陷，直接或間接導(dǎo)致IgA水平降低。將63例1～6歲的反復(fù)呼吸道感染患兒隨機(jī)分為口服維生素A治療組（33例）及對(duì)照組（30例），前者予維生素A治療，后者未予，兩組其他常規(guī)治療相同，所有患兒隨訪1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素A治療組患兒呼吸道感染的次數(shù)減少、病程縮短及癥狀減輕等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），表明維生素A作為抗感染維生素與免疫功能密切相關(guān)，短期大量補(bǔ)充維生素A對(duì)防治反復(fù)呼吸道感染有重要意義。

3.2維生素D的缺乏

當(dāng)VitD缺乏時(shí)，導(dǎo)致鈣能吸收障礙，造成鈣磷代謝紊亂，影響神經(jīng)肌肉和骨骼的發(fā)育，嚴(yán)重者產(chǎn)生佝僂病。鈣能增強(qiáng)氣管，支氣管的纖毛運(yùn)動(dòng)使呼吸道清除作用增強(qiáng)，同時(shí)又可增強(qiáng)肺巨噬細(xì)胞的作用；磷在氧化磷酸化過程中形成cAMP而其在免疫調(diào)節(jié)過程中起中樞作用。而VitD的缺乏導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂進(jìn)而產(chǎn)生或加重佝僂病。

3.3高血鉛，低血鋅

鋅是人體中多種酶的重要組成部分，參與40多種酶的合成，且與200多種酶的活性存在一定關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，人體中鋅的含量一旦下降，體內(nèi)相關(guān)酶的含量也會(huì)隨之降低，可通過影響核酸，蛋白質(zhì)，糖類及脂肪的代謝從而導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂。另外，機(jī)體內(nèi)血鉛含量增高，人體中與細(xì)胞結(jié)合的其他微量元素的含量就會(huì)明顯減少，加之血鉛含量的增高也可在一定程度上抑制腎小管對(duì)鋅，鈣等元素的重吸收，影響機(jī)體內(nèi)微量元素的正常含量，而微量元素所參與的機(jī)體相應(yīng)代謝水平也會(huì)受到一定的抑制，最終導(dǎo)致患兒的免疫功能降低，抗病能力減弱。

3.4鐵元素的缺乏

鐵為制造血紅蛋白的主要原料，在組織呼吸，生物氧化過程中起著主要作用，參與多種酶的活性。體內(nèi)缺鐵的同時(shí)，酶的活性降低影響機(jī)體代謝，并能抑制輔助性T細(xì)胞，影響IgG合成，出現(xiàn)IgG亞類的缺陷，從而降低細(xì)胞活性，削減中性粒細(xì)胞殺菌功能，減少吞噬細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，易感染疾??；同時(shí)鐵的缺乏還可引起血紅蛋白Hb合成障礙，導(dǎo)致缺鐵性貧血，氧氣無(wú)法輸送，組織細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有氧代謝；缺鐵尚可引起多系統(tǒng)功能紊亂，造成神經(jīng)、消化、肌肉、皮膚、免疫等器官免疫功能障礙。

4患兒的情志因素

采用漢米爾頓量表和外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)了31例呼吸道反復(fù)感染患兒及20例正常兒童，結(jié)果表明：呼吸道患兒有明顯的焦慮心境，抑郁情緒，細(xì)胞免疫功能低下，與對(duì)照組比較，差異顯著（P<0.01），而有焦慮狀態(tài)的患兒和正常對(duì)照組相比，T淋巴細(xì)胞亞群中的CD3，CD4，CD4/CD8明顯低下（P<0.01），CD8明顯增高（P<0.05），提示機(jī)體免疫防御功能與患兒的情志因素密切相關(guān)，情志失常易致RRTI。

5抗生素的濫用以及呼吸道菌群的變化

對(duì)于RRI的治療，臨床上過分強(qiáng)調(diào)抗生素的作用，抗菌譜應(yīng)用越來越廣，大量長(zhǎng)期使用引起上呼吸道菌群失調(diào)和耐藥菌株產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染后菌群出現(xiàn)了失衡，應(yīng)用抗生素后又出現(xiàn)了菌群抑制現(xiàn)象，所有生態(tài)裸露菌明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，甲型鏈球菌在健康兒童呼吸道中占主導(dǎo)地位，是正常菌之一，對(duì)呼吸道感染的生物防治具有較好的效果；同時(shí)也證實(shí)了奈瑟氏菌的致病性，表明反復(fù)呼吸道感染與呼吸道微生態(tài)紊亂有關(guān)。黃麗華等人利用泛福舒治療RRI患兒臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)：泛福舒治療RRI總有效率89%，對(duì)照組61%，兩組比較差異顯著（P<0.05），為臨床預(yù)防反復(fù)呼吸道感染以免疫調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)，以生物拮抗為目的，避免不合理的抗生素應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

6討論與展望

綜上所述，經(jīng)過多年的努力探索，本病的病因及發(fā)病機(jī)制已經(jīng)有了較為深入的了解?？偟恼f來，RRTI主要原因在于機(jī)體的免疫功能低下而致易感。但RRTI的病因及影響因素涉及方面較多，因此給本病的防治帶來一定的困難。

目前對(duì)RRTI的研究屬臨床觀察的較多，與實(shí)驗(yàn)檢查相結(jié)合的研究較少，且缺乏與之相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。研究開發(fā)與小兒反復(fù)呼吸道感染相對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，有助于將其致病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合，為小兒反復(fù)呼吸道感染提供行之有效的研究方法。

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