特異性磷酸二酯酶III抑制劑的心血管效應研究進展

環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）是細胞內第二信使，對于細胞活動起著重要的調節(jié)作用。其濃度的調節(jié)主要由核苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶（PDEs）的水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內分布廣泛，生理作用涉及多個研究領域。研究發(fā)現(xiàn)，PDEs家族至少包括11種成員，主要分布于心肌、平滑肌、血小板及血細胞、腺體等細胞內。其分類主要根據(jù)對底物作用的特異性、選擇性，抑制劑的敏感性和鈣/鈣調素的依賴性決定[1、2]。近年來，非選擇性PDEs抑制劑的抗炎、對免疫系統(tǒng)的調節(jié)作用日益引起人們的關注。研究發(fā)現(xiàn)PDE抑制劑（PDEI）的抗炎作用與其PDE的抑制活性有關。而選擇性PDE抑制劑作為新的治療靶點，引起眾多學者廣泛的關注，成為一個新的研究熱點。有人預測，在將來可能分離出20～30種PDEs同功酶，每一種同功酶抑制劑可以通過特異性抑制不同組織和細胞的同工酶，以發(fā)揮特異性的調節(jié)機制，達到不同的治療目的。下面就近年來關于PDE抑制劑Ⅲ（PDEⅢ）在循環(huán)系統(tǒng)的相關研究作一綜述。

1 PDE同功酶家族及特點

目前，了解PDE 最多的同功酶是PDEIα 、PDEⅠβ、PDEⅡ、PDEⅢ、PDEⅣ、和PDEⅤ 。當外來信號經(jīng)跨膜傳遞并引起一系列生理反應使核苷酸環(huán)化酶激活后，cAMP和cGMP產(chǎn)生，PDEs家族的使命便是使之水解失活為5’單磷酸核苷（5’monophosphate nucleoside，5’AMP）。核苷酸環(huán)化酶的合成和PDEs水解失活之間的平衡決定了第二信使cAMP和cGMP的濃度。值得注意的是[3、4]，cGMP不但被PDEs水解，而且能調節(jié)一些PDEs活性，如PDEIα對環(huán)磷酸鳥昔（cGMP）的親和力遠高于環(huán)磷酸腺苷（cAMP），對cGMP水解作用強；PDEⅠβ對cAMP和eGMP親和力相同；PDElI與cAMP和cGMP親和力均較低，此酶水解cAMP 的活性被高濃度的cGMP 激活；而PDE Ⅲ可被cGMP抑制，PDEⅣ對cGMP不敏感， 因對cAMP親和力遠高于cGMP.而被稱為cAMP特異性PDE；PDEⅤ因對cAMP 親和力遠低于cGMP ，而被稱為cGMP特異性PDE。有人預測，在將來可能分離出20～30種PDE同功酶，每一種同功酶抑制劑可以通過特異性抑制不同組織和細胞的同功酶， 發(fā)揮特異性的調節(jié)機制，達到不同的治療作用。目前已經(jīng)證明[5]，選擇性PDEⅢ 和PDEⅣ、PDEIll/PDEⅣ抑制劑具有擴張支氣管、抗炎和抗過敏的作用。其中PDEⅢ抑翩劑的強心作用最強，臨床研究及應用最廣泛。

2 選擇性PDE抑制劑的種類

3 PDEⅢ抑制劑作用機制的研究

許多實驗研究表明，磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）能夠選擇性的抑制心肌細胞內的PDEs，增加細胞內環(huán)磷酸苷（cAMP），改變細胞膜內外鈣離子的運轉，增強心肌收縮力，對血管平滑肌有直接松弛作用，在治療充血性心力衰竭（CHF）和擴血管等方面正在發(fā)揮越來越重要的作用。在美國等國家，經(jīng)靜脈注射PDEⅢ抑制劑已被廣泛用于改善心力衰竭患者的心臟功能，并在術前和術后用于心外科手術患者，在我國也正在引起重視。此外對PDEⅢ抑制劑治療心衰的機制還有其他看法。

3.1抑制細胞因子的產(chǎn)生

細胞因子具有廣泛的生理學特性，在中毒性休克和嚴重充血性心衰中其血濃度增高，具有抑制心肌收縮力等心血管效應。Endres[8]等研究了PDEⅢ抑制劑對人單核細胞合成腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響，結果表明PDEⅢ抑制劑以濃度依賴方式抑制TNF-α的合成，這種抑制作用通過cAMP來調節(jié)。Matsumori[9]等研究了PDE抑制劑對大鼠心臟分泌TNF-α的影響，同時研究了大鼠左心室在脂多糖誘導下TNF-α的分泌。結果表明，PDEⅢ抑制劑中氨力農(nóng)、pimobendan、vesarinon均能抑制TNF-α的分泌。這些藥物對IL-Iβ和IL-6也有不同的調節(jié)作用，氨力農(nóng)和pimobendan增加IL-1β產(chǎn)生，而vesnarinon并不增加；氨力農(nóng)對IL-6影響較小。這些結果提示，PDEⅢ抑制劑有效治療心衰與不同程度抑制TNF-α等細胞因子有關。

3.2 抑制一氧化氮的過度產(chǎn)生

Matsumori[10]研究了PDEⅢ抑制劑中氨力農(nóng)、pimobendan、vesarinon和環(huán)磷酸腺苷類似物8Br-cAMP對脂多糖誘導的巨噬細胞誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的影響。結果顯示這三種正性肌力藥物抑制亞硝酸鹽的產(chǎn)生不是由于增加細胞內cAMP的濃度達到的。而是由于這些藥物對細胞因子的產(chǎn)生有著不同調節(jié)作用，因而可能通過抑制細胞因子的產(chǎn)生而干預iNOS的表達，它們對心衰不同的療效與抑制iNOS程度不同有關。

3.3 對神經(jīng)激素的影響

Sasaki等[11]研究了PDEⅢ抑制劑中amrione對15例進行性心衰患者肺、體循環(huán)的血管阻力指標及去甲腎上腺素、心鈉素（ANP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內皮素1（ET-1）濃度的影響。amrione能顯著降低治療前具有較高肺血管阻力指數(shù)（PVRI）患者的PVRI。顯著降低高循環(huán)血管阻力指數(shù)（SVRI）患者的SVRI。但對低PVRI（<15）SVRI（<50）患者的血管阻力影響較小。PVRI的降低和ET-1濃度降低相關（r=0.75）；SVRI降低和ET-1降低相關。在整個研究中，AngⅡ濃度并無顯著變化。這些結果提示，氨力農(nóng)對肺、體循環(huán)的選擇性血流動力學作用與治療前PVRI和SVRI有關，且伴有神經(jīng)激素的影響。

4 PDEⅢ抑制劑的藥理作用及臨床應用

4.1 在心力衰竭中的應用

PDEⅢ主要分布于心、血管和氣管平滑肌大部分的免疫炎癥細胞等。能夠選擇性抑制降解cAMP的PDEⅢ，使cAMP降解為5’AMP的過程受阻，增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能夠促進Ca2+離子內流和攝取，增強心肌收縮和舒張能力，并提高心臟作功效率，cAMP還能引起心血管平滑肌舒張，減輕心臟負荷，但對左室舒縮功能、機械效率以及左室與動脈系統(tǒng)耦聯(lián)的確切作用，尚有待于進

一步驗證。所以， 選擇性PDEⅢ抑制劑，能夠明顯加快心率，增加心臟射血[12]。無論是否阻滯自主神經(jīng)，都能引起左室收縮末期壓力（PES ）-收縮末期容積（VES）、左室壓最大上升速率（dp/dtmax）-舒張末期容積（VED）和心搏功（SW）-VED三種關系的位置左移，斜率增加，令人信服地證實PDEⅢ抑制劑具有明顯的正性肌力作用。PDEⅢ抑制劑使左室舒張速率值明顯降低，表明能夠加強左室主動舒張的能力。使左室收縮末期彈性/動脈彈性阻抗（EES/Ea）值增加，說明左室與動脈系統(tǒng)的耦聯(lián)得到明顯改善。還能夠加大每搏功占整體左室作功的比例，增強左室機械作功效率，提高心臟泵血功能。因此，PDEⅢ抑制劑適用于肺心病右心功能衰竭急性加重期的病人，尤其是難治性心衰病人，短期應用療效肯定且較安全[13]。另報道[14]，PDEⅢ抑制劑米力農(nóng)通過抑制PDEs ，使細胞內cAMP濃度升高而促進了胰島β細胞分泌 。亦或是抑制了胰島素的肝糖分解和抗酯解作用，因而可能誘導了一個急性的胰島素抵抗。

4.2 擴張平滑肌作用

大量的試驗證據(jù)表明[15]，內源性NO是局部血流的生理性相關物。NO舒張血管平滑肌的機制和激活烏苷酸環(huán)化酶（GC）在細胞內產(chǎn)生cGMP有關，cGMP依賴的PKG可以使肌凝蛋白輕鏈激酶失活而減弱平滑肌細胞的收縮力。PKG還可以促進鈣離子排出胞漿、開放鉀離子通道使平滑肌細胞超極化，阻止電壓依賴性鈣離子通道開放減少鈣離子內流。但是用了PKG抑制劑后，硝普鈉仍能降低腎血管阻力，這就提示，NO可能并不是通過PKG而舒張血管的，也就說NO舒張血管需要cGMP而不必有PKG。cAMP作為第二信使可舒張血管平滑肌，這樣人們就注意到受cGMP調節(jié)能水解cAMP的PDEⅢ。在細胞內同時存在PDEⅡ和PDEⅢ，前者受cGMP激活，后者被cGMP抑制。NO能夠舒張血管且增加細胞內cAMP的水平，所以與NO信號通路有關的是PDEⅢ而不是PDEⅡ。在人和大鼠，已克隆出PDE3的兩個亞型，即PDE3A和PDE3B。脂肪組織中含有豐富的PDEⅢa，PDEⅢb則主要存在于心臟和血管平滑肌細胞。原位雜交已證明PDEⅢb在大鼠腎血管上有表達，所以PDEⅢ抑制劑通過調節(jié)cAMP既能增加心肌收縮力，又能舒張血管平滑肌。Sandner等經(jīng)過對大鼠腎臟的研究證實，PDEⅢb大量存在于腎臟的入球動脈，PDEⅢ抑制劑對腎血管阻力的影響和NO的作用是相似的。PDEⅢ抑制劑在其他部位血管平滑肌細胞中的作用機制尚待進一步研究。

4.3抗血栓作用

正性肌力藥物常用于急性、嚴重心衰的治療。然而，兒茶酚胺類正性肌力藥物可通過血小板α2腎上腺素機制，促進冠狀動脈血栓形成，從而使病情反而惡化。Sill等[13]研究了氨力農(nóng)對人血小板Ca2+代謝和粘附分子表達和狗冠狀動脈血栓形成的影響。結果顯示，氨力農(nóng)能抑制拮抗誘導的Ca2+代謝，中度抑制粘附分子表達；靜注2mg/kg氨力農(nóng)并持續(xù)靜滴20μg·kg-1·min-1，能完全抑制狗冠狀動脈血栓形成。提示該藥具有較強的抗血栓形成作用。

4.4 PDEⅢ抑制劑在動脈粥樣硬化方面的研究

許多研究已明確，動脈粥樣硬化的過程是血管壁慢性炎癥的過程。血管內皮細胞和平滑肌細胞（VSMC）是炎性細胞因子的重要作用部位，同時它們還產(chǎn)生大量的炎性細胞因子、化學激活物和黏附分子，這些物質促使白細胞在血管壁的聚集。在血管系統(tǒng)中，一氧化氮（NO）不僅是一個舒張因子，而且還抑制著粥樣硬化的幾個關鍵環(huán)節(jié)。如阻斷NO合成酶（NOS）會促進粥樣硬化狹窄的發(fā)展，內皮細胞NOS（eNOS）過度表達也削弱粥樣硬化的進展[14]。PDEⅢ抑制劑通過抑制細胞因子的產(chǎn)生而干預iNOS的表達，在阻止動脈粥樣硬化中可能具備有益的治療作用，為預防、治療動脈粥樣硬化提供了新的思路。

5 小結

PDEⅢ抑制劑能夠選擇性的抑制心肌細胞內的PDEs，增加細胞內環(huán)磷酸苷（cAMP），改變細胞膜內外鈣離子的運轉，增強心肌收縮力，對血管平滑肌有直接松弛作用，并通過抑制細胞因子干預iNOS的表達，影響神經(jīng)激素。PDEⅢ抑制劑增加心肌和血管平滑肌的cAMP濃度促進Ca2+離子內流和攝取，增強心肌收縮和舒張能力。并通過擴張血管平滑肌、抗血栓、抑制動脈粥樣硬化等作用為心血管系統(tǒng)帶來益處。對于選擇性PDEⅢ抑制劑的研究，目前也大多尚處于基礎實驗階段，臨床試驗剛剛起步，PDEⅢ抑制劑用于心力衰竭的研究也將進一步深入，未來對心衰的治療方向應是對其病因的防治及生物治療，有待我們基礎及臨床醫(yī)師進一步研究。

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