造血系統(tǒng)中的AngII與Ang1—7

腎素-血管緊張素系統(tǒng)在腎臟和心血管系統(tǒng)的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，其不但在維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)和水電解質(zhì)的平衡發(fā)揮重要作用，同時還參與細(xì)胞的增殖分化、凋亡 [1]。長期以來，研究者致力于研究AngII 及其受體AT1，因?yàn)锳ngII 在心血管組織的病理性改變過程中起到重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)了RAS系統(tǒng)新的成員，包括AT2受體、ACE2、Ang（1-7）及其G蛋白耦聯(lián)受體Mas。Ang（1-7）是RAS中重要成員，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮舒張血管、抑制增殖作用，與AngII的收縮血管、促進(jìn)增殖相拮抗的作用[2]。Ang（1-7）可通過ACE2催化AngII直接生成，也可以由AngI為底物產(chǎn)生。由于ACE降解Ang（1-7），使用ACEIs會提高體內(nèi)Ang（1-7）的含量，此外，還可以通過使用ACE2提高Ang（1-7）的水平來治療心血管疾病[3]。Haznedaroglu等人首次提出存在于骨髓中的局部RAS系統(tǒng)影響造血細(xì)胞的生理和病理過程[4]。此后，在基質(zhì)細(xì)胞、造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等骨髓細(xì)胞中證實(shí)了RAS中的多數(shù)成員的存在[5]。此文將就AngII 、Ang（1-7）及其受體在造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化中的作用作一綜述。

早期造血前體細(xì)胞受到一系列的細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞表面特殊受體及骨髓局部微環(huán)境的影響。從HSCs到成熟的細(xì)胞歷經(jīng)復(fù)雜的增殖、分化過程。AngII和Ang（1-7）在血細(xì)胞生成中發(fā)揮著重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控ACE的活性阻礙了紅細(xì)胞的生成，我們清楚地認(rèn)識到RAS在紅細(xì)胞生成過程中的作用是非常復(fù)雜的，涉及到從造血干細(xì)胞到完全分化成熟的紅細(xì)胞的每一步。在EPO（促紅細(xì)胞生成素）存在的前提下，刺激AT1受體可促進(jìn)早期紅系前體細(xì)胞的形成。此外，AT1a受體過表達(dá)的小鼠導(dǎo)致了血細(xì)胞比容的增加[5]。相反，AT1受體敲除的小鼠導(dǎo)致血細(xì)胞比容的降低[6]。針對AT1受體在紅系中的這一作用，可以使用ACEIs來減少紅細(xì)胞的數(shù)量[7]。

關(guān)于AngII調(diào)控紅細(xì)胞生成的機(jī)制尚不清楚，但考慮其可能作用于紅細(xì)胞生成的早期階段[8]。有人認(rèn)為通過影響EPO的活性間接發(fā)揮作用，然而也有學(xué)者并未發(fā)現(xiàn)它們之間的這種聯(lián)系[9]。

既然ACE可以降解Ang（1-7），那么使用ACEIs所引起的貧血可能是因?yàn)锳ng（1-7）水平的改變。用骨髓抑制劑5-氟尿嘧啶處理的小鼠，Ang（1-7）能刺激BFU-E集落的形成，另外也可減少化療后的乳腺癌病人貧血的發(fā)生[10]。這些研究表明Ang（1-7）對紅細(xì)胞發(fā)生的促進(jìn)作用可以阻礙ACEIs所引起的貧血。

Ang（1-7）是RAS中具有生物活性的重要終末產(chǎn)物之一，ACE2的發(fā)現(xiàn)為認(rèn)識Ang（1-7）提供了新線索。ACE2是人類ACE的同源基因，其水解AngI為Ang（1-9），在ACE的作用下，進(jìn)一步降解為Ang（1-7）。ACE2也可直接水解AngII生成Ang（1-7）。研究表明，ACE2水解AngII的活性是水解AngI的400倍[11]。最后在ACE作用下水解為Ang（1-5）。Ang（1-7）與其受體Mas結(jié)合發(fā)揮作用。Mas受體在成年小鼠的腦和睪丸表達(dá)豐富，同時見于心臟、腎臟、脾臟和骨髓等部位[12]。

Ang（1-7）是體內(nèi)AngII的生理拮抗劑，發(fā)揮著舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮、降低血壓、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗等與AngII相反的生物學(xué)作用。然而在造血系統(tǒng)，Ang（1-7）表現(xiàn)出與AngII相似的生理作用。每天給予Ang（1-7）到植入有人臍帶血CD34+細(xì)胞的NOD/SCID小鼠，經(jīng)放療后，可促進(jìn)細(xì)胞的生成[13]。經(jīng)亞致死量的放射或5-FU化療，給予Ang（1-7）可促進(jìn)骨髓中多系造血前體細(xì)胞和外周血白細(xì)胞、血小板的生成[14]。給予高劑量的ACEIs會導(dǎo)致白細(xì)胞減少，表明RAS可能影響HSCs到WBCs的這一途徑。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AngII可抑制小鼠骨髓細(xì)胞和人臍血造血干細(xì)胞的增殖，AngII的這種作用部分是由刺激Lin?骨髓基質(zhì)細(xì)胞所導(dǎo)致。此外，AngII/AT1受體促進(jìn)M-CSF介導(dǎo)的骨髓單核細(xì)胞系的增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)在造血系統(tǒng)Ang（1-7）通過與其受體Mas結(jié)合，使白細(xì)胞水平上升并使骨髓中CFU-GM， CFU-GEMM，BFU-E增多，且不受ARB影響；與G-CSF聯(lián)用，能對CFU-Meg，BFU-E產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)作用[15]。

展望

盡管有散發(fā)的病例報道在使用ACEIs和ARB后會引起嚴(yán)重的貧血和骨髓萎縮，ACEIs和ARB仍在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用和良好的臨床效果。隨著對RAS認(rèn)識的不斷深入，越來越多的研究證實(shí)AngII和Ang（1-7）在骨髓HSCs和骨髓MSCs的增殖和分化過程中發(fā)揮重要作用。對經(jīng)放化療治療的癌癥患者，我們可通過對RAS的調(diào)控來改善造血系統(tǒng)的恢復(fù)。今后需繼續(xù)開展體內(nèi)、體外研究RAS在造血系統(tǒng)中的作用，尤其在HSCs和MSCs的分化階段，可以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

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