阿維菌素類藥物毒理學(xué)研究進(jìn)展

摘 要：阿維菌素是一種高效、低毒、安全的驅(qū)蟲藥，屬十六元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，在市場上占有較大的銷售份額。其在農(nóng)畜業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用的同時(shí)也對生態(tài)環(huán)境造成越來越嚴(yán)重的威脅。雖然阿維菌素類藥物對多種生物類群均有毒副作用，但從已發(fā)布的研究結(jié)果來看，水生生物對該類制劑最為敏感，因此僅就阿維菌素對水生生物的毒理學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：阿維菌素；作用機(jī)理；毒性；中毒癥狀

中圖分類號 R151.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-7731（2013）20-29-05

阿維菌素類（Avermectin，AVM）是1976年發(fā)現(xiàn)的由鏈霉菌（Streptomycesa vermitilis）產(chǎn)生的一組大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包含有8種結(jié)構(gòu)相似的天然組分，其中最具活性作用的是Avermectin B1（阿維菌素B1，又稱abamectin），商品化的AVM即為B1a（≥80%）與B1b（≤20%）的混合物。近年來，利用天然AVM組分為母體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了多種衍生物，如Ivermectin（伊維菌素，IVM）、Evermectin benzoate、Doramectin（多拉菌素）等。Ivermectin可以為多種動(dòng)物殺滅線蟲和外寄生蟲，Abamectin和Evermectin benzoate則作為殺蟲劑主要用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。目前該類制劑是世界范圍內(nèi)通用的使用量最大的農(nóng)畜兩用抗生素[1]。

AVMs具有以下特點(diǎn)：（1）抗蟲譜廣：對寄生于動(dòng)物的絕大多數(shù)線蟲和節(jié)肢動(dòng)物有很強(qiáng)的殺滅作用，也包括對環(huán)境中的多種節(jié)肢動(dòng)物有很強(qiáng)的殺滅作用。（2）活性高：有效濃度在ng級。（3）給藥后，AVMs在體內(nèi)代謝很少，大部分以原形形式通過膽汁、糞便排泄出體外。（4）進(jìn)入環(huán)境中的AVMs能殘留較長時(shí)間[2]。

由AVMs類藥物的作用特點(diǎn)可知，此類藥物多數(shù)經(jīng)生物體的代謝轉(zhuǎn)化以后，主要以原形形式通過糞便排出體外，且在環(huán)境中殘留期長，因此極易對非靶生物的生存造成威脅。此外鏈霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物除了主要成分阿維菌素外，還包括一些沒有鑒定出來的其他產(chǎn)物，這些成分不明的副產(chǎn)物的作用機(jī)制還不明確，其對生物有機(jī)體的作用尚未可知。

越來越多的毒理學(xué)工作者和臨床醫(yī)生報(bào)道，阿維菌素類藥物的正常使用（通過環(huán)境殘留）或過度大量使用可引起多種生物類群如細(xì)菌、土壤無脊椎動(dòng)物、水生生物、哺乳動(dòng)物和禽類的中毒反應(yīng)，嚴(yán)重的可直接導(dǎo)致非靶生物死亡。目前，AVMs類藥物對非靶生物的毒性作用已引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注[2-3]。

雖然AVMs類藥物對多種生物類群均有毒副作用，但從已發(fā)布的研究結(jié)果來看，水生生物對該類制劑最為敏感，因此筆者僅就阿維菌素對水生生物的毒理學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿維菌素的作用機(jī)理

神經(jīng)遞質(zhì)按照功能大致可分為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)兩大類。γ-氨基丁酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。由γ-氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)沖動(dòng)傳遞過程如下：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)突觸前膜時(shí)，突觸小泡釋放γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸與突觸后膜上的神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，導(dǎo)致抑制性突觸后電位的發(fā)生，即導(dǎo)致突觸后膜上的氯離子通道大量開放，氯離子大量釋放，從而使得突觸后膜上的神經(jīng)元或肌細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生超極化，即產(chǎn)生抑制作用，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的繼續(xù)傳導(dǎo)或肌細(xì)胞的興奮。早期的研究認(rèn)為AVM可作用于γ-氨基丁酸門控的氯離子通道。其可能的機(jī)制有以下2種說法：（1）AVM作為受體激動(dòng)劑直接與通道蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致通道的大量開放，氯離子大量內(nèi)流，導(dǎo)致突觸后膜神經(jīng)細(xì)胞或效應(yīng)器細(xì)胞發(fā)生抑制；（2）AVM可以刺激γ-氨基丁酸的大量釋放，后者導(dǎo)致通道大量開放，從而出現(xiàn)下游的抑制效應(yīng)。后來發(fā)現(xiàn)，谷氨酸門控的氯離子通道可能是AVM更重要的靶點(diǎn)。在濃度水平較小時(shí)，AVM類藥物可以導(dǎo)致與γ-氨基丁酸不相關(guān)的氯離子通道的開放，這種開放與谷氨酸有關(guān)，通過調(diào)節(jié)谷氨酸門控的氯離子通道的開放，使氯離子大量內(nèi)流，使效應(yīng)細(xì)胞處于超極化的抑制狀態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)障礙或肌肉的麻痹[4]。

這種理論后來得到了實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)的支持。例如對線蟲的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，谷氨酸門控的氯離子通道與AVM的作用機(jī)理密切相關(guān)。當(dāng)使與谷氨酸門控的氯離子通道有關(guān)的基因發(fā)生突變喪失功能作用后，發(fā)現(xiàn)線蟲可以耐受高濃度的伊維菌素。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，AVM作用的更重要的靶點(diǎn)是谷氨酸門控的氯離子通道，而不是γ-氨基丁酸門控的氯離子通道[5]。

因?yàn)轶w內(nèi)外的大多數(shù)寄生蟲的外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在谷氨酸門控的氯離子通道和γ-氨基丁酸門控的氯離子通道，因此AVM類藥物具有可以麻痹蟲體體壁的作用。除此之外，AVM類藥物還可作用于寄生蟲的咽部，使該部位的肌肉處于抑制狀態(tài)，喪失運(yùn)動(dòng)功能，從而使蟲體不能進(jìn)食，處于饑餓狀態(tài)。綜上所述，AVM類藥物可導(dǎo)致靶生物的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，肌細(xì)胞喪失運(yùn)動(dòng)能力，靶生物表現(xiàn)為不能運(yùn)動(dòng)和進(jìn)食，從而達(dá)到致死效果[5]。

在哺乳動(dòng)物中，γ-氨基丁酸門控的氯離子通道主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。在正常的藥物劑量濃度范圍內(nèi)，AVM類藥物不易透過血腦屏障，也就是說在不過量用藥的情況下，AVM類藥物是不易進(jìn)入哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的。而且，哺乳動(dòng)物體內(nèi)缺乏谷氨酸門控的氯離子通道，因此，AVM類藥物對哺乳動(dòng)物來說是比較安全的一種抗蟲藥物[6]。

2 阿維菌素的毒性

2.1 急性毒性 在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們對AVM類藥物致部分水生生物的急性毒性作用的情況進(jìn)行了歸納總結(jié)，詳情參見表1。由整理結(jié)果可見，AVM類藥物對水生生物具有強(qiáng)烈的毒性作用，且以劇毒和高毒的致毒程度居多。在我們所統(tǒng)計(jì)的多種水生生物中，相對比較而言，藻類、蝦和蚌類對AVM類藥物的敏感性要高于魚類，即AVM類藥物對這些物種的生存脅迫最為嚴(yán)峻。同時(shí)，多篇文獻(xiàn)中還提到在水產(chǎn)養(yǎng)殖中盡量避免或嚴(yán)格禁止使用AVM類藥物作為抗生素用于水產(chǎn)品的病蟲害防治工作。

2.2 慢性毒性 國內(nèi)關(guān)于AVM對水生生物慢性毒性作用的研究較急性毒性要少得多，這些研究局限于少數(shù)物種，尚未形成規(guī)模，且多以亞慢性毒性居多。劉少穎等人[32]對AVM等殺蟲劑引起的大型溞慢性毒性進(jìn)行了研究報(bào)道。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在21d的染毒實(shí)驗(yàn)中AVM對實(shí)驗(yàn)溞的LC50值為0.08（0.07～0.10）μg/L，0.1μg/L和0.2μg/L的作用濃度對大型溞具有60%以上的致死作用。0.2μg/L的AVM作用7d后大型溞的死亡率開始明顯上升，到第10d即達(dá)到60%，到第13d時(shí)實(shí)驗(yàn)溞的死亡率超過80%，染毒16d時(shí)實(shí)驗(yàn)溞的死亡率接近100%。

AVM染毒可導(dǎo)致水生動(dòng)物體內(nèi)的抗氧化酶和解毒酶系的活性發(fā)生變化。如陳家長等人先后對AVM染毒導(dǎo)致的鯉魚過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性變化進(jìn)行了研究報(bào)道。實(shí)驗(yàn)共設(shè)0、3.2、5.6、7.5、10.0和18.0μg/L等6個(gè)試驗(yàn)濃度，分別在染毒1、2、4、7、10、14、20和30d（即恢復(fù)實(shí)驗(yàn)第10d）采集魚體的肝胰臟組織和肌肉組織進(jìn)行蛋白含量測定和酶的活力分析。低劑量（3.2μg/L）對鯉魚肝胰臟組織CAT活性沒有顯著影響，中劑量（5.6和7.5μg/L）和高劑量（10.0和18.0μg/L）可顯著改變CAT活性，且酶的活性變化基本上呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢。2個(gè)中劑量組在染毒中期，即10～14d時(shí)對酶的誘導(dǎo)作用達(dá)到最高峰，而高劑量組則在染毒第2d即對酶活達(dá)到最大誘導(dǎo)峰值，而在隨后的時(shí)間里CAT被抑制，且隨著時(shí)間的延長抑制作用逐漸增強(qiáng)。肝胰臟組織中谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性變化基本上也遵循類似的規(guī)律。與肝胰臟組織相比，肌肉組織上述酶的活性變化要微弱得多，提示肝胰臟組織對AVM染毒具有良好的響應(yīng)[34-35]。嚴(yán)海娟等人[15]利用AVM對錦鯽進(jìn)行了急性和慢性毒性研究，檢測了腦組織中乙酰膽堿酯酶（AchE）和羧酸酯酶（CarE）的變化情況。實(shí)驗(yàn)周期為28d，分別取96h半數(shù)致死濃度的1/10、1/20和1/50作為作用濃度，于實(shí)驗(yàn)的第1、3、5、7、14和21d采樣檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AVM對2種代謝解毒酶均表現(xiàn)為抑制作用。其中，高劑量對酶的抑制效果最明顯，使AchE的抑制率達(dá)到50%，CarE的抑制率達(dá)到35%，但低劑量和中劑量對上述2種酶也具有明顯的抑制作用。酶活的變化呈現(xiàn)出良好的時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系，即隨著染毒時(shí)間的延長，2種酶的活性抑制率逐漸升高并在染毒21d時(shí)達(dá)到最大抑制率。王海潮等人[36]研究了AVM對青蟹血液中酚氧化酶（PO）的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)定了從1.0～500μg/mL的10個(gè)檢測濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AVM對青蟹PO活性的影響具有明顯的劑量-效應(yīng)差異，具體表現(xiàn)為當(dāng)藥物質(zhì)量濃度較高時(shí)抑制PO的活性，如當(dāng)劑量為500μg/mL時(shí)AVM對青蟹PO的抑制率為79.14%，隨著作用劑量的降低，抑制率也逐漸降低；而低質(zhì)量濃度的AVM（≤15μg/mL）則對PO表現(xiàn)出增強(qiáng)作用，即低劑量的AVM對青蟹具有免疫促進(jìn)作用。

2.3 特殊毒性 國內(nèi)關(guān)于AVM對水生生物特殊毒性作用的研究較少，僅見少量報(bào)道，且局限于生殖和發(fā)育毒性研究。如邴欣[37]等人以雄性金魚為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究了AVM的環(huán)境雌激素活性和生殖毒性。結(jié)果表明AVM對雄性金魚無誘導(dǎo)產(chǎn)生卵黃原蛋白的作用，可能沒有環(huán)境雌激素作用。但AVM暴露可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)魚的生殖腺指數(shù)發(fā)生顯著變化，抑制生殖腺組織中γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶活性，即AVM可能會(huì)導(dǎo)致魚類生殖能力下降。另一項(xiàng)對雄性鯉魚的實(shí)驗(yàn)研究也得到類似的結(jié)論[19]。在3.2～5.6μg/L的劑量范圍內(nèi)，AVM長期暴露可抑制雄性鯉魚血清雌二醇的合成，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系；但在此劑量范圍以外，抑制作用消失。結(jié)果提示：AVM長期小劑量暴露可能會(huì)通過降低雄魚雌二醇合成量的方式對魚類產(chǎn)生生殖毒性。

AVM對魚類以外的其他水生生物也表現(xiàn)出損傷生殖機(jī)能的毒性作用。當(dāng)使用AVM對大型溞進(jìn)行長期暴露時(shí)，與對照組相比，母溞的第一次產(chǎn)卵時(shí)間顯著縮短；第一次的產(chǎn)卵量顯著降低；幼溞與母溞的比率顯著降低；平均胎數(shù)顯著降低；幼體的體長顯著縮短[32]。

AVM對水生生物發(fā)育毒性的研究僅見孫雪峰的報(bào)道。研究考察了包括AVM在內(nèi)的12種常見農(nóng)藥在低濃度條件下對光棘球海膽（Strongylocentrotus nudus）胚胎發(fā)育的毒性作用。實(shí)驗(yàn)選擇受精膜舉起期、2細(xì)胞時(shí)期、上浮囊胚期和棱柱幼體期等4個(gè)發(fā)育時(shí)期進(jìn)行觀察。在0.01mg/L的劑量作用下，AVM急性暴露可在受精膜舉起期對海膽的胚胎發(fā)育產(chǎn)生致死作用，而在2細(xì)胞期、上浮囊胚期和棱柱幼體期則與胚胎的致死率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[38]。AVM對海膽的胚胎發(fā)育具有低劑量毒物的刺激作用。

3 阿維菌素的中毒癥狀

3.1 魚類 魚類阿維菌素中毒的臨床癥狀不盡相同，但也表現(xiàn)出一定的規(guī)律性，神經(jīng)性中毒癥狀明顯。如在中毒初期有短暫的異常興奮表現(xiàn)，在受到刺激后會(huì)快速游動(dòng)，隨著中毒時(shí)間的延長，大部分魚類表現(xiàn)出共濟(jì)失調(diào)癥狀，如身體不能保持平衡，運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，游動(dòng)速度逐漸變慢，反應(yīng)變得遲鈍，呼吸越來越困難，鰓蓋外張。到最后身體靜止，不再游動(dòng)，直至死亡（如斑馬魚、草魚、鯽魚、鯉魚、鰱魚、食蚊魚、胭脂魚等）。中毒后有些種類的魚體色會(huì)發(fā)生改變，有的顏色變深或變黑（如鰱、銀鯽、麥穗魚、鯉魚、中華鰟鮍、胭脂魚），有的顏色會(huì)變淺或變淡（如草魚），提示AVM可能對受試魚的內(nèi)分泌功能產(chǎn)生了影響[13]。有些種類的魚呈現(xiàn)出體表粘液分泌增加的癥狀，如江黃顙魚、中華鰟鮍和草魚[13，21，24]。還有的魚內(nèi)臟出血或腹腔積液，如經(jīng)剖檢發(fā)現(xiàn)中毒鯽魚腎臟出血、黃鱔腸壁和內(nèi)臟充血、草魚腹腔內(nèi)有黃色粘液[13，15，26]。

3.2 甲殼動(dòng)物 蝦類的中毒癥狀與魚類相似，神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂明顯，如動(dòng)物中毒初期表現(xiàn)為躁動(dòng)不安，快速、無定向游動(dòng)；隨后游泳時(shí)不能保持平衡，沒有方向感，游泳速度逐漸變緩，反應(yīng)變得遲鈍。最后停止游動(dòng)，沉入水底，呈現(xiàn)麻痹昏迷狀態(tài)，對外來刺激喪失反應(yīng)性，隨后死亡。青蝦在中毒死亡時(shí)也出現(xiàn)與魚類相類似的體色改變現(xiàn)象，由正常體色變?yōu)榛野咨玔28-29，33]。中華絨螯蟹的幼蟹中毒后運(yùn)動(dòng)行為異常，部分幼蟹出現(xiàn)昏迷反應(yīng)，即使昏迷個(gè)體被重新投放入清水中蘇醒后也仍然表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)異常[22]。

3.3 軟體動(dòng)物 三角帆蚌幼蚌中毒后腹足的運(yùn)動(dòng)變得越來越緩慢，閉殼肌逐漸喪失功能，心率變慢，對外界刺激無反應(yīng)，直至最后張殼死亡[31]。尖膀胱螺等螺類在剛剛中毒時(shí)對刺激反應(yīng)迅速，隨著時(shí)間的推移，對刺激反應(yīng)越來越慢，最后不再運(yùn)動(dòng)。在低劑量AVM處理組可見螺吐出絲狀粘液，懸于藥液中[30]。

4 研究展望

雖然AVM被稱為是一種新型的生物源綠色農(nóng)畜兩用殺蟲劑，但隨著該制劑在農(nóng)業(yè)及畜牧業(yè)生產(chǎn)中的大量應(yīng)用，其所引發(fā)的環(huán)境污染越來越嚴(yán)重。另據(jù)報(bào)道，2003年，國外的AVM生產(chǎn)線基本已停產(chǎn)，目前我國已轉(zhuǎn)變成全世界AVM類藥物的主要生產(chǎn)國，這意味著生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄菌體及污水將進(jìn)一步惡化AVM的環(huán)境殘留。然而前期的文獻(xiàn)檢索表明，目前國內(nèi)關(guān)于AVM毒理學(xué)的研究報(bào)道尚比較缺乏，且主要集中于水生生物和家畜（中毒多為過量用藥導(dǎo)致，因此筆者未對其進(jìn)行綜述）。而對其他生物類群，如對環(huán)境污染有強(qiáng)烈敏感性的鳥類，可能與AVM直接接觸的土壤無脊椎動(dòng)物以及兩棲動(dòng)物則幾乎沒有報(bào)道。為了更加科學(xué)評價(jià)AVM的安全性，豐富AVM生態(tài)毒理學(xué)內(nèi)容，應(yīng)該大規(guī)模開展包括水生生物在內(nèi)的多種生物類群的AVM毒理學(xué)研究工作，為AVM類藥物科學(xué)使用提供參考借鑒。

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（責(zé)編：徐世紅）