腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床研究

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.19.40

摘 要 目的：研究子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合米非司酮藥物治療的效果及安全性。方法：將232例子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)后的患者隨機(jī)分為3組：米非司酮組（RU486）84例，孕三烯酮組78例，未用藥組70例。比較3組術(shù)后療效、術(shù)后復(fù)發(fā)、妊娠及用藥不良反應(yīng)等情況。結(jié)果：米非司酮組、孕三烯酮組復(fù)發(fā)率分別為5.95%、6.41%，低于未用藥組45.71%（P<0.05，P<0.05）。米非司酮組不良反應(yīng)發(fā)生率15.48%，低于孕三烯酮組46.15%（P<0.05）。米非司酮組和孕三烯酮組的術(shù)后復(fù)發(fā)率沒有顯著性差異，對(duì)照組術(shù)后有效率明顯較其它兩組低，復(fù)發(fā)率亦較其他兩組高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），3組術(shù)后妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥較單純手術(shù)復(fù)發(fā)率低、治療效果可靠，而且米非司酮的價(jià)格低廉，不良反應(yīng)顯著小于孕三烯酮。

關(guān)鍵詞 子宮內(nèi)膜異位癥 腹腔鏡手術(shù) 米非司酮 孕三烯酮

Abstract Objective：To study endometriosis after laparoscopic surgery and gestrinone mifepristone effects of the drug and safety.Methods：232 cases of uterine endometriosis after laparoscopic surgery were randomly divided into 3 groups：mifepristone group of 84 patients，78 patients in gestrinone group，70 patients with untreated group.Comparative efficacy of group 3 patients，recurrence，pregnancy and medication side effects and so on.Results：The mifepristone group，the recurrence rate within the gestrinone group was 5.95%，6.41%，lower than the no treatment group 45.71%（P<0.05，P<0.05）.The incidence of side effects of mifepristone group 15.48%，lower than the gestrinone group 46.15%（P<0.05）.Mifepristone group and the gestrinone group，the recurrence rate was not significant（P>0.05），the control group were significantly lower efficiency the other two groups（P<0.01），relapse rates were significantly higher than the other two group（P<0.01），3 no significant difference in pregnancy rate after operation.Conclusion：Laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone treatment of endometriosis recurrence rate compared with surgery alone，the treatment effect is reliable，and inexpensive mifepristone adverse reaction was significantly less than the gestrinone worthy of clinical application and promotion.

Key words Endometriosis；Laparoscopic operation；Mifepristone；Gestrinone

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）是一種侵入性婦科疾病，近年來，該病的發(fā)病率升高趨勢(shì)較為顯著，在育齡婦女中8%～46%，EMS可引起痛經(jīng)、下腹部疼痛、性交疼痛等，對(duì)女性生活質(zhì)量造成一定程度的負(fù)面影響，這在精神以及肉體上都是一個(gè)較為嚴(yán)重的折磨，逐漸引起人們的極大關(guān)注，同時(shí)也是造成妊娠困難或是不妊娠的一個(gè)重要因素。不孕發(fā)病率高達(dá)20%～30%，近年，直接用腹腔鏡手術(shù)摘除子宮內(nèi)膜異位病灶，術(shù)后聯(lián)合藥物治療，能夠更有效和充分使臨床表現(xiàn)得到及時(shí)的控制，同時(shí)并能降低復(fù)發(fā)的可能性?，F(xiàn)在我國(guó)較傳統(tǒng)的治療藥物有孕三烯酮和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），但因GnRH-a可下調(diào)垂體功能，造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)及閉經(jīng)，引起圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)疏松癥狀，甚至骨質(zhì)丟失，而且價(jià)格昂貴，故推廣困難；而孕三烯酮等有體重升高，皮膚變化等雄激素樣作用使患者很難接受，因此，患者依從性差。因此尋找一種效果好、不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉的藥物治療方法是本研究的目的。米非司酮（Ru486）是一種由抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素合成的類固醇激素，可使排卵受到較大程度的抑制并使內(nèi)膜的完整性受到影響。2009年1月～2012年5月使用腹腔鏡保守性外科治療同時(shí)聯(lián)合米非司酮口服藥物，獲得良好效果，我們對(duì)內(nèi)異癥患者術(shù)后應(yīng)用米非司酮和孕三烯酮的療效進(jìn)行了觀察，深刻探討了該方案在臨床應(yīng)用中的利弊，現(xiàn)做以下匯報(bào)。

資料與方法

2009年1月～2012年5月收治通過腹腔鏡進(jìn)行保守手術(shù)治療，同時(shí)通過病理學(xué)檢查確診為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的患者232例（包括卵巢內(nèi)異癥囊腫），所有入組均隨訪至2012年12月。所有患者病程3個(gè)月～12年，年齡18～45歲，平均31.5±4.6歲。在所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象中，其中原發(fā)性不孕75例，繼發(fā)不孕43例，不孕年限1～10年。根據(jù)1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)修訂的子宮內(nèi)膜異位癥分期標(biāo)準(zhǔn)（R-AFS）進(jìn)行分期，其中Ⅰ期27例，Ⅱ期30例，Ⅲ期115例，Ⅳ期60例。所有對(duì)象隨機(jī)分為3組：①術(shù)后未用藥組70例，②術(shù)后用米非司酮84例，③術(shù)后用孕三烯酮78例。3組之間在性別、年齡以及R-AFS分期上差異無顯著性。所有對(duì)象均沒有腹腔鏡手術(shù)禁忌證，且其肝、腎功能均處在正常水平。

手術(shù)方法：根據(jù)手術(shù)需要，通過氣管插管進(jìn)行全身麻醉，使用storz電視腹腔鏡及相關(guān)手術(shù)器械，病人平臥與手術(shù)床上，肚臍穿孔刺入氣腹針，待氣腹形成后，在肚臍的下緣用10mm的套管進(jìn)入腹腔，充滿二氧化碳直到腹壓上升至12mmHg，并插入腹腔鏡，在下腹兩側(cè)麥?zhǔn)宵c(diǎn)水平放置10mm和5mm的套管鞘和外科手術(shù)設(shè)備。腹腔鏡手術(shù)中針對(duì)不孕的患者行兩側(cè)輸卵管美藍(lán)通液術(shù)，對(duì)輸卵管遠(yuǎn)端堵塞的進(jìn)行輸卵管行造瘺，術(shù)后盆腔放置透明質(zhì)酸鈉，以防止盆腔黏連嚴(yán)重，并使用抗生素，以防止感染；對(duì)腹腔以及盆腔進(jìn)行仔細(xì)查看并確定臨床分期，分離黏連，盡可能的恢復(fù)盆腔本來的解剖結(jié)構(gòu)，確定卵巢囊腫并予切除，盆腔內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥病變部位切除或凝固手術(shù)。術(shù)后對(duì)標(biāo)本進(jìn)行病理檢驗(yàn)。

治療用藥：進(jìn)行保守性手術(shù)治療后隨機(jī)分為兩組，所有對(duì)象血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查均在正常范圍之內(nèi)，沒有任何內(nèi)科并發(fā)癥，并且3個(gè)月內(nèi)沒有激素類藥物服用史。3組隨訪時(shí)間分別為19.8±1.6個(gè)月、18.9±2.0個(gè)月、18.4±1.8個(gè)月，其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。用藥組均于手術(shù)后病理結(jié)果確診后開始用藥，孕三烯酮組服用孕三烯酮2.5mg，2次/周；米非司酮組口服米非司酮10mg，1次/日，療程3～6個(gè)月；用藥組用藥期間每月復(fù)診，主要了解藥物不良反應(yīng)，復(fù)查肝功能。并測(cè)定用藥2個(gè)月后的血清E2水平。用藥結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)診1次。隨訪1～3年。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)：原有疼痛癥狀再次出現(xiàn)或盆腔結(jié)節(jié)觸痛加重，或超聲檢查顯示有盆腔囊性腫塊，并伴有稀疏或密集光點(diǎn)，存在時(shí)間有超過兩個(gè)月；②緩解：沒有癥狀，盆腔沒有觸痛、結(jié)節(jié)或腫物；③改善：疼痛的程度較之前有所減輕，盆腔結(jié)節(jié)變小、變軟、觸痛減輕。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有計(jì)量資料用（x±s）表示，組間均值比較用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料作χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，所有數(shù)據(jù)均采用SAS9.0軟件進(jìn)行處理。

結(jié) 果

一般資料比較：3組在不育年限、年齡、體重、單、雙側(cè)輸卵管阻塞例數(shù)及R-AFS分期等方面比較差異都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

療效、復(fù)發(fā)情況比較：用藥組術(shù)后其臨床癥狀都有一定程度的好轉(zhuǎn)，所有患者均有一定效果，但是二者之間并沒有顯著性差異（P>0.05）；未用藥組術(shù)后也有一些臨床癥狀有不同程度的好轉(zhuǎn)，臨床癥狀并未見明顯改善7例（10%），與用藥組相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)果顯示復(fù)發(fā)患者中幾乎都為Ⅲ、Ⅳ期患者。關(guān)于復(fù)發(fā)率3組之間比較，最高為未用藥組，較其他兩組明顯升高（P<0.01），用藥組復(fù)發(fā)率較為用藥組低，但是之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

未用藥組術(shù)后及用藥兩組停藥后累計(jì)妊娠率、排卵及月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間的比較：①妊娠率與子宮內(nèi)膜異位癥分期標(biāo)準(zhǔn)的分期，本研究結(jié)果：Ⅰ期妊娠22例（81.48%），Ⅱ期妊娠21例（70.0%），Ⅲ期妊娠48例（41.74%），Ⅳ期妊娠21例（35%）。由此我們可以看出隨著妊娠分期的升高，其妊娠率明顯降低，且這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；②停藥后月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間以及排卵，孕三烯酮組與RU486組和未用藥組相比其時(shí)間顯著延長(zhǎng)，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；③妊娠率，停藥后一年之內(nèi)妊娠率服藥組較未用藥組較高，但是其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

RU486組與孕三烯酮組不良反應(yīng)比較：兩種用藥的不良反應(yīng)，見表4。

討 論

子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔以藥物治療的必要性：子宮內(nèi)膜異位癥是類似惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)能力的良性病變，具有雌激素依賴性、復(fù)發(fā)性、侵襲性等特點(diǎn)，治療頗為棘手，臨床手術(shù)切除雙側(cè)卵巢是根治最理想的方法，但大多數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥患者需要保存卵巢功能，甚至是生育功能，這就要求我們術(shù)中應(yīng)保留子宮和卵巢。對(duì)于半保留卵巢功能的患者我們要通過保守型手術(shù)來保留卵巢。但是保守型手術(shù)存在更容易反復(fù)的危險(xiǎn)，外國(guó)曾有報(bào)道其復(fù)發(fā)率19%，而國(guó)內(nèi)報(bào)道更高（50%）[1]。之所以有如此高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是因?yàn)槠洳≡钗赐耆宄Ｋ院芏鄬＜艺J(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)后輔以藥物治療依然是很必要的[2]。本研究數(shù)據(jù)顯示，盆腔子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后未用藥組復(fù)發(fā)率45.71%，而且時(shí)間越長(zhǎng)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。這是因?yàn)楸Ｊ匦允中g(shù)是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，是不能治愈的，如果保留了卵巢，卵巢類固醇激素依然會(huì)持續(xù)分泌，因而導(dǎo)致殘留病灶復(fù)發(fā)。本研究術(shù)后給予3～6個(gè)月的藥物治療使復(fù)發(fā)率明顯降低（5.95%、6.41%），從而預(yù)防或延緩本病的復(fù)發(fā)，因此術(shù)后行輔助藥物治療是必要的。

RU486的作用機(jī)制：腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合藥物治療EMS能有效地加強(qiáng)和鞏固療效，降低復(fù)發(fā)率。本實(shí)驗(yàn)用小劑量10mg米非司酮于腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合治療，持續(xù)了3個(gè)月，與孕三烯酮比較表明，二者都可以有效地緩解EMS患者的臨床癥狀和體征，停藥1年后兩組患者癥狀和體征的復(fù)發(fā)情況也都差不多，但在不良反應(yīng)方面RU486較孕三烯酮顯著降低。這可能與RU486的作用機(jī)制有關(guān)，孕激素受體結(jié)合劑之一是RU486，其對(duì)孕激素孕受體的親和力是激素的2～10倍，可直接作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制黃體酮的分泌，可以使垂體促性腺激素的腺上皮細(xì)胞呈形態(tài)學(xué)變化，降低FSH，LH細(xì)胞的數(shù)量和體積。同時(shí)，RU486可以減少子宮內(nèi)膜異位和在位內(nèi)膜的ER，PR含量，阻斷子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的反應(yīng)性，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)，使子宮內(nèi)膜萎縮并且不合并周期性出血，進(jìn)而臨床癥狀得到減輕甚至消失[3]；RU486也能促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞凋亡，通過抑制異位內(nèi)膜密切相關(guān)的免疫細(xì)胞因子（IL-6）和炎癥腫瘤壞死因子（TNF-α）、黏附分子、侵襲因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等抑制腹腔內(nèi)異位內(nèi)膜的種植。國(guó)內(nèi)一些文獻(xiàn)報(bào)告顯示術(shù)后每天服用10mg米非司酮3個(gè)月～0.5年以后，測(cè)血清中所含雌激素的濃度顯示為與卵泡早中期的水平基本一致[4～6]，在對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)活性造成一定負(fù)面影響的同時(shí)，又不會(huì)導(dǎo)致因?yàn)榇萍に厮竭^低而出現(xiàn)相應(yīng)的缺乏臨床表現(xiàn)，所以容易被患者接受，同時(shí)也為停藥后懷孕準(zhǔn)備了一個(gè)很好的條件。

RU486治療EMS所致不孕：有調(diào)查顯示約40%的EMS患者不孕[7，8]，此次實(shí)驗(yàn)入組的EMS患者只有一部分伴有不孕。EMS妊娠率低下的一個(gè)較為常見的因素就是子宮內(nèi)膜異位癥可導(dǎo)致盆腔廣泛黏連，輸卵管傘黏連水腫，妨礙輸卵管的拾卵和運(yùn)卵功能造成妊娠失敗，因此，針對(duì)此類患者進(jìn)行手術(shù)切除病變部位，同時(shí)除去圍繞輸卵管附近的卵巢組織的黏連，進(jìn)而改善輸卵管卵巢的自身功能，另外，一次一次的進(jìn)行洗滌盆腔，可以改善骨盆環(huán)境，進(jìn)而提高受孕率。林錦芳等研究發(fā)現(xiàn)[9]，手術(shù)后前1年受孕率高達(dá)76%，所以距離術(shù)后時(shí)間越近受孕的可能性越大。在這項(xiàng)研究中，結(jié)合手術(shù)與藥物相結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)，在手術(shù)完以后依然給予較低劑量的米非司酮口服，不僅能夠使相應(yīng)的臨床癥狀得到有效控制，還可以使殘留病變部位萎縮甚至消失，進(jìn)而促進(jìn)停藥后受孕率的提高。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，停止服用米非司酮后，患者恢復(fù)排卵的平均時(shí)間12.23±2.34天，平均恢復(fù)月經(jīng)時(shí)間25.82±3.25天，都較停用孕三烯酮后恢復(fù)所需要的時(shí)間短，而且不再服用后出現(xiàn)子宮異常出血的幾率較小。本實(shí)驗(yàn)術(shù)后不孕患者妊娠率各組分別為40%上下，雖然用藥組比率有所升高，但其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示妊娠概率升高與否與手術(shù)加藥物治療并沒有顯著關(guān)系，對(duì)停藥1年仍未懷孕的患者，應(yīng)考慮使用孕激素治療。我們的研究結(jié)果表明，手術(shù)后懷孕率在很大程度上取決于EMS患者的病變程度，懷孕率與R-AFS期別成一反比關(guān)系，也就是說術(shù)后懷孕率的直接印象因素為EMS的期別。

RU486療效及不良反應(yīng)：此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示術(shù)后用藥組癥狀和體征好轉(zhuǎn)概率要顯著高于沒有用藥組，復(fù)發(fā)率也低；癥狀緩解時(shí)間會(huì)由于術(shù)后及時(shí)輔以藥物治療而增加，懷孕率高，復(fù)發(fā)率低，所以，子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后聯(lián)合RU486是最好的方式。孕三烯酮也是近年來被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜異位癥較好的治療藥物。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示術(shù)后聯(lián)合口服孕三烯酮亦可降低復(fù)發(fā)率，但是該藥對(duì)肝損傷嚴(yán)重而且發(fā)生率較高，不良反應(yīng)常見，因此而中斷服藥的比例較大，而且有體重增加、痤瘡等雄激素樣作用不宜被患者接受。RU486與之相比療效、復(fù)發(fā)率、妊娠率無差異，而且其肝酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于孕三烯酮，不良反應(yīng)少且輕微，無GnRH-a導(dǎo)致的低雌激素不良反應(yīng)。一些研究人員認(rèn)為，長(zhǎng)期使用RU486可能會(huì)導(dǎo)致無對(duì)抗的雌激素效應(yīng)在職工內(nèi)膜發(fā)生，進(jìn)而有導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌變的可能。然而，在本次實(shí)驗(yàn)中顯示大部分服用RU486的患者子宮內(nèi)膜的厚度3～7mm，沒有增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。并且大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明[10～12]，RU486通過孕激素受體起作用，治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜癌，其機(jī)制可能通過抑制增生及促進(jìn)凋亡這兩種機(jī)制。

綜上所述，腹腔鏡保守性手術(shù)后聯(lián)合使用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，可以使其臨床表現(xiàn)得到明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)的可能性得到顯著下降，價(jià)格便宜，藥物不良反應(yīng)治療效果肯定且用藥較為安全，應(yīng)該在臨床治療中大力推薦。

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