有機(jī)定位效應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

摘 要：在藥物合成中，選擇合成路線時(shí)，定位效應(yīng)是必須考慮到的因素，由于不同的定位基所得的合成產(chǎn)物在某種程度上有很大區(qū)別，所以要特別注意不同定位基產(chǎn)生的不同效果。本文詳細(xì)闡述了定位效應(yīng)的作用，藥物合成與定位效應(yīng)的關(guān)系，以及定位效應(yīng)如何應(yīng)用于藥物合成等方面的內(nèi)容。

關(guān)鍵詞：定位基 定位效應(yīng) 藥物合成 合成路線

中圖分類號：O621 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2013）05（c）-0000-00

作者簡介：

焦?jié)櫍?993-），男，漢族，河北趙縣人，現(xiàn)就讀于天津農(nóng)學(xué)院2011級動科系本科生。

范書麗（1990-），女，本科學(xué)生，河北深州人，河北廊坊師范學(xué)院？應(yīng)用化學(xué)專業(yè)。

由于苯環(huán)上的12個氫是等同的，所以它的一元取代物只有一種。而一元取代苯再進(jìn)行親電取代反應(yīng)時(shí)，下一個基團(tuán)進(jìn)入的位置就有三種情況：鄰位、間位和對位。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這三個不同位置被取代的概率不相等，第二個取代基進(jìn)入的位置主要由一元取代苯上所帶的那個基團(tuán)的性質(zhì)所決定，這種決定方式就是定位效應(yīng)。

根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，可以將一些常見的基團(tuán)按其定位效應(yīng)分為兩類，一類是鄰、對位定位基（也稱第一類定位基），另一類是間位定位基（也稱第二類定位基）。

一般地，鄰、對位定位基是推電子基團(tuán)（鹵素除外），可使苯環(huán)上鄰、對位電子云密度增加，有利于親電取代反應(yīng)，同時(shí)有使苯環(huán)活化的作用。間位定位基都是吸電子基團(tuán)，均使苯環(huán)鈍化，在間位上具有較大電子云密度，有利于間位發(fā)生親電取代。

依據(jù)定位效應(yīng)，還可以預(yù)測主要的三取代物。二元取代苯的苯環(huán)已有兩個取代基，當(dāng)兩個取代基位于互相加強(qiáng)定位效應(yīng)的位置時(shí)，第三個取代基的位置可根據(jù)已有取代基的定位效應(yīng)確定。當(dāng)兩個取代基定位效應(yīng)發(fā)生矛盾時(shí)，其確定規(guī)律為：（1）強(qiáng)烈活化基團(tuán)的定位能力勝過鈍化基團(tuán)或弱的活化基團(tuán)，主要基團(tuán)定位能力順序：—NH2，—OH>—OR，—NHCOR>苯基，甲基>間位定位基；（2）兩個均為鈍化基團(tuán)時(shí)，由致鈍能力強(qiáng)的決定；（3）兩個基團(tuán)互相處于間位時(shí)，其間的位置由于空間位阻，極少發(fā)生取代。

綜上所述，定位效應(yīng)主要有兩大作用，一是預(yù)測反應(yīng)所得的主要產(chǎn)物，二是能指導(dǎo)合成路線，既能獲得較高產(chǎn)率，又可避免復(fù)雜的分離過程。

藥物合成是屬于有機(jī)合成的范疇。藥物合成中涉及的鹵化、硝化、磺化、重氮化、氧化、還原、消除、烷基化、?；?、縮合和重排等反應(yīng)中，鹵化、硝化、磺化、烷基化、?；⒅嘏诺确磻?yīng)均可能涉及到定位效應(yīng)。

從而定位效應(yīng)是貫穿于藥物合成路線中的，二者的關(guān)系也是密不可分的。先從簡單的例子說起，比如由苯合成對氯苯甲酸，由于合成產(chǎn)物的苯環(huán)上的兩個取代基處于對位，而且羧基是間位定位基，由于考慮到反應(yīng)的產(chǎn)率以及烷基的定位效應(yīng)，所以選擇先將苯烷基化變?yōu)榧妆剑龠M(jìn)行氯化，最后進(jìn)行氧化變?yōu)轸人?。這個例子說明烷基苯進(jìn)行氯化時(shí)可以考慮定位效應(yīng)，氯上到對位后以便反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。如果先上氯，雖然氯能上對位，但是它是致鈍基團(tuán)，氯苯再進(jìn)行烷基化就更困難了，不利于反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。

再如由甲苯合成2-氯-4-硝基甲苯?？梢杂眉妆较冗M(jìn)行磺化反應(yīng)，升高溫度產(chǎn)物以對位居多，再用對位產(chǎn)物進(jìn)行氯代，再在酸性條件下脫去磺酸基，最后進(jìn)行硝化反應(yīng)得到產(chǎn)物。分析一下，磺酸基作為臨時(shí)占位基團(tuán)起到了提高產(chǎn)率的作痛，由于硝基的定位效應(yīng)與苯環(huán)上取代基的雙重定位作用，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率也較高。

下面通過一些藥物的合成過程來具體分析定位效應(yīng)在其中發(fā)揮的重要作用。

有一種藥物叫對氨基水楊酸鈉，這種藥物的合成過程中，有幾步需要定位效應(yīng)來輔助進(jìn)一步的合成。大致合成過程如下：首先以甲苯為原料，然后以濃硝酸和硫酸共熱，得到對硝基甲苯，然后再和發(fā)煙硫酸反應(yīng)，得到2-甲基-5-硝基苯磺酸，再與NaOH反應(yīng)得到2-甲基-5-硝基苯磺酸鈉，然后加熱得到2-甲基-5-硝基苯酚鈉，再與CH3I反應(yīng)得到2-甲基-5-硝基苯甲醚，然后被酸性高錳酸鉀氧化為2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，再與Fe和HCl反應(yīng)得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸，再與HI反應(yīng)得到2-羥基-4-氨基苯甲酸，最后與NaHCO3反應(yīng)得到對氨基水楊酸鈉。

分析一下此藥物的合成路線中有幾步是定位效應(yīng)起的作用。首先由對硝基甲苯與發(fā)煙硫酸反應(yīng)得到2-甲基-5-硝基苯磺酸這步中，苯環(huán)上已有甲基和硝基兩個取代基。由于甲基是鄰、對位定位基，硝基和磺酸基是間位定位基，因?yàn)榧谆膶ξ灰驯幌趸碱I(lǐng)，所以磺酸基只能上鄰位。而硝基是間位定位基，所以在甲基兩邊的位置上任何一個就可以，從而確定了磺酸基應(yīng)該取代的位置是在甲基的鄰位。

再比如有一種藥物是β-受體阻斷劑塞利洛爾的合成，對氨基苯乙醚與N，N-二乙胺基甲酰氯作用，生成N-?；铮档土税被泥?、對位定位作用，同時(shí)增大了氨基鄰位空間位組，使后面進(jìn)行的付-克?；磻?yīng)發(fā)生在酚羥基的鄰位。如果先進(jìn)行付-克反應(yīng)，N-酰基化反應(yīng)居后，則乙酰化反應(yīng)可同時(shí)發(fā)生在酚羥基和氨基的鄰位，產(chǎn)物復(fù)雜。

又如在喹諾酮類藥合成中的重要中間體3-氯-4-氟苯胺的合成中，第一步硝化反應(yīng)中通過氯原子的定位基效應(yīng)，選擇性的在氯的對位引入硝基，同時(shí)如果反應(yīng)條件控制不當(dāng)硝基會引入到其他位置產(chǎn)生一些異構(gòu)體，反應(yīng)中產(chǎn)生的異構(gòu)體很難在后續(xù)工序中除去，會形成藥物相關(guān)雜質(zhì)，由于該雜質(zhì)對人體有較大的毒副作用，必須在藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制，所以盡可能的利用定位基效應(yīng)盡量避免雜質(zhì)的產(chǎn)生是該類藥物制造中的關(guān)鍵。

又如一種抗?jié)兯幟郎忱?，美沙拉嗪原料藥的合成是以水楊酸為原料，在苯環(huán)上引入硝基，然后將硝基還原。該合成的關(guān)鍵是在水楊酸的苯環(huán)特定的位置上引入硝基的反應(yīng)。苯環(huán)上的硝基是通過硝化反應(yīng)引入的，其反應(yīng)機(jī)制是屬于親電取代反應(yīng)：硝酸產(chǎn)生親電試劑NO2+進(jìn)攻苯環(huán)，形成碳正離子中間體，然后脫去質(zhì)子，在苯環(huán)上引入硝基。硝基進(jìn)入的位置是由水楊酸上的羥基和羧基共同決定的。羥基為鄰對位定位基，羧基為間位定位基，兩者的定位效應(yīng)一致。從而，從定位角度透徹的分析了此藥的合成過程。

由1，3-苯二酚合成2-硝基-1，3-苯二酚時(shí)，采取的合成路線如下：

這個合成中可以看出沒有直接進(jìn)行硝化，而是進(jìn)行磺化反應(yīng)。這樣做的目的是什么呢？這就要由定位效應(yīng)來解釋。由于1，3-苯二酚的4，6位很容易硝化，反應(yīng)過程中為了使4，6位不被硝化，必須先把這兩個部位保護(hù)起來，即在4，6位引入磺酸基，再硝化時(shí)，磺酸基和羥基的定位效應(yīng)一致，反應(yīng)完成以后再水解去掉保護(hù)基磺酸基，生成2-硝基1，3-苯二酚?；腔磻?yīng)可逆，磺酸基能上能下，利用它的占位作用以便使取代基進(jìn)入所需位置。這個例子再次說明了定位效應(yīng)在藥物合成上起到的重要作用。

綜上所述，定位效應(yīng)與藥物合成密不可分，二者相互依存，定位效應(yīng)在藥物合成中起到及其至關(guān)重要的作用。有時(shí)候定位基取代到不同位置上時(shí)，可能會變成另一種藥物，也有可能變?yōu)閷θ梭w有害的物質(zhì)，恰恰定位效應(yīng)能有效避免這些情況的發(fā)生。

另一方面，定位基取代的位置也影響藥物的產(chǎn)率及有效成分，為了增加產(chǎn)率以及增強(qiáng)藥物純度，定位效應(yīng)也在其中發(fā)揮作用。當(dāng)然，每個藥物的合成需要有合成路線的選擇，在選擇適當(dāng)合成路線時(shí)，由于定位效應(yīng)將會有很多路線，考慮多方面因素后，選擇最適當(dāng)?shù)暮铣陕肪€來完成某種藥物的合成，并且高效率、高產(chǎn)率。這也是定位效應(yīng)應(yīng)用于藥物合成的核心所在。

參考文獻(xiàn)

[1] 馬朝紅，董憲武.苯環(huán)的親電取代定位規(guī)律.有機(jī)化學(xué)，2010