4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的合成

岳 濤，高愛紅，魏 鳳，張 健，曹 波，張立東

（山東省化工研究院，山東 濟南 250014）

近幾年，哌拉西林（氧哌嗪青霉素）和頭孢哌酮作為第三類廣譜抗菌的頭孢類抗生素，具有協(xié)調(diào)抑制內(nèi)酯酰胺酶的作用，擴大了抗菌譜，增強了抗菌作用，在抗感染治療中越來越受到重視，需求量大幅提高［1］，它們已成為市場占有量位居前列的頭孢類抗生素。二者在合成過程中均需使用中間體4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-酰氯（EOCP）［2-3］，EOCP的制備不僅需要大量的劇毒物質(zhì)光氣或其替代物（雙光氣、三光氣），且要以價格昂貴的二氧六環(huán)和四氫呋喃為溶劑，以毒性較大的三甲基氯硅烷為硅烷基化保護劑［4-9］，同時EOCP易水解，難以提純，會不可避免地向體系引入雜質(zhì)，造成產(chǎn)品收率較低?，F(xiàn)有EOCP的合成方法操作繁瑣，生產(chǎn)過程中操作環(huán)境危險，“三廢”處理困難，工業(yè)化生產(chǎn)受到限制，因此，尋找一種易于制備、穩(wěn)定性好的中間體來取代EOCP已成為目前亟待解決的難題。

山東省化工研究院通過反復的探索實驗發(fā)現(xiàn)，4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯可取代EOCP作為合成哌拉西林、頭孢哌酮的中間體［10］。它的化學性質(zhì)穩(wěn)定，毒性小，不易水解，且反應轉(zhuǎn)化率高，減少了“三廢”的排放。目前國內(nèi)外有關(guān)4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的報道甚少。

本工作以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料、三乙胺為縛酸劑、丙酮為溶劑，合成了4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯，考察了縛酸劑種類和用量、反應溫度、反應時間和溶劑種類對合成反應的影響，得到了最佳工藝條件；同時采用HPLC法測定了產(chǎn)品純度，并用1H NMR法表征了產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

HH型低溫水浴鍋：江蘇金壇市中大儀器廠；JJ-1型精密增力電動攪拌器：科興儀器廠；KLRD-2型熔點測定儀：東莞昆侖檢測儀器有限公司；LC-20AT型高效液相色譜儀：島津公司；MR-MD-25型核磁共振波譜儀：上海紐邁電子科技有限公司。

1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪、氯甲酸甲酯、三乙胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺：AR，天津科密歐化學試劑有限公司；石油醚、丁酮（AR）：天津光復化工精細研究所；丙酮：AR，天津市四友精細化學品有限公司；活性炭：淄博市周村區(qū)裕源助劑廠。

1.2 實驗原理

以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料，在縛酸劑三乙胺的存在下，低溫反應得到4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯，反應方程式如下。

1.3 制備方法

在三口瓶中依次加入一定量的1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪、丙酮和三乙胺，降低溫度至反應溫度，緩慢滴加氯甲酸甲酯，滴加完畢后保持溫度5 h。將得到的固液混合物進行抽濾，除去三乙胺鹽酸鹽，濾餅用丙酮洗滌一次，濾液用適量的活性炭脫色，減壓除去溶劑，得到4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯粗品。粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末狀產(chǎn)品。用高效液相色譜儀測定產(chǎn)品純度，并采用1H NMR法表征其結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與討論

2.1 縛酸劑的選擇

首選縛酸劑應為廉價易處理的無機鹽，如Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4，Na2HPO4，NaH2PO4，NaOH等，但無機鹽難溶于有機相，使得合成反應不理想，同時反應生成的水會破壞氯甲酸甲酯或抑制反應活性，因此，考慮使用能與有機溶劑互溶的有機堿，如三乙胺、吡啶等。綜合價格方面的因素，最終選擇以三乙胺為縛酸劑。

2.2 縛酸劑用量的影響

n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）對產(chǎn)品收率的影響見圖1。由圖1可見，隨三乙胺用量的增加，產(chǎn)品收率逐漸增大；當n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）=1.8時，產(chǎn)品收率最大，因此，選擇n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）=1.8較適宜。

圖1 n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）對產(chǎn)品收率的影響Fig.1 Effect of n（triethylamine)∶n（1-ethyl-2，3-dioxopiperazine) on the product yield.

2.3 反應溫度的影響

研究氯甲酸甲酯分解機理時發(fā)現(xiàn)，反應溫度的升高有利于氯甲酸甲酯的分解［11］。因此，考察了反應溫度對產(chǎn)品收率的影響，實驗結(jié)果見圖2。

圖2 反應溫度對產(chǎn)品收率的影響Fig.2 Effect of reaction temperature on the product yield.

由圖2可見，隨反應溫度的降低，產(chǎn)品收率呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢；當反應溫度為-10 ℃時，產(chǎn)品收率最大，為97%。因此，選擇反應溫度為-10 ℃較適宜。

2.4 反應時間的影響

反應時間對產(chǎn)品收率的影響見圖3。由圖3可見，延長反應時間，產(chǎn)品收率明顯增大；當反應時間為5 h時，產(chǎn)品收率達到最大值；之后繼續(xù)延長反應時間，產(chǎn)品收率變化不明顯。因此，選擇反應時間為5 h較適宜。

圖3 反應時間對產(chǎn)品收率的影響Fig.3 Effect of reaction time on the product yield.

2.5 溶劑種類的影響

溶劑種類對產(chǎn)品收率的影響見表1。

表1 溶劑種類對產(chǎn)品收率的影響Table 1 Effect of t solvent types on the product yield

由表1可見，在相同反應條件下，以石油醚和N，N-二甲基甲酰胺為溶劑時，產(chǎn)品收率很低；以二氯甲烷、丙酮、丁酮為溶劑時，產(chǎn)品收率相對較高，其中以丙酮為溶劑時產(chǎn)品收率最高，達到97%。綜合考慮原料在不同溶劑中的溶解性以及溶劑的沸點、價格和產(chǎn)品收率等因素，選擇丙酮為該反應的溶劑較適宜。

2.6 產(chǎn)品的分析和結(jié)構(gòu)鑒定

對制備的4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯產(chǎn)品進行了熔點、含水量和純度等指標的測定，測定結(jié)果見表2。

表2 產(chǎn)品分析結(jié)果Table 2 Analysis of the product

對產(chǎn)品進行1H NMR表征。表征結(jié)果（化學位移，δ）為：1.2（t，3H），3.55（q，2H），3.62（t，2H），4.05（t，2H），4.36（q，2H），1.37（t，3H）。該結(jié)果與文獻［13-15］報道的結(jié)果相吻合，表明合成的產(chǎn)品為4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯。

3 結(jié)論

1）建立了一種4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的制備方法，該方法以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料。合成該化合物的適宜反應條件為：以丙酮為溶劑、以三乙胺為縛酸劑、n（1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪）∶n（氯甲酸甲酯）∶n（三乙胺）=1.0∶1.2∶1.8、反應溫度-10℃、反應時間5 h。在此條件下，產(chǎn)品收率達到97%，純度為99.2%。1H NMR表征結(jié)果顯示，合成的產(chǎn)品為4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯。

3）該方法具有產(chǎn)品成本低、毒性小、收率高、后處理簡單、“三廢”排放少等特點，合成的產(chǎn)物可替代雙氧哌嗪酰氯進行頭孢類抗生素的研究，具有很高的工業(yè)應用前景。

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