Meta分析系列之十二：分配隱藏的評(píng)價(jià)

曾憲濤，沈可，羅杰

隨機(jī)試驗(yàn)中充分實(shí)施隨機(jī)化有賴于兩個(gè)要素：第一個(gè)是生成正確的隨機(jī)分配序列[1]，第二個(gè)則是對(duì)這個(gè)序列進(jìn)行分配隱藏（allocation concealment）[2]。因此，在行Meta分析時(shí)，僅僅能夠?qū)﹄S機(jī)化進(jìn)行正確的判斷是不夠的，還需要能夠正確評(píng)價(jià)分配隱藏是否充分。在前文中，筆者已經(jīng)對(duì)隨機(jī)化的評(píng)價(jià)[3]進(jìn)行講述，本文將簡(jiǎn)要介紹分配隱藏的相關(guān)知識(shí)。

1 概述

1.1 內(nèi)涵 分配隱藏又稱隨機(jī)化盲法（randomisation blinding），Cochrane術(shù)語(yǔ)表中對(duì)其定義為：在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，使研究實(shí)施者無(wú)法知曉受試者進(jìn)入到哪個(gè)比較組的一種處理過(guò)程[4]。分配隱藏是為了預(yù)防選擇偏倚（selection bias），明顯與盲法不同，兩者區(qū)別見(jiàn)圖1。

圖1 隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏與盲法關(guān)系

在A Dictionary of Epidemiology（第5版）中[5]，將分配隱藏定義為：一種保證受試者按照生成的隨機(jī)分配序列進(jìn)入到研究的雙臂或多臂中的方法，研究者對(duì)這一入組過(guò)程無(wú)法知曉。基于計(jì)算機(jī)的隨機(jī)分配和其他程序能夠使流程不受分配偏倚的影響，從而增強(qiáng)分配隱藏的質(zhì)量。

總之，分配隱藏就是指將前期生成的隨機(jī)分配序列隱藏起來(lái)，讓研究實(shí)施者不知道納入的研究對(duì)象到底進(jìn)入哪個(gè)研究組的一種方法，從而也就無(wú)法對(duì)研究對(duì)象的入組施加干預(yù)了，增加了研究組基線的可比性。

1.2 重要性 研究顯示，與實(shí)施了充分的分配隱藏的研究相比，那些未實(shí)施或?qū)嵤┓峙潆[藏不充分的研究會(huì)夸大結(jié)果至少40%，且這些研究的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生更大的異質(zhì)性[2,6,7]。

從某種程度上來(lái)講，如果分配隱藏缺乏的話，分配序列是否是隨機(jī)產(chǎn)生的也就沒(méi)有多大意義了。因?yàn)槿粞芯繉?shí)施者知道了研究對(duì)象將進(jìn)入到哪一個(gè)組，那么就可能產(chǎn)生將預(yù)后較好的受試者分入到試驗(yàn)組、較差的分入到對(duì)照組，或者剛好相反的做法。如此以來(lái)，即使生產(chǎn)隨機(jī)化序列的過(guò)程再好，也易出現(xiàn)因?yàn)檠芯空叩淖杂X(jué)或不自覺(jué)的選擇而導(dǎo)致的偏倚，從而損害隨機(jī)化[8]。

在循證醫(yī)學(xué)[9]時(shí)代，研究的結(jié)果將會(huì)成為臨床實(shí)踐、衛(wèi)生決策制定、臨床指南等的證據(jù)，因此，要求證據(jù)必須是當(dāng)前最佳的。否則，即會(huì)浪費(fèi)有限的衛(wèi)生資源，還會(huì)有損害人們健康的危險(xiǎn)。很明顯，保證充分的分配隱藏對(duì)保證研究結(jié)果的真實(shí)性十分重要。

1.3 實(shí)施方法 Schulz和Grimes對(duì)分配隱藏的實(shí)施方法進(jìn)行了總結(jié)，主要有以下四種有效的方案[10]：順序編號(hào)、不透明、密封的信封（sequentially numbered，opaque, sealed envelopes, SNOSE）；順序編號(hào)的容器（sequentially numbered containers）；藥房控制（pharmacy controlled）；中心隨機(jī)化（central randomisation）。各種方案的描述見(jiàn)表1。

從表1中可以看出，不論采用哪種方案，都必須保證兩點(diǎn)才能真正做到充分隨機(jī)化：①在合格受試對(duì)象入組前完成；②對(duì)相關(guān)研究人員進(jìn)行全面的培訓(xùn)。

1.4 報(bào)告規(guī)范中的要求 分配隱藏作為保證隨機(jī)化的兩大要素之一，在針對(duì)各種類型隨機(jī)試驗(yàn)的CONSORT聲明及其擴(kuò)展版中，均明確在條目“隨機(jī)序列產(chǎn)生方法”中規(guī)定了應(yīng)該報(bào)告的內(nèi)容（表2）。

2 分配隱藏的評(píng)價(jià)

2.1 質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中的要求 在各種針對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)工具[17]中，均將隨機(jī)化作為必須的評(píng)價(jià)條目之一，現(xiàn)在經(jīng)常使用的幾種質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中的要求見(jiàn)表3。需要注意的是，JADAD量表未涉及到分配隱藏的內(nèi)容，這也是其不被Cochrane Handbook推薦使用的主要原因[17]。

2.2 GRADE系統(tǒng)中的要求 在進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)時(shí)，GRADE系統(tǒng)[18]亦對(duì)分配隱藏做了專門的規(guī)定，將分配隱藏作為降低證據(jù)等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)之一的“研究局限性”的判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定以下情況為缺乏分配隱藏[19]：招募受試者的負(fù)責(zé)人知道下一位受試者將被分到哪一組（或交叉試驗(yàn)中的哪一時(shí)期）、按星期幾、出生日期或圖表編號(hào)等來(lái)分配的“假”或“半”隨機(jī)試驗(yàn)。

表1 分配隱藏的四種有效實(shí)施方案

表2 CONSORT報(bào)告規(guī)范及其擴(kuò)展版中對(duì)分配隱藏的報(bào)告要求

表3 當(dāng)前常用的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中對(duì)隨機(jī)化的評(píng)定要求

3 實(shí)踐中的疑問(wèn)

3.1 隨機(jī)開(kāi)放性研究有無(wú)分配隱藏 在實(shí)踐中，有一種“隨機(jī)開(kāi)放性對(duì)照研究”設(shè)計(jì)類型。在這種研究設(shè)計(jì)類型中，抽樣方法是將受試者將按照進(jìn)入治療期的先后順序依次獲得指定的隨機(jī)編號(hào)，隨機(jī)號(hào)碼通常為連續(xù)的3個(gè)數(shù)字，需保證研究中受試者被分派的隨機(jī)編號(hào)與受試者的治療編號(hào)一致，隨機(jī)號(hào)碼由計(jì)算機(jī)等產(chǎn)生[3]。開(kāi)放性研究設(shè)計(jì)多用于評(píng)價(jià)藥物療效的非劣效性研究和外科手術(shù)效果中。

因此，對(duì)于藥物療效類研究而言，是可以實(shí)施分配隱藏的，只不過(guò)無(wú)法實(shí)施盲法，譬如，醫(yī)生可以通過(guò)患者的反應(yīng)判定干預(yù)措施。對(duì)于外科手術(shù)而言，譬如，比較兩種手術(shù)方法的優(yōu)劣，盡管能夠執(zhí)行很好的隨機(jī)化序列產(chǎn)生方法，但是無(wú)法實(shí)施分配隱藏及盲法的。

3.2 隨機(jī)化分組和分配隱藏是兩個(gè)人還是一個(gè)人 之所以必須實(shí)施分配隱藏是基于這樣一種可能：如果實(shí)施分組的人員又同時(shí)負(fù)責(zé)納入受試對(duì)象，即使隨機(jī)序列的產(chǎn)生做得很好，在納入受試對(duì)象時(shí)很可能自覺(jué)或不自覺(jué)地將治療組的危重患者或剔除或帶傾向性地分到對(duì)照組或治療組，使隨機(jī)分配形同虛設(shè)，導(dǎo)致治療結(jié)果被夸大。從圖1來(lái)看，分配隱藏是在受試者入組之前，為保護(hù)隨機(jī)化序列的措施。具體做法是產(chǎn)生隨機(jī)序列者和決定分配序別者不能參與納入受試者及以后的試驗(yàn)過(guò)程。而產(chǎn)生隨機(jī)序列者和決定分配序列者可以是一個(gè)人，也可以是兩個(gè)人。

3.3 半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芊穹峙潆[藏 對(duì)于隨機(jī)化序列產(chǎn)生方法不正確的研究，稱為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具體的方法詳見(jiàn)《Meta分析系列之十一：隨機(jī)化的評(píng)價(jià)》文中[3]。很明顯，在這種類型的研究設(shè)計(jì)中，研究者是知道患者進(jìn)入到哪個(gè)組的，因此是無(wú)法實(shí)施分配隱藏的。

3.4 分配隱藏與盲法如何區(qū)別 在實(shí)際中，最常見(jiàn)的錯(cuò)誤是將分配隱藏與實(shí)施過(guò)程中的盲法混淆起來(lái)。其實(shí)區(qū)別兩者并不困難，如圖1所示，只要掌握了分配隱藏是在受試者入組之前、盲法是在受試者入組之后實(shí)施的方法，就能夠?qū)烧哌M(jìn)行區(qū)別。有充分的分配隱藏不一定能夠執(zhí)行充分的盲法，如研究藥物療效的隨機(jī)開(kāi)放性研究。關(guān)于盲法，筆者將會(huì)在下一講中介紹。

4 結(jié)語(yǔ)

如果說(shuō)正確的隨機(jī)化是保證隨機(jī)試驗(yàn)價(jià)值的一個(gè)重要前提，也是研究最大限度的避免選擇偏倚和混雜偏倚的保證，那么分配隱藏則是隨機(jī)化充分實(shí)施的重要保證。缺乏充分分配隱藏，隨機(jī)化的效果將會(huì)大打折扣。因此，只有對(duì)于那種無(wú)法實(shí)施分配隱藏的研究（如比較保守治療與手術(shù)治療的效果）和無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)化設(shè)計(jì)的研究，才可以不考慮分配隱藏。

根據(jù)表1可以看出，臨床隨機(jī)化試驗(yàn)論文撰寫(xiě)的報(bào)告規(guī)范中對(duì)分配隱藏的報(bào)告進(jìn)行了規(guī)定，原則是讓讀者清楚了解整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，要清晰的報(bào)告誰(shuí)用什么方法產(chǎn)生的隨機(jī)序列，誰(shuí)根據(jù)什么原則確定組別，分配序列表由誰(shuí)保管，采用什么措施保密等相關(guān)內(nèi)容。在循證醫(yī)學(xué)[9]得到廣泛接受的今天，無(wú)論是對(duì)于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析還是對(duì)于評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量的等級(jí)方面，原始證據(jù)生產(chǎn)者對(duì)分配隱藏信息的報(bào)告都至關(guān)重要。

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