運動對骨骼肌線粒體生物合成調節(jié)因子影響進展研究

王 震

(廣東青年職業(yè)學院，廣東廣州 510507)

1 前言

線粒體是細胞能量代謝的主要場所，其生物合成過程有少數(shù)新蛋白產生，一千多種多肽參與，僅有少數(shù)是線粒體DNA編碼，其余核DNA編碼［1］。線粒體生物合成是核基因和線粒體基因共同參與調控［2］。Davies等研究表明［3，4］運動或電刺激均能誘導線粒體生物合成。運動誘導線粒體生物合成的主要步驟:起始信號→蛋白質翻譯→進入線粒體，運動誘導肌肉中線粒體數(shù)量增多。因此，了解運動引起線粒體生物合成的相關調節(jié)因子，對提高耐力水平并可為醫(yī)治因線粒體功能障礙引起的疑難雜癥提供幫助。本文是作者對近幾年來關于運動誘導線粒體生物合成各種調節(jié)因子研究成果的綜述。

2 運動時NO、Ca2+、ROS與線粒體生物合成

2.1 NO

內源性生成NO調控線粒體生物合成，揭示eNOS作為一種分子轉換子，引發(fā)線粒體生物合成過程［5，6］。2003 年，有研究發(fā)現(xiàn)氣態(tài) NO 通過可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)——環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)信號通路激活PGC-1α誘導線粒體生物合成。冷刺激激活β3-腎上腺受體產生NO，能提高細胞內Ca2+和cAMP的含量，誘導PGC-1α基因過度表達。NO能激發(fā)不同細胞系中線粒體生物合成，如棕色脂肪組織(BAT)、3T3-L1和 HeLa細胞等［7］。NO的這種效應是通過sGC-cGMP途徑，激活線粒體生物合成的關鍵轉錄因子PGC-1α。

身體的生理刺激，包括運動、熱冷刺激和限食均能調控線粒體生物合成，主要是通過調控 NO［7，8］。B淋巴細胞慢性白血病(CLL)患者內源性NO水平較高，結果含有的線粒體多于正常淋巴細胞，經檢測多數(shù)CLL標本發(fā)現(xiàn)NRF-1和Tfam表達與細胞內NO水平相關。外源性NO處理B細胞導致線粒體體積大幅提高［9］。NO補劑可上調安靜狀態(tài)下骨骼肌COXIV mRNA的表達，其機制可能是骨骼肌中PGC-1αmRNA 表達上調［10］。耐力訓練可上調骨骼肌PGC-1α含量和COXIV mRNA的表達水平，促進骨骼肌線粒體轉錄因子的表達，加快線粒體生物合成速率［11］。

2.2 Ca2+

胞獎內Ca2+是誘導肌肉收縮的基本信號通路，通過運動能激活骨該信號傳導通路，可調節(jié)線粒體生物合成。通過細胞培養(yǎng)的方法增加胞漿內Ca2+，導致線粒體數(shù)量增加，當減少胞漿內Ca2+釋放時，抑制了這一過程的發(fā)生［12］。

Ca2+介導線粒體生物合成的研究集中在鈣調神經磷酸酶(CaN)，是一種鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMK)［13］。抑制CaN表達不影響運動刺激PGC-1α誘導的線粒體生物合成［14］。運動誘導骨骼肌PGC-1α調節(jié)與CaN之間的關系需要進一步研究證實。激活Ca2+/CaMK可使許多蛋白磷酸化，從而促使肌細胞增強因子-2從抑制復合體中釋放出來，如組蛋白脫乙酰酶HDAC1/2，抑制因子Cabin-1和適應子mSin3，這些因子的釋放可能與線粒體生物合成增多有關［15］。Wu等［16］通過轉基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌表達具有活性的CaMK能促進PGC-1α表達，加快線粒體生物合成，表明CaMK可能是PGC-1α上游促進線粒體生物合成的關鍵信號因子，并在同樣的實驗中發(fā)現(xiàn)選擇性表達Ca2+/CaMKⅣ的活性，導致線粒體DNA復制能力提高與線粒體生物合成相關基因表達增強。有研究證實［17］:在骨骼肌細胞L6中發(fā)現(xiàn)，增加活性氧可以促進 PGC-1α表達和線粒體生物合成，同時Ca2+/CaMK含量也增多。

2.3 ROS

ROS已被證明影響線粒體生物合成，形態(tài)和功能。ROS對線粒體生物合成的有益影響可能是通過上調轉錄因子 PGC-1α、AMPK 活性［18］。Halliwell等［19］研究發(fā)現(xiàn)，劇烈運動導致線粒體電子漏生成，使外源性ROS生成增多，在MnSOD作用下快速地被歧化或自發(fā)性歧化生成H2O2。由于H2O2比其它的ROS更加穩(wěn)定，能夠自由地跨膜擴散且距離較長，被認為最有可能參與細胞信號的傳導作用。Lander［20］對哺乳動物實驗研究認為，H2O2做為一種信使在信號傳導通路中起某種作用。Lee等［21］實驗證明，H2O2能誘導培養(yǎng)人類肺成纖維細胞線粒體數(shù)量、體積以及mt DNA的含量。有研究者發(fā)現(xiàn)，在衰老的細胞中，線粒體生物合成相關因子NRF-1和PGC-1mRNA，用H2O2處理30分鐘后，其表達水平顯著升高［22］。

正常條件下，多數(shù)ROS來源于線粒體呼吸鏈。測得不完全通過電子呼吸鏈氧氣轉化為活性氧的百分率約為1%至4%，運動中ROS增加也可能由其他原因所致［23］。質膜上黃素蛋白氧化還原酶系統(tǒng)，是肌肉收縮活動時細胞外過氧化物產生的重要激活器［24］。ROS已被證實能誘導網(wǎng)狀線粒體分支和延伸，線粒體的復制隨骨骼肌細胞中ROS增加而增多［25］。線粒體體積隨著自身DNA的增加而增大，這個反應是通過PGC-1a和NRF-1調節(jié)出現(xiàn)的，因為PGC-1a和 NRF-1可上調外源ROS的表達［26］。最近研究［27］表明ROS能增強啟動子PGC-1a的活性及表達，通過兩條通路實現(xiàn)其一是依靠AMPK通路，其二是獨立于AMPK通路。這些通路中有活性氧存在的地方可觀察到線粒體生物合成增加。

3 AMPK與線粒體生物合成

研究發(fā)現(xiàn)［28］，運動能激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)。激活的AMPK能誘導PGC-1α促進線粒體生物合成，這種酶是由一個催化亞基α和兩個調節(jié)亞基β和γ組成的一種異三聚體。催化亞基α1和α2異構體在骨骼肌中有表達作用，運動可高度激活α2異構體。α2 AMPK的活化隨著5-氨基咪唑-4甲酰胺核苷抑制而發(fā)生。通過5-氨基咪唑-4甲酰胺核苷的藥理作用激活AMPK可增加PGC-1a mRNA［29］。這可能是轉錄活化作用的調節(jié)，因為AMPK的活化導致PGC-1a啟動子活性增強［30］。缺乏AMPK活性遺傳的老鼠對AMP增長的反應不表現(xiàn)出PGC-1a和線粒體含量增加［31］。

運動中當ATP/AMP降低時，AMPK活性就升高［32］。Raynald 等［33］研究表明，AMPK 在骨骼肌運動應激過程中起重要作用，通過誘導中間產物變化加速線粒體生物合成。此外，使用5-氨基咪唑-4酰胺核苷長期激活AMPK會導致線粒體酶的增加，如骨骼肌中細胞色素C、檸檬酸合成酶和蘋果酸脫氫酶［34］。因此，激活AMPK是一個重要調節(jié)線粒體生物合成因子，是在肌細胞中能源供求失衡的條件下起作用的。研究表明，使用藥物激活AMPK，促進骨骼肌PGC-1α表達和線粒體生物合成，反之亦然。有實驗證實［35］，基因干預AMPK小鼠運動時仍能誘導骨骼肌PGC-1α表達和線粒體生物合成。因此，對運動誘導骨骼肌PGC-1α表達和線粒體生物合成是否與AMPK的激活有關仍存在爭議。

4 PGC-1a和運動引起線粒體生物合成

過氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARγ)共激活因子-1α(PGC-1a)是細胞蛋白質代謝領域研究的熱點。它已被確定為多種代謝過程重要的調節(jié)器，包括肝臟中糖原生成棕色脂肪產熱，骨骼肌中肌纖維類型的分化，肌肉和心臟中線粒體生物合成［36］。不同肌肉PGC-1a表達能增加線粒體內物質含量，從而產生對耐力訓練的適應，包括I型肌纖維比例的增加并提高抗疲勞能力［37，38］。

4.1 PGC-1α與NRF和mtTFA表達

PGC-1α刺激NRF和mtTFA表達以激活核編碼和線粒體基因表達。PGC-1α與PPARγ和NRF-1不結合時處于相對靜止狀態(tài)，結合時會募集活化蛋白SRC-1和p300的組蛋白乙酰轉移酶［39］。經ROS誘導的氨基己糖活化途徑，盡可能地減少了PPARγ 與 p300、SRC-1、PGC-1α 三者的聯(lián)系，可有效減少PGC-1α的活化，從而降低NRF誘導的線粒體基因轉錄［40］。多數(shù)線粒體最初的生物合成都與PGC-1a和核呼吸因子NRF-1、NRF-2的相互作用有關。NRF-1和NRF-2結合的地點位于激活多個核基因編碼的線粒體蛋白質上，這些蛋白質包括細胞色素c、電子運輸鏈復合物的組成部分、線粒體進口蛋白質、血紅素合成蛋白質、線粒體轉錄因子A(Tfam)。因此，PGC-1a能有效地雙重調控線粒體基因組生物合成。目前有關PGC-1α對mt-TFA表達的影響與線粒體生物合成的研究甚少。

4.2 PGC-1a與p38

PGC-1a活性影響最重要的是上游激酶p38絲裂原活化蛋白激酶。p38的磷酸化通過調節(jié)蛋白降解上調PGC-1a的活性［41］，PGC-1a可逆的乙?；{節(jié)p38的活性。由T1(SIRT1)調節(jié)PGC-1a脫乙酰，可提高PGC-1a協(xié)同轉錄糖異生基因的作用，但對細胞色素C和β-ATP合酶轉錄共活化作用沒有影響［42］。因此，翻譯后的修飾能改變PGC-1a所涉及的線粒體生物合成相關基因協(xié)同轉錄的能力。身體活動方式的改變能調節(jié)PGC-1a的表達，單一的大強度訓練使大鼠、人PGC-1a mRNA和蛋白質大量增加［43，44，45］，基因表達的增加在練習后最初兩小時最明顯。大鼠有計劃的長時間訓練過程中PGC-1a蛋白逐漸增多［46］。急性運動后PGC-1a mRNA增加歸因轉錄量的增加微乎其微［47］，主要是練習產生的信號對PGC-1a表達起作用。p38是下游Ca2+/CaMK信號通路，增加胞漿Ca2+導致PGC-1a表達和肌肉線粒體生物合成加強［48］。有實驗表明p38蛋白激酶磷酸化、PGC-1a的活化能增強結合和激活轉錄因子，同時調控PGC-1a的活性和表達。p38激活轉錄因子2(ATF-2)，然后結合位于PGC-1a上的cAMP誘導PGC-1a轉錄。研究認為［49］:通過激活 CAMK到 p38通路，Ca2+誘導肌肉PGC-1a增加和線粒體生物合成加強，抑制p38將阻止Ca2+誘導線粒體生物合成。研究［50］表明鈣調蛋白激酶和p38通過激活cAMP反應蛋白因子和ATF-2可提高PGC-1a的活性。這些結果表明通過p38激活PGC-1a可調節(jié)Ca2+及其他轉錄因子促進線粒體生物合成。

4.3 PGC-1a與 MEF2、p53

PGC-1a有一個肌細胞增強因子-2(MEF2)固定的結合位點，MEF2是鈣調蛋白激酶和p38激活的轉錄因子。電刺激大鼠骨骼肌激活PGC-1a啟動子，當MEF2或cAMP反應因子固定結合位點變化時就沒有這種效果［51］。PGC-1a通過MEF2相互作用激活自身啟動因子，其結果使鈣調磷酸酶加強。在PGC-1a啟動因子中發(fā)現(xiàn)了p53的結合位點［52］，暗示p53可能對調節(jié)PGC-1a的穩(wěn)定性起作用。在缺乏p53的動物肌肉中發(fā)現(xiàn)PGC-1a含量減少［53］。這些研究指出起協(xié)同作用的MEF2、cAMP反應蛋白結合因子、ATF-2、p53轉錄因子可能改變PGC-1a對大多數(shù)練習產生信號反應的轉錄。

PGC-1a對線粒體生物合成很重要，但是否需要運動誘導線粒體生物合成仍不清楚?切除PGC-1a老鼠(PGC-1a–/–)骨骼肌線粒體體積小于野生鼠，且Tfam、細胞色素C和細胞色素氧化酶亞基6(COXIV)的表達隨之減少［54］。PGC-1a –/–需要增加輸出功率滿足慢肌代謝的需要，從而造成能量儲備下降。具體的說，PGC-1a–/–表現(xiàn)出的耐力運動及抗疲勞能力減弱，無線粒體的動物顯示ADP刺激呼吸能力下降。因此，PGC-1a維持肌肉線粒體含量和功能、耐力運動起非常重要的作用。但PGC-1a的缺乏不影響耐力訓練對線粒體生物合成的效果，因為在無PGC-1a的動物中標記類蛋白質隨訓練的增多是一樣的明顯。這也暗示在耐力訓練中選擇轉錄因子可替代動物中缺乏的PGC-1a，協(xié)調運動引起線粒體含量增加。

5 小結與展望

運動誘導線粒體生物合成的相關調節(jié)因子較多，它們通過不同途徑誘導線粒體生物合成，且因子之間信號通路傳導和相互作用可能是運動誘導線粒體生物合成的啟動因素。線粒體是細胞能量加工場，其能量合成的調控因子較多，也是各種中間代謝產物的源頭，這些使線粒體生物合成過程和影響因子變得更加復雜。運動對加速線粒體生物合成速度起重要作用。一系列信號通路傳導不但可以提高耐力水平，而且對改善肌肉退行性改變，線粒體功能障礙有重要意義。從而提高肌肉質量和工作效率，這將成為運動醫(yī)學未來研究的熱點問題。

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