甘精胰島素聯(lián)合口服藥治療初診2型糖尿病臨床觀察

李慶鳳 魏蘇 趙靜 汝燕 張賀成 朱玲玲

隨著城市化進程的加速、老齡人口的增加、生活方式的改變及肥胖人群的不斷擴大，我國2型糖尿?。═2DM）的患病率逐年提高，2008年中國調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，2型糖尿病和糖尿病前期的患病率高達9.7%和15.5%[1]。糖尿病及其慢性并發(fā)癥不僅給社會帶來巨大的醫(yī)療及經(jīng)濟負擔，還嚴重威脅患者的生命及生活質(zhì)量。隨著UKPDS后續(xù)研究[2]等新的循證醫(yī)學結(jié)果證實血糖具有“代謝記憶”效應，一經(jīng)診斷糖尿病即積極控制血糖，將明顯減少糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風險，糖尿病新的治療理念即“早期、積極、聯(lián)合及鼓勵盡早使用胰島素的治療模式，強調(diào)盡早使HbAlc達標”已成為廣泛接受的重要共識[3]。為此，筆者觀察了甘精胰島素（來得時）聯(lián)合瑞格列奈、二甲雙胍對照預混胰島素甘舒霖30R治療初診2型糖尿病患者共40例，比較兩種治療方法的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇初診2型糖尿病患者40例，所選病例均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。其中男21例，女19例；年齡39～77歲，平均（53.2±8.3）歲。入選者FPG>11.0 mmol/L，HbA1c>9.0%。排除標準：嚴重急慢性感染病變、急性心血管病變、糖尿病酮癥酸中毒及高滲昏迷、嚴重肝腎功能不全、使用糖皮質(zhì)激素類藥物、孕婦及哺乳期婦女、嚴重消瘦、不同意進入本研究或不愿配合的患者。隨機分成對照組（預混胰島素組）、治療組（甘精胰島素組）各20例，治療前兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c情況等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者住院期間均接受了同等糖尿病知識的教育，予飲食控制及運動治療。用美國強生公司SureStep血糖儀監(jiān)測三餐前、三餐后2 h、22：00指血血糖，懷疑低血糖癥狀的隨時加測。治療組于每晚22：00時予甘精胰島素（來得時）皮下注射，初始劑量8 U，根據(jù)次日早晨FPG水平調(diào)整甘精胰島素用量，每次增減2～4 U，2～3 d調(diào)整1次；于三餐前予瑞格列奈（孚來迪）口服，初始劑量0.5 mg，3次/ d；三餐前或餐中口服鹽酸二甲雙胍，起始劑量0.25 g，均根據(jù)三餐后血糖水平調(diào)整劑量。對照組于早、晚餐前30 min予混合重組人胰島素注射液30 R（甘舒霖30 R）皮下注射，初始劑量每日約18～24 U，根據(jù)早、午餐后2 h PG水平調(diào)整其早餐前劑量，晚餐后2 h PG和次日FPG水平調(diào)整其晚餐前劑量，每次2～4 U，2～3 d調(diào)整1次，必要時于中餐時口服鹽酸二甲雙胍。兩組患者的血糖控制目標均為FPG<7.0 mmol/L、2 h PG<10.0 mmol/L；詳細記錄治療過程中發(fā)生的所有不良事件，并將血糖<3.9 mmol/L定義為低血糖事件[4]。

1.3 觀察指標 治療前與治療12周后兩組患者的FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及治療期間發(fā)生低血糖的頻率、程度等情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

治療12周后，兩組患者的FPG、2 h PG及HbA1c均較治療前下降（均P<0.05），兩組間的FPG、2 h PG及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），但治療組HbA1c相對優(yōu)于對照組。治療組和對照組BMI都有上升趨勢，兩組與各自治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組相對明顯，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。治療組最終日胰島素總量（12.8±3.9）U，瑞格列奈（4.8±1.1）mg，鹽酸二甲雙胍（1.1±0.3）g，對照組最終每日胰島素總量（38.5±10.5）U。治療期間發(fā)生低血糖的情況：治療組2例出現(xiàn)輕微低血糖（10%），1例在午夜，1例在晚餐前，對照組出現(xiàn)8例9次低血糖（40%），出現(xiàn)時間多為睡前、午夜左右及午餐前。經(jīng)調(diào)整飲食、運動量或藥物減量后，均未再出現(xiàn)嚴重低血糖，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 兩組患者的FPG、2 hPG及HbA1c比較（±s）

表1 兩組患者的FPG、2 hPG及HbA1c比較（±s）

*治療前后比較，P<0.05

組別 FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbA1c（%） BMI（kg/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組（n=20） 3.61±1.56 6.69±1.39* 18.38±1.59 8.81±1.17* 11.62±0.97 6.468±0.76* 26.32±3.10 26.82±2.95*對照組（n=20） 13.24±1.65 7.01±1.28* 17.79±1.52 9.07±1.14* 11.32±0.98 6.65±0.71* 26.25±2.89 27.76±2.44*t值 0.36 -0.76 1.21 0.70 0.99 -0.78 0.08 -1.12 P值 0.47 0.45 0.24 0.49 0.33 0.44 0.93 0.27

3 討論

胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗（IR）是2型糖尿病發(fā)病機制中兩個要素。2型糖尿病患者胰島B細胞的胰島素分泌缺陷在早期表現(xiàn)為第一分泌相缺失或減弱，隨著病情進展與B細胞功能缺陷的發(fā)展，胰島素分泌進行性下降，最后出現(xiàn)B細胞功能衰竭。持續(xù)的高血糖使機體胰島素受體數(shù)目下降和（或）親和力降低，加重胰島素抵抗，同時能抑制胰島B細胞分泌。但短期的高血糖對胰島B細胞損害是暫時的、可逆的。對于血糖水平顯著升高的初發(fā)2型糖尿病患者使用胰島素進行強化治療，能夠較快糾正機體代謝紊亂，降低機體胰島素抵抗，恢復胰島B細胞分泌功能。因此對胰島B細胞分泌功能保護和恢復應成為早期糖尿病治療的重要目標[5]。

2型糖尿病治療中，不同作用機制的降糖藥聯(lián)合應用，對實現(xiàn)血糖控制達標是非常重要的手段。合理的聯(lián)合用藥不僅能充分發(fā)揮藥物之間的協(xié)同作用，還能很大限度的減少不良反應（低血糖，體質(zhì)量增加等）。瑞格列奈為非磺脲類胰島素促泌劑，其作用快而且較短暫，并且其作用是葡萄糖依賴性的，作用強度與血糖水平正相關，低血糖時，幾乎不刺激胰島素分泌。瑞格列奈僅在進餐時刺激胰島素快速釋放，有效地增強胰島B細胞第一時相的胰島素分泌，能較好的控制由進餐引起的高血糖；兩餐之間不刺激胰島素的分泌，因而可預防高胰島素血癥及避免嚴重的低血糖，而且對保護胰島B細胞有重要意義。由于其作用時間短，對于FPG較高的患者單服瑞格列奈時很難理想控制血糖。甘精胰島素作為生物工程技術(shù)合成的長效胰島素類似物，皮下注射后1～2 h起效，作用平穩(wěn)而無峰效應，可維持24 h。甘精胰島素每日1次皮下注射，其作用與持續(xù)皮下注射胰島素類似，很好地模擬了人體的生理性基礎胰島素分泌，能較好地滿足機體對基礎胰島素的需求，而且低血糖發(fā)生率低[6]，對維持FPG的穩(wěn)定有重要意義。二甲雙胍可以抑制肝糖原的輸出，抑制腸壁對葡萄糖的吸收，增強外周組織對葡萄糖的攝取，降低血糖，同時可抑制患者食欲，幫助肥胖患者減輕體重，尤其是具有增加胰島素受體的數(shù)量和親和力，減輕胰島素抵抗的作用。三者合用具有顯著的協(xié)同作用，瑞格列奈控制餐后血糖，甘精胰島素有利于FPG控制，二甲雙胍能使體質(zhì)量減輕，胰島素抵抗改善，使血糖更加容易控制而且減少了胰島素用量[7]。由于聯(lián)合用藥使得單藥劑量下降，有效避免了單藥大劑量所導致的藥物不良反應，患者易于接受。

在臨床中理想的血糖控制往往以低血糖為代價[8]。筆者觀察到與對照組相比治療組明顯減少了低血糖的發(fā)生，提高了患者的依從性。治療組HbAlc控制優(yōu)于對照組，考慮與對照組發(fā)生低血糖比率高，對低血糖的恐懼導致患者對飲食控制及藥物治療的依從性下降，治療低血糖后血糖升高，導致血糖波動大有關。

此外，筆者還注意到兩組患者的BMI均有增加趨勢，并且對照組的BMI增加相對明顯，考慮與血糖控制理想后代謝紊亂糾正、葡萄糖利用率增加及高血糖的滲透性利尿作用解除有關，而對照組外源性胰島素用量更多引起鈉水潴留及體內(nèi)合成作用增強，致使BMI增加更明顯。

本研究顯示采用甘精胰島素、瑞格列奈、二甲雙胍三者聯(lián)合治療2型糖尿病可以重塑胰島B細胞的分泌功能，更平穩(wěn)地控制FPG和餐后血糖，HbAlc明顯下降，低血糖發(fā)生極少，而且操作簡單、方便，患者依從性好，是一種安全有效的治療方法，值得在2型糖尿病治療中特別是在血糖水平顯著升高的初診2型糖尿病患者治療中推薦使用

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