肺結(jié)核患者合并乙肝病毒感染與發(fā)生藥物性肝炎關(guān)系的隊(duì)列研究

許光輝 陳志宇 甄志斌 蒙是升 湯志強(qiáng) 黃廣軍

肺結(jié)核和慢性乙型肝炎在我國(guó)是嚴(yán)重危害人民健康的常見病和多發(fā)病?；煼桨钢挟悷熾拢℉）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）是目前殺滅結(jié)核菌最強(qiáng)的藥物，但在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)容易發(fā)生藥物性肝損傷，在合并慢性乙肝（HBV）的肺結(jié)核患者中，由于本身肝臟存在炎癥壞死，肝損傷就更加嚴(yán)重，據(jù)研究報(bào)告發(fā)生率達(dá)50%左右或更高[1-4]。關(guān)于結(jié)核病患者的肝損害研究多數(shù)為回顧性分析，不能獲得病因關(guān)系。因此，筆者使用隊(duì)列分析的研究方法對(duì)本所治療的結(jié)核患者進(jìn)行了追蹤分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年10月1日-2012年2月1日在本所進(jìn)行抗結(jié)核治療的初治結(jié)核患者，年齡14～65歲，治療前肝功能正常，并排除乙肝病毒外的其他病毒性肝炎感染和HIV感染。肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)的肺結(jié)核診斷和治療指南。暴露因素為合并慢性乙肝病毒感染。暴露組人群為在研究人群內(nèi)乙肝表面抗原陽(yáng)性的肺結(jié)核患者，共計(jì)87例。對(duì)照人群：采取內(nèi)對(duì)照隨機(jī)1：1配對(duì)原則進(jìn)行選取，共計(jì)87例（匹配因素為性別相同；年齡相差3歲以內(nèi)，開始抗結(jié)核治療時(shí)間相差不超過(guò)1周）。

1.2 實(shí)施方法

1.2.1 所有患者使用治療方案 2HRZE（S）/4HR；間歇或每日療法，藥物劑量按指南規(guī)定使用。

1.2.2 在治療前調(diào)查一般人口學(xué)特征 包括年齡、性別、職業(yè)、戶籍、民族，并告知患者堅(jiān)持治療。治療前均進(jìn)行痰抗酸桿菌、肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、HIV抗體、胸部X線等檢查。治療過(guò)程中強(qiáng)化期每2周復(fù)查一次肝功能，鞏固期每一月復(fù)查一次，并同時(shí)詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力、納差、厭油厭食、腹痛腹瀉腹脹、發(fā)熱皮疹關(guān)節(jié)痛、黃疸。當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀或其他不適時(shí)及時(shí)就診并增加檢查次數(shù)。

1.2.3 觀察終點(diǎn)及終點(diǎn)事件 發(fā)生抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的藥物性肝炎；完成6個(gè)月的觀察時(shí)間。

1.3 抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：治療前肝功能正常；藥物使用標(biāo)準(zhǔn)劑量；有或無(wú)肝炎癥狀；治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和/或天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過(guò)正常上限2倍，伴或不伴有血清總膽紅素（TBIL）異常（正常上限：ALT：37 IU/L；AST：40 IU/L；TBIL：22.0 μmol/L）；停藥后肝功能正常或明顯好轉(zhuǎn)。排除發(fā)生其他原因引起的肝損傷。重度藥物性肝炎：5 ULN≤ALT/AST或ULN

1.4 質(zhì)量控制

1.4.1 對(duì)研究人群的患者進(jìn)行準(zhǔn)確的試驗(yàn)前檢查避免部分患者不能進(jìn)入試驗(yàn)，降低選擇偏倚。詳細(xì)告知和主動(dòng)電話隨訪要求患者規(guī)則回訪是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。

1.4.2 由研究者本人進(jìn)行每一次的對(duì)照組的隨機(jī)匹配。參與研究人員為科研和臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生。由本人對(duì)隨訪內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)講解，并制作成表，保證了對(duì)研究?jī)?nèi)容的正確和統(tǒng)一理解，減少信息偏倚，回收表時(shí)，由本人進(jìn)行及時(shí)核查，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)填、漏填情況時(shí)，隨時(shí)更改或再次電話聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充，確保調(diào)查信息的完整性和正確性。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查均在本單位進(jìn)行，使用統(tǒng)一的儀器和標(biāo)準(zhǔn)，而且本單位實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)具有較好的質(zhì)量控制。

1.4.4 數(shù)據(jù)錄入時(shí)使用Epi-data 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，資料由本人統(tǒng)一錄入，并通過(guò)設(shè)計(jì)程序控制對(duì)錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯糾錯(cuò)；每錄入一份調(diào)查表即進(jìn)行核對(duì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤并糾正。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Epi-data建立數(shù)據(jù)庫(kù)，所有資料經(jīng)檢查、核對(duì)后由本人統(tǒng)一錄入計(jì)算機(jī)。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)連續(xù)型資料以（±s）表示，離散型資料用率或構(gòu)成比描述，比較采用 字2檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用方差分析，均數(shù)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入選暴露組病例87例，失訪5例，失訪率5.7%。男67例，女20例，男女性別比例為3.4：1，平均年齡（35.6±12.9）歲。對(duì)照組87例，平均年齡（35.8±12.2）歲。兩組人群在戶口地、民族、職業(yè)構(gòu)成、痰抗酸桿菌、結(jié)核病影像嚴(yán)重程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組人群一般特點(diǎn)比較

2.2 抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)藥物性肝炎的發(fā)病率

2.2.1 暴露組中26例患者發(fā)生藥物性肝炎，發(fā)病率為29.9%，由于有失訪，經(jīng)校正后發(fā)病率為30.8%。對(duì)照組中9例發(fā)生患者發(fā)生藥物性肝炎，發(fā)病率為10.3%，校正后發(fā)病率為10.7%。暴露組發(fā)生抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝炎的發(fā)病率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=10.336，P=0.001）。相對(duì)危險(xiǎn)度RR為2.9 （ 字2=10.28），95%的置信區(qū)間是（1.51，5.55），表明乙肝病毒感染與肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝炎之間存在關(guān)聯(lián)。歸因危險(xiǎn)度AR為20.1，歸因危險(xiǎn)度百分比AR%為65.3%。但兩組在發(fā)生重度肝炎和發(fā)生需要改變抗結(jié)核治療方案的患者方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表2。

表2 兩組發(fā)生重度肝炎和需要改變抗結(jié)核治療方案方面比較

2.2.2 兩組發(fā)生藥物性肝炎時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶水平 慢性乙肝組的患者發(fā)生藥物性肝炎時(shí)轉(zhuǎn)氨酶水平均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表3

表3 兩組患者發(fā)生藥物性肝炎時(shí)的肝功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者發(fā)生藥物性肝炎時(shí)的肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）暴露組（n=87） 162.0±136.1 150.8±162.9 11.6±5.7對(duì)照組（n=87） 115.0±98.0 108.6±43.6 11.2±8.5 t值 -0.948 -0.762 -0.153 P值 0.350 0.451 0.880

3 討論

我國(guó)是世界結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，又是乙肝大國(guó)，兩者合并感染率達(dá)13%[7]。標(biāo)準(zhǔn)的短程化療方案是治療結(jié)核病的基石，聯(lián)合應(yīng)用常常發(fā)生藥物性肝炎。有學(xué)者認(rèn)為抗結(jié)核藥物是發(fā)展中國(guó)家誘發(fā)肝損害甚至急性肝衰竭最重要的原因，合并HBV會(huì)導(dǎo)致更容易發(fā)生肝損傷[8-10]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，HBV感染者其肝功能指標(biāo)即使在正常范圍，但肝細(xì)胞均有不同程度炎性改變及少量肝細(xì)胞的點(diǎn)狀壞死[11]，當(dāng)肝臟有病理改變時(shí)，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，其解毒、排泄功能及儲(chǔ)備和再生能力下降。同時(shí)肝病時(shí)藥物與血漿白蛋白結(jié)合能力下降，藥物的半衰期延長(zhǎng)，游離藥物濃度增高，增加了藥物的肝臟毒性，而且雙重感染患者的肝損害在病理上也比單一感染嚴(yán)重[12]。由于HRZ均具有潛在的肝毒性，那么在有基礎(chǔ)肝病的患者中，各種進(jìn)入肝臟的藥物會(huì)加劇肝代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝損害加重而發(fā)病。

在抗結(jié)核治療過(guò)程中慢性乙肝患者是否更容易發(fā)生藥物性肝損害仍然存在較大爭(zhēng)議。De Castro等[13]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者合并HBV感染雖然表現(xiàn)出一定的發(fā)生藥物性肝損傷危險(xiǎn)度，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)陳志飛等[14]發(fā)現(xiàn)合并乙肝的患者更容易發(fā)生中重度肝損害，而在藥物性肝炎發(fā)生率方面和無(wú)乙肝的結(jié)核病患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

筆者的研究使用前瞻性隊(duì)列研究，可以獲得發(fā)病率，同時(shí)使用了隨機(jī)配對(duì)的原則選取對(duì)照，在入組時(shí)匹配了年齡、性別，而且兩組人群在一般人口學(xué)特征和疾病本身特點(diǎn)方面的基線數(shù)據(jù)均無(wú)明顯差異，進(jìn)一步避免了多個(gè)混雜因素對(duì)病因的干擾。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者藥物性肝炎發(fā)病率為30.8%，是對(duì)照組的2.9倍，明顯高于乙肝表面抗原陰性的患者。同時(shí)筆者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生藥物性肝炎時(shí)，合并慢性乙肝組的轉(zhuǎn)氨酶的水平高于無(wú)乙肝的患者，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。筆者的研究中藥物性肝炎發(fā)病率偏低的原因：一是多數(shù)研究采用回顧性分析，二是采用的肝炎判定標(biāo)準(zhǔn)不同，三是入選病例基礎(chǔ)肝功能狀況及肝炎病毒載量構(gòu)成不同。但是不同的研究均表明，乙肝病毒感染是發(fā)生藥物性肝損害的危險(xiǎn)因素[1-2，4，9，15]。

筆者的結(jié)果顯示，兩組發(fā)生重度肝炎與需要調(diào)整藥物的差異方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明乙肝患者使用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是可行的，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相似[14]。而且即使發(fā)生藥物性肝炎后，可以使用雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等來(lái)保護(hù)肝臟，必要時(shí)可以采用利福噴汀、喹諾酮類、氨基糖苷類等低肝毒性藥物來(lái)保證治療的持續(xù)性[3，14]。因此，提示在對(duì)待基礎(chǔ)肝功能正常的慢性乙肝肺結(jié)核患者，制定抗結(jié)核治療方案時(shí)仍應(yīng)該堅(jiān)持首選一線抗結(jié)核藥物的原則，不能由于過(guò)度片面地?fù)?dān)心肝炎的發(fā)生而導(dǎo)致不合理、不夠強(qiáng)力的治療措施，影響治療效果，更會(huì)增加病患的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

通過(guò)本研究筆者發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒感染是肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過(guò)程中發(fā)生藥物性肝炎的病因之一。對(duì)于肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療前進(jìn)行乙肝標(biāo)志物和肝功能的檢驗(yàn)，以及在抗結(jié)核治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，必要時(shí)聯(lián)合護(hù)肝治療是具有重要意義的。

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