關(guān)于藥品檢驗操作規(guī)范的討論

萬運方，高鴻慈 （湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，武漢 430065； 湖北中醫(yī)藥大學藥學院）

2010年版 《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》（以下簡稱 《規(guī)范》）已經(jīng)出版發(fā)行，這本書是專業(yè)人員從事藥品檢驗工作的工具書，是執(zhí)行 《中國藥典》2010年版具體操作的范本，但其中有些要求與國家標準不一致，建議進行適當修改。

1 分析天平使用與稱量

1.1 國家標準要求按天平精度稱量

《規(guī)范》第516頁分析天平使用與稱量項下稱：“……要求精密稱定時，當取樣量大于100 mg，選用感量為0.1 mg的天平，在100～10 mg選用感量為0.01 mg的天平，小于10 mg選用感量為0.001 mg的天平”。這一說法與國家標準不一致。

國家標準GB／T 601－2002《化學試劑標準滴定溶液的制備》前言中指出 “調(diào)整了稱量的精度”（與1998年老版本比較），在 “3.4”項下稱：“稱量工作基準試劑的質(zhì)量的數(shù)值小于等于0.5 g時，按精確至0.01 mg稱量；數(shù)值大于0.5 g時，按精確至0.1 mg稱量”。

1.2 天平的分度值、感量、靈敏度

《規(guī)范》在 “分析天平使用與稱量”項下，術(shù)語 “感量”與 “分度值”并列使用，高校的分析化學教材也都是 “分度值即感量”、“分度值與靈敏度互為倒數(shù)關(guān)系”。但在我國發(fā)布的JJG 98－2006《機械天平》檢定規(guī)程和JJG 1036－2008《電子天平》檢定規(guī)程中，只使用 “分度值”一詞，沒有提及“感量”、“靈敏度”的概念 （JJG 98－99非自動天平試行檢定規(guī)程中有靈敏度術(shù)語）。

1.3 檢定分度值與實際分度值

70年代末、80年代初，我國在衡器的技術(shù)法規(guī)、產(chǎn)品標準和管理模式上開始與國際接軌。非自動衡器國際建議R76提出了檢定分度值（Verification Scale Interval）和實際分度值（Actual Scale Interval）兩個概念［1］。我國長期以來只使用一個分度值量的概念必須要更新。

1.4 檢定分度值與實際分度值的關(guān)系

根據(jù)國際法制計量組織 （OIML）國際R76建議，我國JJG 1036－2008電子天平給出了 “檢定分度值e”和 “實際分度值d”；JJG 98－99非自動天平試行檢定規(guī)程中沒有分 “檢定標尺分度值”和“檢定分度值”；“實際標尺分度值”和 “實際分度值”。JJG 98－2006機械天平稱之 “檢定標尺分度值e”和 “實際標尺分度值d”?！癲”、“e”兩者均以質(zhì)量為單位，兩者關(guān)系為d≤e≤10d。

選取天平時，不能只看d值，還要看e值。尤其是精確稱量、科學實驗和量值傳遞等部門，選擇天平要看檢定標尺分度值e為好。

“e”是一個動態(tài)值，就電子天平而言，隨著使用條件和構(gòu)成電子天平核心的傳感器及其元器件物理性能的變化，一臺電子天平的最小分辨能力將會發(fā)生變化，即 “檢定分度值”是一個變化的量值。

1.5 檢定分度值是判定天平準確度的關(guān)鍵

常有人說 “這是一臺萬分之一的天平”或 “這臺天平準確度非常高，達到了十萬分之一”等等。此說法混淆了檢定分度值與實際分度值的區(qū)別，沒有把握判定電子天平準確度的關(guān)鍵－檢定分度值，該值是用來評定電子天平準確度級別以及最大允許誤差的依據(jù)［2］。

2 有效數(shù)字和數(shù)值的修約及其運算

2.1 數(shù)值修約的新標準

《規(guī)范》第520頁 “有效數(shù)字和數(shù)值的修約及其運算”項下，采用的國家標準是GB／T 8170－1987《數(shù)值修約規(guī)則》和GB／T 1250－1989 《極限數(shù)值的表示和判定方法》，這兩個標準于2008年已經(jīng)廢止。2009－01－01起實施編號改為國家標準GB／T 8170－2008《數(shù)值修約規(guī)則與極限數(shù)值的表示和判定》（以下簡稱 “新標準”）。新標準參考了日本工業(yè)標準 《數(shù)值修約導則》JISZ 8401：1990，在原 《數(shù)值修約規(guī)則》和 《極限數(shù)值的表示和判定方法》國家標準的基礎(chǔ)上整合修訂而成，適用于各種標準或技術(shù)規(guī)范的編寫和測試結(jié)果的判定。

2.2 術(shù)語 “有效位數(shù)”已經(jīng)刪除

2.2.1 《規(guī)范》中第 “1.3”項下介紹了 “有效位數(shù)”的概念，而且 《規(guī)范》中多次使用這一術(shù)語，而在新標準中這一術(shù)語已經(jīng)被刪除，但是 “位數(shù)”和 “數(shù)位”兩個術(shù)語在新標準中仍然存在，可以使用 “有效數(shù)字的位數(shù)”的說法。文獻［3］稱：“一個數(shù)的有效數(shù)字的位數(shù)標志該數(shù)的準確度，它與小數(shù)點的位置無關(guān)。一個數(shù)的小數(shù)點后保留的位數(shù)標志該數(shù)的精密度。例如：52.345，該數(shù)的準確度為五位有效數(shù)字，精密度為小數(shù)點后三位”。

2.2.2 《規(guī)范》中第 “2.3.2”項下 “指定將數(shù)值修約成n位有效位數(shù)”來源于已經(jīng)廢止的國家標準GB／T 8170－1987，在新國標中已經(jīng)全句刪除。

2.2.3 原標準 《數(shù)值修約規(guī)則》 “3.2”中 “……書寫位數(shù)應(yīng)適當，它的有效位數(shù)應(yīng)全部寫出”，現(xiàn)改為 “……書寫位數(shù)應(yīng)適當，其有效數(shù)字應(yīng)全部寫出”，這樣修改似更合乎邏輯，因為前面說了 “位數(shù)應(yīng)適當”，后面當然是位數(shù)適當?shù)?“有效數(shù)字”。

2.2.4 《規(guī)范》 “1.3.4”項下 “p H 值……其有效位數(shù)只有兩位”，應(yīng)改為 “p H……其有效數(shù)字只有兩位”或 “p H……只有兩位有效數(shù)字”。 “p H值”是舊稱，應(yīng)稱 “p H”。

3 最后一位數(shù)字欠準

《規(guī)范》第 “1.1”項下稱 “……其最后一位數(shù)字欠準是允許的”。人們一直認為測量值只能是末位不可靠，其余均應(yīng)為準確值，現(xiàn)在看來可能不妥。因為國際標準化組織 （ISO） 《測量不確定度表示指南 （GUM）》規(guī)定，對于所報告的不確定度，不論是合成不確定度uc，還是擴展不確定度U或Up，當?shù)谝晃挥行?shù)字是1和2時，取兩位有效數(shù)字；等于和大于3時，取1位有效數(shù)字。在取兩位有效數(shù)字的情況下，給出的量值 （測量結(jié)果），其末兩位均屬不可靠的數(shù)字［4］。我國已經(jīng)認可并發(fā)布 《JJF 1059－1999測量不確定度評定與表示》，原則上等同地采用了 《GUM》的基本內(nèi)容。

4 對RSD修約采用 “只進不舍”

4.1 “只進不舍”規(guī)則的取舍

《規(guī)范》中第 “2.4.4”項下提出對相對標準差RSD的修約，采用 “只進不舍”的規(guī)則，2000年版《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》沒有寫入這一規(guī)則，從2005年版開始收入 “只進不舍”的規(guī)則。

4.2 國家標準和 《中國藥典》沒有 “只進不舍”的修約規(guī)則

新標準沒有提及 “只進不舍”的修約規(guī)則，《中國藥典》2010年版凡例 “檢驗方法和限度”項下也沒有提及，只提 “按有效數(shù)字修約規(guī)則進舍”。

4.3 中國實驗室國家認可委員會不采用 “只進不舍”的修約規(guī)則

中國實驗室國家認可委員會編寫的 《化學分析中不確定度的評估指南》［5］稱 “結(jié)果及不確定度的數(shù)值表示中不可給出過多的數(shù)字位數(shù)。無論是給出擴展不確定度U，還是標準不確定度u（此與誤差學科中標準差計算方法完全相同），通常不確定度的有效數(shù)字不要多于兩位。測試結(jié)果應(yīng)根據(jù)所給出的不確定度進行適當修約”。其沒有提及數(shù)值修約方法，39頁、53頁計算不確定度兩個例子都不是只進不舍，而是按 “四舍六入五單雙”規(guī)則修約。

《化學分析中不確定度的評估指南》一書［5］的內(nèi)容經(jīng)補充修訂，又以文件形式，由中國合格評定國家認可委員會于2006－06－01發(fā)布，規(guī)定2006－07－01實施，文件編號為CNAS－GL06：2006。

《實用測量不確定度評定》一書［6］指出，在某些特定場合下，出于安全方面的理由，有時采用只進不舍的規(guī)則。

4.4 新標準對 “優(yōu)先采用全數(shù)值比較法”的規(guī)定

原標 準 GB／T1250－1989 中 “5.1.3”項 下 稱“對附有極限偏差值的數(shù)值，對牽涉到安全性能指標和計量儀器中有誤差傳遞的指標或其他重要指標，應(yīng)優(yōu)先采用全數(shù)值比較法”，但是在新標準中關(guān)于 “安全性”的內(nèi)容被刪除。

4.5 測量不確定度的數(shù)值修約

我國JJF 1059－1999《測量不確定度評定和表示》“8.13”項下規(guī)定，對不確定度末位后的數(shù)字要進行修約，有時可能是只進不舍，一般的修約規(guī)則也可使用。

總之，對標準差和測量不確定度的數(shù)值修約，一般均可采用 “四舍六入五單雙”修約規(guī)則，但在某些特定場合，也可采用 “只進不舍”修約規(guī)則。

5 修約間隔

5.1 修約間隔的新定義

《規(guī)范》第 “2.2”項下的修約間隔內(nèi)容是摘錄于原標準 《數(shù)值修約規(guī)則》，新標準重新定義修約間隔為 “修約值的最小數(shù)值單位”。新標準修約間隔中的兩個例子與原標準略有改動。

5.2 新、老標準中修約間隔舉例的變動

原標準 《數(shù)值修約規(guī)則》中 “5.1”、“5.2”項下兩個例子，括號中修約間隔為1，0.5，100，20，對照新標準定義即可一目了然；但是括號里的內(nèi)容在新標準中被刪除。

6 數(shù)值修約的定義

新標準增加了數(shù)值修約定義 “通過省略原數(shù)值的最后若干位數(shù)字，調(diào)整所保留的末位數(shù)字，使最后所得到的值最接近原數(shù)值的過程”。 《規(guī)范》第“2.1”數(shù)值修約項下 “……保留最后一位或最后幾位”，應(yīng)按新標準說法給予調(diào)整。

7 制劑 “重量差異”檢查法

《規(guī)范》第1頁 “5.3”項下，給出片劑重量差異限度按 “平均片重±平均片重×重量差異限度”公式計算，此與新標準給出的計算方法不一致。新標準在第 “4.2.2.2”項下稱 “某基本數(shù)值A(chǔ)帶有相對極限上偏差值＋b1% 和相對極限下偏差值—b2%，指實測值或其計算值R對于A的相對偏差值 ［（R－A）／A］從－b2%到＋b1% 符合標準要求”?！吨袊幍洹?010年版一部、二部附錄中制劑的重 （裝）量差異檢查，應(yīng)按此進行。例如，片劑的重量差異檢查，應(yīng)按公式 “（每片真重－平均片重）／平均片重”計算［7］，而不應(yīng)按 《規(guī)范》中給出的公式計算。文獻［8］指出，用 《規(guī)范》介紹的方法計算，結(jié)果判為不合格的藥品，改用 《實用藥學計算》［7］方法計算，又變?yōu)楹细竦募s占1／4。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》［9］的計算公式：

式中Gmin為被檢片劑最小質(zhì) （重）量；Gmax為被檢片劑最大質(zhì) （重）量；G20為被檢片劑20片平均質(zhì)（重）量。 （1）式為片劑最小重量差異限度公式；（2）式為片劑最大重量差異限度公式。

《實用藥學計算》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》［7，9］給出的片劑重量差異限度公式與國家標準完全一致，《規(guī)范》應(yīng)按國家標準進行修改。

［1］尹愛敏，王振文，楊國基.非自動秤的分度值問題 ［J］.上海計量測試，2001，28 （4）：22－22.

［2］吳昊，劉光榮，曹德森.電子天平檢定中若干問題的思考［J］.中國醫(yī)學裝備，2006，3 （6）：28－30.

［3］殷恭寬主編.物理藥學 ［M］.北京：北京醫(yī)科大學，中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1993：4－6.

［4］李慎安.測量結(jié)果有效位與不確定度 ［J］.工業(yè)計量，2007，17 （3）：37－37.

［5］中國實驗室國家認可委員會.化學分析中不確定度的評估指南 ［M］.北京：中國計量出版社，2002：31－31.

［6］倪育才.實用測量不確定度評定 ［M］.北京：中國計量出版社，2007：111－111.

［7］高鴻慈，陳華庭主編.實用藥學計算 ［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2007：130－131.

［8］葛許恒.對制劑重 （裝）量差異檢查計算和限度表示的討論［J］.中國藥學雜志，1994，29 （4）：2351－2351.

［9］中國化學工業(yè)制藥協(xié)會，中國醫(yī)藥工業(yè)公司主編.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南 ［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2001：207－207.