藥物口服固體制劑制粒工藝風險的FMEA分析

田英娜，趙同雙，孫建勛，宋麗麗 （河南大學藥學院，開封 475004； 洛陽新春都生物制藥有限公司）

藥物口服固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑等，在藥物制劑中約占70%［1］。該類制劑雖然未列入高風險品種范疇，但由于其具有品種多、產(chǎn)量大、用途廣、使用和貯運方便、質量穩(wěn)定等特點，使其臨床應用極為廣泛。非處方藥 （OTC）目錄中多為該類劑型。尤其是片劑，在中國藥典和其他許多國家藥典所收載的制劑中均占1／3以上［1］。因此，藥物口服固體制劑的質量風險應予以充分關注，對其實施風險管理是非常必要的。

FMEA （失效模式和影響分析Failure Mode，Effect and Analysis，簡稱FMEA）是一種分析故障因果關系的基本方法，以失效為風險評估對象，利用表格或流程圖進行分析，在生產(chǎn)或設計中能預先發(fā)現(xiàn)潛在故障，以及故障產(chǎn)生的嚴重影響，然后利用相應的措施解決風險，避免風險的發(fā)生或降低失效的后果［2］。2005年3月人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會 （ICH）發(fā)布的ICHQ9：Quality Risk Management質量風險管理文件列舉了FMEA［3］。

我國新修訂的藥品GMP第四章指出：藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)科學方法與經(jīng)驗對生產(chǎn)質量風險進行風險評估［4］。本文以制粒工藝為例，對FMEA在藥物口服固體制劑質量風險管理中的具體應用進行探討，旨在為藥品生產(chǎn)企業(yè)有效實施質量風險管理提供參考。

1 FMEA實施流程

FMEA的具體操作首先要確定評估對象，對評估對象的功能、失效形式及后果等進行分析，在此基礎上分析產(chǎn)生失效的潛在原因及失效發(fā)生的頻率、嚴重度S（Severity）、發(fā)生概率P（Probability）、可檢測性D（Detection）等，并進行RPN （風險優(yōu)先指數(shù)Risk Priority Number，簡稱RPN）計算，從而確立風險大小，量化風險指標，排列風險優(yōu)先次序，并根據(jù)確定的風險大小數(shù)值，采取改進措施，降低或消除風險。繼而重新判斷失效風險的大小，評估其是否在可接受水平，繼續(xù)實行控制措施，直至其降低到可接受水平。具體評估流程分為8個步驟，如圖1所示。

圖1 FMEA工作流程圖

2 制粒工藝的FMEA分析

對制粒工藝進行FMEA分析，應依據(jù)藥品GMP規(guī)定和企業(yè)內部質量標準的要求，運用頭腦風暴法與歷史數(shù)據(jù)回顧分析等方法，分析制粒過程每一子步驟是否符合上述標準。子步驟符合標準為有效，不符合標準的確定為失效因子。然后，由管理、生產(chǎn)、工程、質量等技術人員組成的FMEA工作小組根據(jù)圖1所示的FMEA工作流程，對藥物固體制劑的制粒工藝進行分析。

2.1 評估對象的確定與分析

由于在實際生產(chǎn)中多采用濕法制粒法制粒，本文即以濕法制粒工藝為評估對象。濕法制粒是將藥物粉末與處方中的輔料混合均勻后加入粘合劑制軟材，然后通過一定的方法使軟材通過具有一定大小的篩網(wǎng)而得顆粒的方法［1］。

制粒是片劑、硬膠囊劑和顆粒劑等生產(chǎn)的第一步，也是影響整個產(chǎn)品質量非常關鍵的一步，它直接影響產(chǎn)品的裝量差異、崩解時限、硬度和脆碎度等，是口服固體制劑中工藝控制水平最高的一個工序［5］。通過制粒解決主藥與輔料混合時組分分離和粒徑差異的問題，提高主藥含量的均勻度，解決藥物混合后粘積以及流動性差的問題，制備之后的顆粒提高了藥物的流動性，并因其粘合劑均勻分散在顆粒中，改善了片劑生產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的可填充性。

2.2 制粒失效模式的含義

本文確定以制粒工藝為評估對象，制得的顆粒不符合標準即為制粒失效模式。制粒工藝由干混、制軟材、制顆粒、干燥、整粒、總混等一系列子步驟構成，各子步驟失效均為制粒工藝失效的失效因子，也即是說，制粒失效模式是由子步驟失效形式加成。同時，各子步驟失效又以其具體失效形式獨立存在。因此，制粒失效模式的分析，必須通過識別和分析各子步驟失效形式來完成。

2.3 制粒失效形式及其后果分析

采用流程圖法與因果關系圖法辨識所有潛在失效形式，尋找制粒工藝失效模式的失效因子。

2.3.1 流程圖分析

以制粒工藝為框架，制作制粒工藝細節(jié)流程圖，具體如圖2所示。

圖2 藥物固體制劑制粒工藝流程圖

圖2表明，制粒工藝由干混、制軟材、制顆粒、干燥、整粒、總混等子步驟構成，在實際生產(chǎn)實踐中，子步驟的質量標準按照企業(yè)內部生產(chǎn)工藝規(guī)程要求控制。工藝規(guī)程按照科學標準以及長期生產(chǎn)實踐積累，結合企業(yè)客觀情況，規(guī)定子步驟的關鍵控制參數(shù)。按照工藝規(guī)程標準，關鍵控制參數(shù)為：①主藥與輔料的質量、用量；②粘合劑的應用；③顆粒干燥溫度；④工序節(jié)點時間控制等。

2.3.2 因果關系圖分析

因果關系圖又叫魚骨圖或石川圖，是基本的風險管理分析方法，利用圖解的方式，將風險由大到小、由粗到細，根據(jù)其相關性層次進行分解，從而識別出基本失效形式。在藥品生產(chǎn)過程中，一般考慮確定風險對象相關的操作人員、物料、操作方法、環(huán)境、設備等基本環(huán)節(jié)，簡稱人、機、料、法、環(huán)。藥物固體制劑制粒工藝失效模式因果關系見圖3。

圖3 藥物固體制劑制粒工藝失效因果關系圖

圖3對制粒工藝失效模式因果關系分解表明，制粒的關鍵在于粘合劑用量、種類、粘合劑加入方式和速度、工藝節(jié)點時間控制、溫度控制、水分控制、整粒時篩網(wǎng)的完好性及粒徑選擇、原輔料用量以及人員等環(huán)節(jié)。是否按照工藝規(guī)程設定的參數(shù)進行操作和控制，若偏離設定參數(shù)不符合生產(chǎn)工藝規(guī)程要求，則被辨識為制粒失效形式。

2.3.3 制粒失效形式綜合分析

綜合圖2、圖3分析制粒失效形式：

（1）制粒準備階段。原輔料的質量是影響制粒的關鍵因素；

（2）物料干混階段。干混時間控制，是影響的關鍵因素。干混時間過短，則造成物料混合不均勻，過長則易使某些物料變性，導致藥物理化性質發(fā)生變化。設備的密封性造成的粉塵問題及干混后物料的回收方法是影響顆粒收率的關鍵；

（3）制軟材階段。粘合劑的選擇、粘合劑灌注方法與用量、攪拌時間控制是影響制粒的關鍵因素。粘合劑的灌注速率與灌注量與顆粒載藥量存在相關性，粘合劑的用量影響軟材結塊的大小，灌注速率影響顆粒的均一性與粒徑大小，影響最終產(chǎn)品的溶出度與降解以及顆粒密度，攪拌時間過短易造成顆粒分布不均勻、過長則導致軟材升溫理化性質變化；

（4）顆粒干燥階段。干燥溫度與時間控制是制粒的關鍵因素。溫度過高或時間過長易導致有效成分降解，溫度過低或時間過短則顆粒水分超標；

（5）整粒階段。篩網(wǎng)的目數(shù)選擇以及篩網(wǎng)的完好性是影響顆粒粒度的關鍵因素；

（6）總混階段?？偦鞎r間控制是影響顆粒均勻度的關鍵，時間過長，易導致物料分層，顆粒分布不均，出現(xiàn)過混合現(xiàn)象。

因此，上述關鍵控制參數(shù)設置是制粒失效的基本失效形式，具體分析見表1。

表1 制粒失效形式分析表

2.4 制粒失效形式的S、P、D分析

按照表1分析的失效形式，F(xiàn)MEA小組利用頭腦風暴法、借鑒法、資料審核等方法，回顧歷史數(shù)據(jù)，綜合各部門人員的意見，對嚴重程度S，發(fā)生概率P，可檢測性D進行評價，確定約定的評價準則［6］。確定S、P、D的評價標準，評估尺度以1～3為衡量值，具體評定準則見表2。

2.4.1 嚴重度S評價

嚴重度S與最終產(chǎn)品功能失效相關，根據(jù)制粒失效形式造成的后果進行評分，在制粒過程中因粘合劑的加入量、加入方式、原輔料質量等失效導致制粒失效而引起藥品質量不合格，造成災害事件，評分3，以此類推。失效的嚴重度S評價具體見表3。

表2 失效的S、P、D評價標準表

2.4.2 概率P評價

失效發(fā)生的概率P是指失效形式產(chǎn)生的可能性的大小，需要利用歷史數(shù)據(jù)進行回顧性分析，或與使用相同工藝的同類產(chǎn)品不同批次進行橫向比較。制粒過程中節(jié)點控制、干燥溫度、原輔料質量等工藝失效經(jīng)常發(fā)生，評分為3，以此類推。失效的概率P評價具體見表3。

2.4.3 可檢測性D評價

失效的可檢測性D是指失效形式能夠被檢測到的幾率，需要運用相應的方法學驗證以及使用相關歷史數(shù)據(jù)進行回顧分析。制粒過程中，干混的時間、粘合劑灌注速度、原輔料質量等失效形式如果可能不能檢測到或沒有技術可以解決，則評分為3，以此類推。失效的可檢測性D評價具體見表3。

表3 制粒失效形式風險分析表

2.5 制粒失效形式的RPN分析

RPN是將失效的嚴重性S、失效發(fā)生概率P、失效的可檢測性D的等級相乘所得，因此，RPN＝S×P×D。利用頭腦風暴法及相關方法列出潛在失效形式之后，將相應數(shù)據(jù)填入表3，然后計算RPN。

RPN值是某失效發(fā)生的綜合指標，其數(shù)值越大，則該失效的風險優(yōu)先度越高，風險級別也越高，必須采取相應的防范措施。RPN評價標準見表4。

表4 RPN評價標準表

2.6 制粒工藝失效形式風險評價

結合表3、表4分析，在制粒工藝中，原輔料的質量、物料干混時間、粘合劑灌注速度的RPN值分別為27、27、18、27，屬高風險；原料質量、輔料質量、干混時間、粘合劑灌注速度、粘合劑灌注方式等失效的嚴重度S為3，將造成產(chǎn)品質量不合格，所以需采取風險糾正措施。具體風險評價見表3。

2.7 制粒失效糾正措施

根據(jù)表3排列的風險優(yōu)先次序，糾正風險等級高或造成產(chǎn)品質量不合格的嚴重程度的風險，制定相應的糾正措施以控制風險，使風險降低至可接受水平或消除風險。具體糾正措施見表3。

2.8 改進后的風險再評估

按照表3實施的風險糾正措施，在特定時間內進行回顧性分析，對糾正后失效形式的嚴重度S、發(fā)生概率P、可檢測性D進行再評估，計算RPN值，評價風險是否在可接受水平，若不在可接受水平，則繼續(xù)采取相應的控制措施，直至將風險降低到可接受水平為止。對制粒工藝改進后的風險再評估見表5。

表5 制粒工藝改進后風險再評估表

表5所示，制粒過程中，制粒干燥、原輔料質量均降至低風險水平；干混時間以及粘合劑灌注速度降至中風險水平。證明采取的風險控制措施有效地控制了風險。但在節(jié)點時間、能源消耗、干混時間、粘合劑灌注速度等失效形式中，雖然風險優(yōu)先度降低，但其嚴重度S仍為3，仍需采取措施繼續(xù)控制風險。

2.9 制粒工藝FMEA風險評估結論

按照圖1所示的FMEA實施流程對制粒工藝進行分析，得制粒工藝FMEA分析表，見表6。

表6 制粒工藝FMEA分析表

（續(xù)表演6）

表6表明，F(xiàn)MEA小組選取制粒工藝為風險評估對象之后，運用流程圖法與因果關系圖法分析制粒失效的基本失效形式及后果，對各失效形式進行風險評價之后，實施了一系列風險控制措施，并對改進后的風險進行再評價，有效地控制了制粒過程中的風險。

3 FMEA應用于制粒工藝風險管理的特點

3.1 FMEA是行之有效的風險管理工具

對制粒工藝實施FMEA分析之后，根據(jù)RPN對風險等級高的失效形式采取糾正措施，使RPN值明顯降低。在實施FMEA分析前，最大RPN值為27，最小RPN值為2，平均RPN值為12；實施后，最大RPN值為6，最小RPN值為1，平均RPN值為3；風險減輕RPN最大值為23，最小0，平均風險減輕RPN值為9。具體見表7。

表7 風險控制前后RPN值比較表

3.2 FMEA實施中具有一定的局限性

FMEA作為前瞻性與量化的風險管理工具，在對失效模式分析過程中，失效形式的判定、評價標準的制定易受到實施者的經(jīng)驗與知識結構的限制；同時，對制粒工藝進行風險分析，只能根據(jù)制粒的流程將制粒步驟分解為一系列微小的子步驟，不能從整體上對制粒工藝進行FMEA分析和評價，必須合并全部可能的因素，然后逐次進行分析，這使得處理數(shù)據(jù)的工作量較大，并且耗費的時間與資源也會增多。

總之，F(xiàn)MEA應用于藥物口服固體制劑制粒工藝的風險管理中，雖然有一定的局限性，但仍將制粒工藝風險降至可控水平，是一種良好的風險分析工具，保證了顆粒的質量，進而優(yōu)化產(chǎn)品質量，實現(xiàn)FMEA的最終目的。

［1］崔福德.藥劑學 ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

［2］徐繼嗣，馬愛霞.淺談FMEA在制藥工程中的運用 ［J］.機電信息，2011，（14）：9－10.

［3］藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 （2010年修訂）［S］.中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號，2011.

［4］ICH.ICHQ9：Quality Risk Mangement［EB／OL］.（2009－10－03）［2012－06－08］.http：／／www.ich.org／cache／compo／276－254－／.html.

［5］王弘，郭代紅.濕法制粒工序參數(shù)的應用進展 ［J］.中國新藥雜志，2007，（5）：361－365.

［6］葉民雄.FMEA在藥品生產(chǎn)企業(yè)中的應用 ［J］.科技資訊，2012，（2）：180－182.