亞太地區(qū)多發(fā)性硬化專家對特發(fā)性炎性反應性脫髓鞘性疾病早期治療決策的指導意見

李海峰 張賢軍

2013－01－16《Multiple Sclerosis》雜志在線發(fā)表了亞太地區(qū)（日本、韓國、中國臺灣、澳大利亞）脫髓鞘疾病專家的共識，對尚無足夠的臨床受累和實驗室檢查證據(jù)來鑒別是多發(fā)性硬化（MS）還是視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病〔專家組將這類情況統(tǒng)稱為特發(fā)性炎性反應性脫髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDD）〕患者提出早期治療決策的建議［1］。該共識的第1版于2009年在香港召開的第二屆亞太地區(qū)MS治療和研究會議（PACTRIMS）上發(fā)布，隨后專家們復習了截至2012－02的文獻，提出共識的修改版本。專家組根據(jù)臨床和實驗室檢查特點更接近 MS還是NMO，將IIDD患者分成以下3類:

1 第一類: 治療MS的一線疾病修正治療（disease－modifying therapy，DMT）可能無效者。（1）臨床和 MRI特點:急性脊髓病變，脊髓MRI顯示連續(xù)性長病灶（≥3個脊髓節(jié)段），急性期后期MRI顯示病灶居于脊髓中心；同時發(fā)生雙側嚴重的視神經(jīng)炎；急性視力喪失，MRI可見視神經(jīng)交叉病灶；上下性偏盲（altitudinal hemianopia）；難治性呃逆（超過2d）或嘔吐，MRI顯示導水管周圍延髓線樣病灶；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或干燥綜合征的臨床表現(xiàn)。（2）實驗室特點:采用可靠的實驗室檢查證實抗水通道蛋白4（AQP4）抗體或 NMO－IgG陽性。

2 第二類: 可以使用治療MS的一線DMT但需要密切監(jiān)測者。（1）臨床和實驗室特點:嚴重的急性脊髓病變，有后遺癥；只有復發(fā)性脊髓病變或復發(fā)性視神經(jīng)病變；腦脊液細胞數(shù)增多（＞50×109／L）；腦脊液中性粒細胞增多（＞5×109／L）；SLE或干燥綜合征的血清學標志物陽性。（2）腦MRI特點:雙側丘腦病變；雙側或縱向皮質脊髓束病灶；腦內病灶不能增強但有腫脹（提示血管源性水腫）；“云霧狀”增強病灶（多灶性或斑片樣增強，邊界不清）；腦MRI正常。

3 第三類: 可能獲益于治療MS的一線DMT者。（1）臨床和實驗室特點:自身抗體〔包括抗核抗體（ANA）和抗細胞核可提取抗原（ENA）抗體〕陰性；SLE或干燥綜合征的血清學標志物陰性；腦脊液IgG濃度增高；腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性；符合McDonald標準。（2）腦MRI特點:有腦室旁、近皮層或幕下的典型病灶。

每類中最終選定的項目是專家組在復習文獻并結合自己診治經(jīng)驗的基礎上確定的。專家組認為，在IIDD早期尚未明確為MS還是NMO前，以上各類中的臨床和實驗室檢查特點中只要符合一條，即可按照該類所屬的方向指導早期治療（圖1）。專家組同時強調決策是否采用一線DMT治療時不能僅依靠上述臨床和實驗室檢查特點中的某一條，而要結合疾病的整體背景。同時還要密切監(jiān)測患者，尤其是注意復發(fā)時的臨床表現(xiàn)是否符合典型的MS表現(xiàn)，并在評價患者使用DMT依從性的基礎上判斷該DMT的療效，根據(jù)復發(fā)時臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的類別結合復發(fā)前DMT療效來決定是否繼續(xù)使用該DMT。

圖1 亞太地區(qū)MS專家組關于IIDD 早期治療指導流程圖

MS和NMO是CNS脫髓鞘疾病譜系中的兩個極。在CNS脫髓鞘疾病早期，通過臨床受累和實驗室證據(jù)可能無法明確其最終為MS還是NMO。亞洲國家的MS和NMO的界線不像西方國家那么明顯，一些患者兼具了MS和NMO的臨床表現(xiàn)，而且是在多次復發(fā)中逐漸表現(xiàn)出來的，在早期無法預測其趨勢。MS和NMO急性期的治療均為大劑量甲潑尼龍沖擊療法，多數(shù)MS患者能夠取得肯定的改善，部分NMO患者需要合用血漿置換療法。MS多經(jīng)過復發(fā)緩解階段進入進展性階段，早期給予DMT有助于減少復發(fā)和延緩功能障礙進展［2］。NMO則較少有進展性病程，每次發(fā)作均導致一定程度的不可逆性功能障礙，需要盡早給予免疫抑制劑治療［3］。目前治療MS的一線DMT是干擾素和格拉默，均能減少MS的復發(fā)并延緩其功能障礙進展，且不良反應較少。隨著近年來口服免疫抑制劑研究的進展，盡管有學者對干擾素和格拉默是否還是MS的一線治療提出質疑［4］，但在新型口服免疫抑制劑的長期安全性尚未充分驗證的情況下，大多數(shù)學者仍然選擇干擾素和格拉默作為MS的一線治療［5］。干擾素可促使NMO的復發(fā)［6－9］，格拉默和干擾素均可使患者的B細胞激活因子水平增高，有導致NMO加重的可能［10］。雖然在亞洲國家也使用干擾素治療視神經(jīng)和脊髓受累為主的CNS脫髓鞘疾病，但療效存在異質性。這一方面可能與患者的最終轉歸（MS還是NMO）有關［11］，另一方面也與NMO本身存在異質性有關［12］。因此，在無法確知初發(fā)的CNS脫髓鞘疾病轉歸的情況下，目前治療決策的一個焦點仍然是能否使用干擾素或格拉默。這個專家共識就是解決現(xiàn)階段所存在問題的重要嘗試。

值得注意的是，NMO的概念不斷進展，NMO和MS之間的關系已經(jīng)趨于明朗，但NMO和MS之間的過渡性臨床表現(xiàn)的歸屬一直困擾著臨床，尤其是選擇治療藥物時。目前已經(jīng)認識到NMO和MS均有異質性，兩者作為CNS脫髓鞘疾病的兩個極，之間的過渡性臨床表現(xiàn)相應的發(fā)病機制卻有細微的差異，包括抗AQP4抗體陽性與否以及患者的遺傳背景等，但這些認識尚未進入臨床實用階段，還受到尚無可靠抗AQP4抗體檢測方法的制約。臨床特征，尤其是特征性的腦和脊髓MRI特點也有助于區(qū)別NMO和MS，所以專家組在這個共識中并未過分強調抗AQP4抗體，而是結合了臨床、影像學和實驗室檢查，強調整體思維不單純依靠某一特征，是適應目前臨床工作實際。由于一些臨床表現(xiàn)和實驗室檢查均可見于MS和NMO，在早期無法徹底進行鑒別，專家組在共識中把MS和NMO視作兩個極，其間作為一個IIDD的疾病譜（而不是將每種臨床表現(xiàn)分別冠以不同的診斷名稱），再根據(jù)患者的具體情況分析其在整個病譜中偏于哪一極，并在隨訪中動態(tài)評價以最終決策，這樣的策略化繁為簡，也是實事求是的。隨著治療MS的新型口服免疫抑制劑在NMO中使用并積累療效證據(jù)，未來有可能只有共識中的第三類患者初始階段使用干擾素治療，而其他兩類患者均會使用免疫抑制劑治療。

［1］Carroll W，Saida T，Kim H，et al.A guide to facilitate the early treatment of patients with idiopathic demyelinating disease（multiple sclerosis and neuromyelitis optica）［J］.Mult Scler，2013Jan 16.［Epub ahead of print］

［2］李海峰.多發(fā)性硬化的診斷與早期治療［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2007，15:268－271.

［3］李海峰，徐雁.歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟關于視神經(jīng)脊髓炎診治的指南［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2010，17:383－385.

［4］Fox RJ.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first－line therapy for MS:Yes［J］.Mult Scler，2013，19:24－25.

［5］Hillert J.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first line therapy for MS:No［J］.Mult Scler，2013，19:26－28.

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