激素反應(yīng)性慢性炎癥性淋巴細胞性腦橋血管周圍強化

代飛飛 王佳偉

激素反應(yīng)性慢性炎癥性淋巴細胞性腦橋血管周圍強化簡稱CLIPPERS，是一種病因和發(fā)病機制不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性或免疫性疾病。2010年P(guān)ittock等首次報道了8例患者，初始臨床表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)、面部麻木感、復(fù)視，隨病情進展可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、眼震、輕截癱等表現(xiàn)。影像學(xué)檢查以對稱性的點狀或曲線狀強化的病灶布滿腦橋為特點，并以腦橋為中心可累及延髓、中腦、小腦中腳、小腦延髓、基底節(jié)。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)以白質(zhì)中血管周圍大量的T淋巴細胞浸潤為主。經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）治療后其臨床癥狀和影像改善明顯，早期激素減量或停用后癥狀可復(fù)發(fā)［1］。此后，相繼有類似病例報道。本文就近年有關(guān)CLIPPERS的發(fā)病機制、臨床、影像、病理特點及治療的研究做一介紹。

1 發(fā)病機制

Hillesheim等［2］報道了1例接種流感疫苗后出現(xiàn)CLIPPERS癥狀的患者，結(jié)合已報道的病例［1，3－5］發(fā)現(xiàn)，腦橋的炎癥性病變需要長期免疫抑制治療，而且，這些病變可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致血管周圍的炎癥性浸潤有關(guān)，提出CLIPPERS可能為自身免疫性疾病，流感疫苗可能是觸發(fā)事件。接種疫苗后很少發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括全腦炎、急性播散性腦脊髓炎、吉蘭－巴雷綜合征、貝爾麻痹、重癥肌無力等［6－7］，推測 CLIPPERS也應(yīng)該是一種并發(fā)癥，且CLIPPERS可能存在自身免疫機制。

Kastrup等提出CLIPPERS患者升高的IgE和血管周圍的炎性反應(yīng)可能存在因果關(guān)系［5］，而炎性反應(yīng)浸潤的位置提示目標抗原可能在血管周圍區(qū)［1］，提示其發(fā)病機制可能為自身免疫反應(yīng)。

2 臨床表現(xiàn)

迄今為止，國內(nèi)鮮有CLIPPERS相關(guān)病例報道，國外共累計報道CLIPPERS 36例，平均發(fā)病起始年齡50.8歲（13～86歲），男女比例為22∶14［1－5，8－13］。大部分患者在臨床初期以亞急性進展性共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀［13］。臨床主要表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)、復(fù)視、面部感覺異常、構(gòu)音障礙、意向性震顫、假性延髓性麻痹（如強哭強笑）、味覺異常、舌麻木感、脊髓受損表現(xiàn)（如截癱、四肢癱、感覺平面和尿便功能障礙等）等［1，5］。Pittock等報道 CLIPPERS無伴隨的系統(tǒng)性癥狀，如體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、假性腦膜炎、淋巴結(jié)病、煩渴，亦無下丘腦功能障礙的癥狀，無葡萄膜炎、口或生殖器潰瘍［1］。

3 影像特點

MRI檢查典型特征為T1增強像腦橋布滿對稱性的點狀或曲線狀病灶（圖1），而T2或T2FLAIR上強化的病灶呈略高或中度增高密度病灶（也有報道T2或T2FLAIR未發(fā)現(xiàn)異常信號）［5］。病灶一般較小，為1～3mm，有時達1cm。隨病情進一步發(fā)展，強化時可見融合病灶，以腦橋為中心累及周圍的CNS結(jié)構(gòu)，如延髓、中腦、小腦中腳、小腦、脊髓、胼胝體、基底節(jié)、丘腦等可有異常信號。病灶的數(shù)量和大小一般與距腦橋的遠近呈反比［1，5］。

圖1 CLIPPERS患者MRI T1增強掃描像顯示腦橋布滿點狀或曲線狀強化病灶

Duprez等報道了1例CLIPPERS患者的灌注成像特點:腦橋上血流量增高的區(qū)域呈“三叉戟”樣（圖2），這一特征表明錐體束不受累而鄰近的白質(zhì)受累，其發(fā)病機制由炎性病變導(dǎo)致的可能性大于腫瘤；受累的白質(zhì)血流量相對增加了200%～300%，但復(fù)查MRI后提示腦橋有萎縮改變，進一步提示存在炎性病變［4］。灌注成像的應(yīng)用有助于CLIPPERS的診斷及與腫瘤性、副腫瘤性疾病的鑒別。

腦血管檢查無血管炎及其他異常表現(xiàn)。大多數(shù)患者的胸部、腹部、盆腔CT及PET－CT未見異常［1，5］。

4 病理特征

腦組織病理活檢主要特點:白質(zhì)及血管周圍的淋巴細胞性浸潤，以血管周圍浸潤為主，主要是T淋巴細胞和一些B淋巴細胞，也可見適量的組織細胞和活化的小膠質(zhì)細胞［1，5］。其他特點:可有反應(yīng)性的神經(jīng)膠質(zhì)增生；可見球形和（或）水雷樣的軸突，提示軸突受損；未見單獨的局部的髓鞘脫失；未見典型血管炎特點（血管壁的破壞、纖維壞死、白細胞增生、纖維血栓）；未發(fā)現(xiàn)肉瘤樣病、組織細胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病或其他疾病的特征性改變；真菌及分枝桿菌的特殊染色呈陰性［13］。CLIPPERS患者的腦組織活檢雖有上述特征，但無特異性。

5 腦脊液（CSF）及其他實驗室檢查

大多數(shù)CLIPPERS患者CSF蛋白輕度或中度升高，細胞數(shù)正?；蛄馨图毎陨?。部分患者OB陽性。未發(fā)現(xiàn)惡性細胞及細菌、病毒、真菌。Pittock等報道的病例中有1例患者CSF中的OB恢復(fù)至正常，提示患者存在動態(tài)的免疫反應(yīng)，CSF檢查可作為監(jiān)測指標。

大多數(shù)患者的血細胞計數(shù)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、溶菌酶、可溶性白細胞介素－2受體、水通道蛋白4抗體、DS－DNA及血清自身免疫性抗體（如抗核抗體、抗浦肯野細胞胞漿抗體、煙堿乙酰膽堿受體和甲狀腺自身抗體等）均正常。部分患者紅細胞沉降率（ESR）、ANA、ENA異常。未發(fā)現(xiàn)細菌、病毒、真菌。Pittock等［1］和 Kastrup等［5］報道了2例患者的血清IgE升高。

6 鑒別診斷

CLIPPERS需要與以腦干受累為主的炎癥性病變鑒別，如典型的脫髓鞘疾病（如多發(fā)性硬化）、非典型的脫髓鞘疾?。ㄈ缫暽窠?jīng)脊髓炎）、副腫瘤綜合征、慢性炎癥性疾病（如結(jié)節(jié)病、淋巴瘤肉芽腫和非朗格罕組織細胞增多癥、白塞病和Bickerstaff腦干腦炎）、腫瘤性疾病（如淋巴瘤）、感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核、組織胞漿菌病、芽生菌病和球孢子菌病等）［1］。

7 治療

對首次發(fā)病的患者以大劑量激素治療（1000 mg甲強龍，連續(xù)靜脈點滴5d），臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)可迅速改善，而激素早期減量或停用會導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)［11］，只有當影像學(xué)檢查無異常信號時才能謹慎地減量［14］。維持治療:每天口服甲潑尼龍20mg及以上的激素能防止復(fù)發(fā)［12］；免疫抑制劑如甲氨蝶呤［1，3，5］、環(huán)磷酰胺［5］等被證明亦有效；也有報道顯示使用硫唑嘌呤加低劑量激素［3］治療可防止復(fù)發(fā)。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）對控制CLIPPERS無效［3］。但激素治療需要持續(xù)多長時間及哪一種免疫抑制劑的療效最佳，還沒有定論。

8 總結(jié)

圖2 CLIPPERS患者的灌注成像顯示腦橋上呈“三叉戟”樣形狀

目前尚無CLIPPERS的診斷標準，Simon等［13］總結(jié)了CLIPPERS的核心特點包括以下幾點:（1）病情呈亞急性進展性，以共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙為主要臨床表現(xiàn)。（2）MRI可見大量的點狀或結(jié)節(jié)狀強化病灶呈對稱性分布于腦橋、橋臂、小腦中的至少兩個部位；單獨的病灶小，但可融合成較大的病灶；病灶可以出現(xiàn)在脊髓、基底節(jié)或大腦白質(zhì)等區(qū)域，但距腦橋越遠其密度越低；無DWI上局限性異常信號、T2像上高密度信號、異常的腦血管影像等表現(xiàn)。（3）白質(zhì)周圍血管淋巴組織細胞浸潤伴隨或者不伴隨實質(zhì)的蔓延，但不伴有單克隆或異常的淋巴細胞群、壞死性肉芽腫或巨細胞、血管炎的組織特點（血管壁的破壞，纖維壞死，白細胞增生，纖維血栓）。

所以，臨床表現(xiàn)以共濟失調(diào)、面部感覺異常、復(fù)視等腦干受累癥狀為主，T1增強像為點狀或曲線狀強化的病灶布滿腦橋為特征的患者，盡可能完善相關(guān)檢查如血清學(xué)、腦脊液、灌注成像、血管檢查、磁共振波譜分析［15］，除外腫瘤性、副腫瘤性、感染性及其他CNS炎癥性疾病，同時如對激素治療反應(yīng)效果顯著，應(yīng)考慮到CLIPPERS的可能，若激素治療無反應(yīng)，應(yīng)考慮到其他的診斷，并考慮行腦組織活檢。

CLIPPERS的發(fā)病形式是復(fù)發(fā)緩解型，無進展性特點。復(fù)發(fā)時臨床癥狀進行性加重，使用激素2周內(nèi)臨床癥狀得到改善（口服和靜脈的過程類似）。在緩解期，無繼發(fā)性進展。治療后未長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療的患者，復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時癥狀的嚴重程度較應(yīng)用激素及免疫抑制治療的患者高［12］。一般根據(jù)臨床表現(xiàn)和磁共振檢查來監(jiān)測CLIPPERS是否復(fù)發(fā)。

9 討論

目前關(guān)于對CLIPPERS的認識仍存在一些爭論:首先，CLIPPERS的發(fā)病機制不明，目前傾向于自身免疫性反應(yīng)，但是否存在特異性抗原或抗體，尚無檢測方法。其次，CLIPPERS無明確的診斷標準，實際上其臨床及影像表現(xiàn)多樣，僅靠臨床－影像特點［1］并不能診斷某些病例［11，15］。第三，治療前是否需要病理診斷尚無一致意見。有些學(xué)者認為［1］根據(jù)典型的臨床－影像特點診斷CLIPPERS后就可行治療，無需病理活檢；有些學(xué)者認為:CLIPPERS的臨床－影像具有特征但無特異性，不是診斷CLIPPERS的標準［5］，且與淋巴瘤的鑒別十分困難，而后者的治療需要避免激素治療［15］，因此建議行腦組織活檢。第四，在CLIPPERS的維持治療階段，哪一種免疫制劑的維持治療效果最佳尚無定論。第五，由于缺乏特異性的生物標志且與其他的自身免疫反應(yīng)如白塞病等存在很大的相似性［16－17］，有學(xué)者認為 CLIPPERS不是一個疾病而是一個由多種潛在因素造成的綜合征［18］。

［1］Pittock SJ，Debruyne J，Krecke KN，et al.Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）［J］.Brain，2010，133:2626－2634.

［2］Hillesheim PB，Parker JR，Parker JC Jr，et al.Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids following influenza vaccination［J］.Arch Pathol Lab Med，2012，136:681－685.

［3］Gabilondo I，Saiz A，Graus F，et al.Response to immunotherapy in CLIPPERS syndrome［J］.J Neurol，2011，258:2090－2092.

［4］Duprez TP，Sindic CJ.Contrast－enhanced magnetic resonance imaging and perfusion－weighted imaging for monitoring features in severe CLIPPERS［J］.Brain，2011，134:e184.

［5］Kastrup O，van de Nes J，Gasser T，et al.Three cases of CLIPPERS:a serial clinical，laboratory and MRI follow－up study［J］.J Neurol，2011，258:2140－2146.

［6］Miravalle A，Biller J，Schnitzler E，et al.Neurological complications following vaccination［J］.Neurol Res，2010，32:285－292.

［7］Nakamura N，Nokura K，Zettsu T，et al.Neurologic complications associated with influenza vaccination:two adult cases［J］.Intern Med，2003，42:191－194.

［8］List J，Lesemann A，Wiener E，et al.A new case of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids［J］.2011，134:e185.

［9］Taieb G，Wacongne A，Renard D，et al.A new case of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids with initial normal magnetic resonance imaging［J］.Brain，2011，134:e182.

［10］Jones JL，Dean AF，Antoun N，et al.‘Radiologically compatible CLIPPERS’may conceal a number of pathologies［J］.Brain，2011，134:e187.

［11］Biotti D，Deschamps R，Shotar E，et al.CLIPPERS:Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids［J］.Pract Neurol，2011，11:349－351.

［12］Taieb G，Duflos C，Renard D，et al.Long－term outcomes of CLIPPERS（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids）in a consecutive series of 12patients［J］.Arch Neurol，2012，69:847－855.

［13］Simon NG，Parratt JD，Barnett MH，et al.Expanding the clinical，radiological and neuropathological phenotype of chro－nic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83:15－22.

［14］Keegan BM，Pittock SJ.Cutting－edge questions about CLIPPERS（Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to Steroids）［J］.Arch Neurol，2012，69:819－820.

［15］Limousin N，Praline J，Motica O，et al.Brain biopsy is required in steroid－resistant patients with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）［J］.J Neurooncol，2012，107:223－224.

［16］Hirose M，Ikeuchi T，Hayashi S，et al.A possible variant of neuro－Behcet disease presenting chronic progressive ataxia without mucocutaneo－ocular symptoms［J］.Rheumatol Int，2006，27:61－65.

［17］Taskapilioglu O，Seferoglu M，Akkaya C，et al.Delayed diagnosis of a neuroBehcet patient with only brainstem and cerebellar atrophy:literature review［J］.J Neurol Sci，2009，277:160－163.

［18］Kira J.The expanding phenotype of CLIPPERS:is it a disease or a syndrome？［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83:2－3.