海洋沉積環(huán)境來源真菌次生代謝產(chǎn)物的研究

黃 智，王發(fā)左，張 偲*

中國科學(xué)院南海海洋研究所中國科學(xué)院海洋生物資源可持續(xù)利用重點實驗室中國科學(xué)院海洋微生物研究中心廣東省海洋藥物重點實驗室，廣州 510301;2中國科學(xué)院研究生院，北京 100049

特殊的生態(tài)環(huán)境造就了特殊的生物，特殊的生物往往孕育著特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特異的生物活性。目前從陸地微生物資源中尋找具有良好生物活性和結(jié)構(gòu)新穎代謝產(chǎn)物的概率越來越低，海洋微生物作為新興的生物資源，具有極大的吸引力［1］。作為海洋微生物中的重要類群，海洋真菌具有代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性豐富多樣、“創(chuàng)新指數(shù)”高、產(chǎn)量大等特點，已經(jīng)成為海洋微生物次生代謝產(chǎn)物研究的熱點［1，2］。據(jù) Rateb 等統(tǒng)計，僅 2006-2010 年來自海洋真菌新化合物的數(shù)量就達到690個，但其中海洋沉積環(huán)境來源的僅占16%［3］。作為地球上最大面積的覆蓋層，海洋沉積環(huán)境是富含化學(xué)物質(zhì)和微生物的特殊生態(tài)環(huán)境，從海岸帶、近海至深海蘊育著高度多樣的微生物物種、基因、生理生化和生態(tài)功能物質(zhì)［4，5］。海岸帶是陸地向海洋過渡的生態(tài)系，如海灘和紅樹林沉積物，受周期行潮水侵淹，光照良好，氧氣充足，適合微生物生長;近海作為大陸架的水下延伸，由于大量的外部徑流搬運和海蝕作用，沉積物來源豐富，微生物的種類繁多;在低于1000 m的深海區(qū)域，覆蓋了50%以上的地球表層，是一個永久高壓、低溫、寡營養(yǎng)和無光照的環(huán)境，生活在這種極端環(huán)境下的深海微生物必然有其特殊的代謝機制和獨特的代謝產(chǎn)物［6，7］。

目前，海洋沉積環(huán)境來源的真菌次生代謝產(chǎn)物的研究多集中于海岸帶和近海，深海研究相對較少。海洋沉積環(huán)境來源真菌的化學(xué)結(jié)構(gòu)出新率高，抗菌、抗腫瘤等生物活性顯著，具有潛在應(yīng)用價值，是開發(fā)新抗菌、抗腫瘤等藥物的新興資源［2，3，8，9］。本文收集了1995～2011年間200個海洋沉積環(huán)境來源真菌的次生代謝產(chǎn)物，包括物堿類(86個)、萜類(42個)、聚酮類(42個)、肽類(15個)、甾體類(5個)、腦苷脂類(4個)和其他類(6個)，分布于真菌的16個屬中。

1 海洋沉積環(huán)境來源真菌次生代射產(chǎn)物

1.1 Penicillium屬

1.1.1 生物堿類

1995年，KAKEYA從日本內(nèi)浦灣海底沉積物來源真菌Penicillium sp.中分離到能促進神經(jīng)細胞神經(jīng)突生長作用的化合物Epolactaene(1)，這是首次從微生物中得到對人類成神經(jīng)細胞瘤細胞的軸突生長有效的化合物的報道。最近研究顯示它還能有效抑制哺乳動物DNA聚合酶和DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ［10-12］。Du等從5080 m深海沉積物中分離到真菌Penicillium sp.，經(jīng)培養(yǎng)后得到四個生物堿類化合物Meleagrins B、C(2、3)和 Roquefortines F、G(4、5)，其中 meleagrins B(2)對 A-549、HL-60、BEL-7402 和MOLT-4細胞株表現(xiàn)出較強的細胞毒活性，IC50值分別為 2.7、6.7、1.8 和 2.9 μM［13］。

化合物6～8分離自真菌Penicillium sp.(南極Prydz灣海泥)［14］?；衔?ShearinineD-F(9 ～11)是從真菌Penicillium janthinellum(海底沉積物)中分離到，在濃度小于200 μM時這三個化合物對小鼠表皮JB6 P+Cl41細胞株沒有毒活性，但Shearinine E能有效抑制表皮生長因子(EGF)介導(dǎo)的小鼠表皮JB6 P+Cl41細胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Shearinine D(9)、E(10)對白血病細胞株HL-60具有一定的抑制作用，濃度為100 μM時，抑制率分別為39% 和 34%［15，16］。喹諾酮化合物 Penicillazine(12)分離自真菌 Penicillium sp.(香港海灘)［17］。Zhou等從真菌 Penicillium griseofulvum(深海沉積物)中分離到四個化合物(13～16)，其中前三個表現(xiàn)出微弱的抗細胞增殖活性，IC50值分別為135、120和 91 μM［18］。

1.1.2 萜類

Acetophthalidin(17)是從真菌Penicillium sp.分離到的單萜類化合物，在濃度6.25 μgmL-1時，能夠有效阻斷tsFT210細胞進入M期進行有絲分裂［19］。倍半萜類化合物18～22是從南極Prydz灣海泥來源真菌Penicillium sp.中分離到，其中化合物18顯示出良好的細胞毒活性，對HL-60、A-549細胞株的IC50值為11.8和12.2 μM，另外化合物19、20對 A-549 細胞株的 IC50值為 59.7 和 82.8 μM［14］?；衔?3～28分離自Penicillium sp.(白令海峽海泥)，對HL-60、A-549、P-388和BEL-740細胞株具有不同程度的生長抑制作用，其中具有環(huán)氧結(jié)構(gòu)的化合物24、25和27對4種細胞株的細胞毒活性(IC50值介于0.065～11.8 μM)明顯強于無環(huán)氧結(jié)構(gòu)的化合物23、26和28，這說明環(huán)氧結(jié)構(gòu)是發(fā)揮其藥效的主要功能基團，進一步分析發(fā)現(xiàn)帶乙?；沫h(huán)氧化合物24活性最強，對四種上述細胞株的IC50值分別為0.065、0.096、0.073 和 4.59 μM，證明乙?；拇嬖谠鰪娖浼毎净钚裕?0］。

2009年，Du等上述同一株深海沉積物真菌Penicillium sp.中分離到六個萜類化合物Conidiogenones B-G(29～34)，這些化合物對四種腫瘤細胞株A-549、HL-60、BEL-7402和 MOLT-4具有一定強度的細胞毒活性作用，其中Conidiogenones C(30)對HL-60和BEL-7402細胞株的IC50值達0.038和0.97 μM［13，21］。同年，Breviane spiroditerpenoid 類衍生物Breviones F-H(35～37)首次被報道從深海極端環(huán)境真菌Penicillium sp.中分離到，這些化合物對HeLa細胞株具有中等程度抑制作用，此外，Brevione F(35)還能有效抑制HIV1在C8166細胞株中增殖［22］。林等從南極Prydz灣海泥 Penicillium sp.中分離出10個化合物(38～47)，其中化合物44對A-549細胞株的毒活性實驗顯示 IC50值為5.2 μM［14］。

1.1.3 聚酮類

聚酮類化合物48、49是由兩株青霉真菌(日本Fiji/Matuka深海沉積物)混合培養(yǎng)得到，化合物48能選擇性地抑制白血病細胞，另外對人乳腺癌細胞株 MDA-MB-435 的 IC50值為 2.9 μgmL-1［23］。Penicillones A和B(50、51)是兩個分離自Penicillium terrestre(青島膠州灣沉積物)的新聚酮類化合物，MTT法評價其對A-549和P-388細胞株的毒活性結(jié)果顯示這兩個化合物都具有弱細胞毒活性［24，25］。龍膽醇二聚體化合物52～58和龍膽醇三聚體化合物59分離自真菌Penicillium terrestre，微生物來源的龍膽醇及其衍生物大多是單體的，而二聚體和三聚體的衍生物是非常罕見的?；衔?2～59對HL-60、BEL-7402、A-549和MOLT-4四種癌細胞株都具有不同程度的抑制作用，其中化合物56對這四種癌細胞的抑制活性較強。此外，在濃度為10 μM時化合物56對酪氨酸激酶KDR和Src具有一定強度的抑制作用，抑制率分別為31.8%和35.9%［26］。

1.1.4 肽類和其他類

對來源于南極Prydz灣海泥的青霉菌Penicillium sp.的研究，從中分離得到了一個環(huán)狀苯丙氨酸-酪氨酸縮合肽60和一個苯并呋喃類化合物61［14］。

1.2 Spicaria屬

1.2.1 生物堿類

Spicaria elegans是從青島膠州灣海底沉積物分離得到的一株真菌，Liu等通過靜置培養(yǎng)的的方式從中分離到了12元環(huán)細胞松弛素Cytochalasins Z7-Z9、E、K(62～66)，化合物62～64對 P-388和 A-549細胞株有毒活性作用，IC50值為 8.8、21.0、8.7 μM，其結(jié)構(gòu)中C-6/C-7位是主要的藥效基團，其他基團變化對其活性的影響較?。?7］。2008年，liu等又發(fā)表該真菌來源的7個細胞松弛素(67～73)，其中Cytochalasins Z10-Z15(67～72)具有開環(huán)型結(jié)構(gòu)，化合物67和68對A-549細胞株的IC50值分別為9.6和 4.3 μM［28］。

隨后該研究小組人員通過發(fā)酵調(diào)控的方式對該株真菌開展了系列的化學(xué)多樣性和活性研究。2009年，Lin等將真菌Spicaria elegans發(fā)酵方式由靜置培養(yǎng)改變成搖瓶培養(yǎng)，從中分離到另一類細胞松弛素化合物74～83，其中化合物Spicochalasin A(76)具有獨特的五元環(huán)體系，對人類白血病HL-60細胞株有中等程度的細胞毒活性，IC50值為19.9 μM?；衔顰spochalasin D(82)對腫瘤細胞株BEL-7402的IC50值達 2.3 μM［29、30］。2010 年，Lin 又從通過延長培養(yǎng)時間(14 d)的方式，從中發(fā)現(xiàn)了新化合物Aspochalsins(R-T)(84～86)，研究顯示延長培養(yǎng)時間可以促進代謝產(chǎn)物的氧化還原反應(yīng)，進而產(chǎn)生更多的衍生物［31］。2011年，Wang等采用高鹽度培養(yǎng)方法，在10%的鹽度培養(yǎng)條件下從真菌Spicaria elegans中分離到4個生物堿類化合物87～90，這四個化合物都表現(xiàn)出中等強度的抗菌活性，在低鹽度培養(yǎng)時該菌株沒有產(chǎn)生化合物87和90［32］。同年，該團隊的Wang等通過在培養(yǎng)基中加入L和D型色氨酸，從該真菌中分離到6個松胞菌素91～96，其中化合物91、92和95對A-549細胞株的IC50值分別為 8.2、20.0、3.1 μM［33］。以上研究也表明，通過簡單發(fā)酵調(diào)控方式是可以有效地拓展海洋真菌化學(xué)多樣性，在一定程度上達到深入可持續(xù)利用菌株資源的目的。

1.2.2 聚酮類

聚酮類化合物97、98也是上述真菌Spicaria elegans中分離到，這兩個化合物都具有抗菌活性，其中化合物97對細菌Pseudomonas aeruginosa和Escherichia coli的 MIC 值為0.038 和0.767 mM［32］。

1.3 Aspergillus屬

1.3.1 生物堿類

化合物Cottoquinazoline A(99)分離自真菌Aspergillus versicolor(澳大利亞科特斯魯沙灘)［34］。Zhang等從真菌Aspergillus carbonarius(廣西潿洲島海底沉積物)分離到 Carbonarones A和 B(100～101)，這兩個化合物對K-562細胞株顯示出中等的細胞毒活性，IC50值分別為 56.0、27.8 μgmL-1［35］。二硫化合物 Acetylaranotin、Acetylapoaranotin、Deoxyapoaranotin(102～104)分離自真菌Aspergillus sp.(韓國東海沉積物)，研究顯示這三個化合物在濃度分別為20、10和50 μM時能誘導(dǎo)HCT116細胞株凋亡速度加快1.93、3.85和3.50倍［36］。化合物105～106分離自真菌 Aspergillus caronarius(廣西潿洲島)，這兩個化合物都表現(xiàn)出中等的細胞毒活性，對K-562細胞株的EC50值分別為244.54和121.39 μM［21，35］。Cui等從真菌 Aspergillus fumigatus(深海沉積物)分離到系列二酮哌嗪化合物107～119，這些化合物都具有細胞周期抑制活性，其中Tryprostatin A(107)能破壞微導(dǎo)管紡錘體抑制微導(dǎo)管的組裝，在濃度分別為50和12.5 μgmL-1時Tryprostatins A、B(107～108)都能使小鼠tsFT210細胞在G2/M時期完全被阻斷，化合物109～113抑制該細胞在M期的 MIC 值分別0.45、4.1、60.8、26.1 和12.2 μM，另外化合物Spirotryprostatins A-B(114～115)和Cyclotryprostatins A-D(116～119)抑制該細胞在G2/M時期的 IC50值分別為 197.5、14.0、5.6、19.5、23.4、25.3 μM［37-39］。

1.3.2 聚酮類

2009年，Lu等從真菌Aspergillus ustus(海南文昌紅樹林木欖植物根系土壤)中分離到6個苯并呋喃衍生物120～125，其中化合物124對HL-60細胞株有較強的抑制作用，IC50值達 0.13 μM［40］?；衔顰spergiolide A(126)能選擇性地抑制A-549、HL-60、BEL-7402和P-388腫瘤細胞株，其IC50值分別為0.13、0.28、7.5、35.0 μM，在體內(nèi)試驗顯示該化合物能有效抑制大鼠腫瘤細胞生長［21］。系列聚酮化合物127～134分離自真菌Aspergillus glaucus(海洋沉積物)，化合物127對A-549和HL-60細胞株表現(xiàn)出很強的細胞毒活性，其IC50值分別為0.24和0.51 mM，從結(jié)構(gòu)分析化合物127是因為8位羥基的甲基化導(dǎo)致細胞毒活性增強。另外，化合物133和順式異構(gòu)體134對A-549和HL-60細胞株都表現(xiàn)出中等的細胞毒活性，說明10位的立體異構(gòu)對細胞毒活性基本沒有影響［41］。

1.3.3 肽類

2009年，F(xiàn)remlin等從真菌 Aspergillus versicolor(澳大利亞科特斯魯海灘)中分離到兩個環(huán)五肽類化合物 Cotteslosins A 和 B(135和136)［34］。

1.4 Trichoderma屬

1.4.1 生物堿類

2007年，孫等從連云港海域真菌 Trichoderma reesei分離到兩個生物堿化合物:3、6-二芐基哌嗪-2、5-二酮(137)和 3-芐基-8-羥基吡咯并哌嗪-2、5-二酮(138)［42］?；衔?39分離自南海紅樹林角果木植物根系土壤真菌 Trichoderma atroviride［43］。

1.4.2 聚酮類

Trichodermatides A-D(140～143)是Sun等從連云港潮間帶海泥真菌Trichoderma reesei中分離到的聚酮類化合物，對人黑色素瘤細胞A375-S2的IC50值分別為 102.2、187.3、38.8 和 222.0 μgmL-1［44］。環(huán)狀戊烯酮類化合物Trichoderone(144)具有選擇性的細胞毒活性，對 A-549、NCI-H460、MCF-7、MDAMB-435s、HeLa、DU-145六種腫瘤細胞株都有細胞毒活性作用，但在濃度低于7.02 mM時對正常人肺成纖維細胞(HLF)沒有影響，另外該化合物對HIV蛋白酶和Taq DNA聚合酶有抑制作用［45］?；衔?45和146分離自真菌Trichoderma sp.(福建沉積物)，這兩個化合物對HL-60細胞株都有中等程度的細胞毒活性［46］。

1.4.3 肽類

化合物Trichoderide A(147)是由丙氨酸、脯氨酸、纈氨酸和鳥氨酸縮合而成的環(huán)四肽，分離自連云港海域潮間帶海泥真菌 Trichoderma reesei［47］。Asperelines A-F(148～153)是從真菌 Trichodermaasperellum(南極企鵝島沉積物)中分離到的系列肽類化合物，這6個化合物的氮端被乙?；?，碳端連接了罕見的脯氨醇殘基［48］。環(huán)二肽化合物(154～157)分離自真菌Trichoderma atroviride(南海紅樹林角果木屬植物根系土壤)［49］。

1.4.4 甾體類和萜類

甾體化合物158分離自真菌Trichoderma sp.(南海深海沉積物)［45］?；衔?59和160分別屬倍半萜和降二倍半萜類，分離自真菌Trichoderma reesei(連云港海域潮間帶海泥)［42，47］。

1.4.5 其他類

化合物161與化合物159、160來源于同一株真菌［42，47］。化合物162分離自南海紅樹林植物根系沉積物真菌［49］。

1.5 Emericella屬

1.5.1 萜類

二倍半萜化合物163～171屬蛇孢菌素類，分離自真菌Emericella variecolor(日本Gokasyo海灣沉積物)，其中Ophiobolin K(170)對多種癌細胞表現(xiàn)出較強的細胞毒活性，對P-388細胞株的IC50值為0.27-0.65 μM［50］。

1.6 Alternaria屬

1.6.1 生物堿類

2009年，Wang等從真菌 Alternaria raphani(青島海鹽場沉積物)中分離到化合物Alternarosin A(172)和Bisdethiobis(methylthio)acetylaranotin(173)，Alternarosin A對三種細菌 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Candida albicans的 MIC 值分別為203、203、和 406 μM［51］。

1.6.2 肽類和腦苷脂類

肽類化合物Alternaramide(174)從真菌Alternaria sp.(韓國馬山灣沉積物)中分離得到［52］。2009年，Wang等從真菌Alternaria raphani(青島海鹽場沉積物)分離到腦苷脂類化合物Alternarosides A-C(175～177)和 Cerebroside C(178)，其中 Alternarosides A-C 對細菌 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Candida albicans的 MIC 值為70 ～270 μM［51］。

1.7 Geotrichum屬

1.7.1 甾體類

目前被報道來源于Geotrichum屬真菌的只有四個甾體化合物179～182，其中化合物180來屬雙氧橋麥角甾醇，該類化合物不僅能抑制癌細胞生長，而且具有很強的抗氧化活性，能有效抑制脂質(zhì)過氧化［53］。

1.8 Acremonium屬

1.8.1 生物堿類

2006年，Gallardo等從真菌Acremonium furcatum(阿根廷米拉馬爾潮間帶沉積物)中分離到四個生物堿化合物183～186，這四個化合物都表現(xiàn)出抗細菌和植物病原真菌的活性，其中化合物183對曲霉菌和鐮刀霉菌的抑菌圈均為 15 mm(50 μg/spot)［54，55］。

1.9 其他屬

1.9.1 生物堿類

生物堿類化合物Plectosphaeroic acids A-C(187～189)分離自真菌Plectosphaerella cucumerina(加拿大西岸巴克利灣)，這三個化合物都對人吲哚胺2、3-雙加氧酶有抑制作用，IC50值都在 2 μM 左右［56］。黃等從真菌Gliocladium sp.(乳山海泥)中分離到一對幾何異構(gòu)體化合物190～191，是罕見的二酮哌嗪側(cè)鏈上連接牻牛兒取代基的化合物，這兩個化合物對腫瘤細胞都表現(xiàn)出良好的細胞毒活性，但后者的活性強于前者，說明幾何異構(gòu)體對其細胞毒活性具有一定的影響［57］。

1.9.2 聚酮類

2009年，Chen等從Xylaria屬真菌(南海紅樹林沉積物)分離到兩個聚醚類化合物Xyloketal A和Xyloketal B(192～193)，Xyloketal A能抑制乙酰膽堿酯酶，Xyloketal B能抑制NADPH氧化酶，增加NO的釋放，從而保護人臍靜脈內(nèi)皮細胞免于被氧化的低密度脂蛋白誘導(dǎo)損傷［58］。Fusaquinon A(194)屬蒽醌類，從珠海紅樹林沉積物真菌Fusarium sp.中分離到［59］?；衔?Aquastatin A(195)分離自真菌Cosmospora sp.(韓國Gejae島)，能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，EC50值達 0.19 μM［60］?；衔颯piromassaritone和 Massariphenone(196、197)分離自Palau 島嶼海泥真菌 Massarine sp.［61］。

1.9.3 其他類

Zhang等也是從南海潮間帶海泥真菌Nigrospora sphaerica 分離到化合物 198 ～199［62］?；衔?00分離自真菌Keissleriella sp.(黃海射陽港沉積物)，對紅色毛霉菌、白色念球菌和黑曲霉菌的MIC值分別為 20、40、80 μg/mL-1［63］。

2 結(jié)論與展望

海洋真菌具有易培養(yǎng)、代謝產(chǎn)物量大等優(yōu)點，但國內(nèi)外對海洋真菌的系統(tǒng)研究起步較晚，其代謝產(chǎn)物化學(xué)以及生物活性的研究遠滯后于海洋細菌和放線菌。直到90年代后，對于海洋真菌代謝產(chǎn)物的研究才逐漸進入快速發(fā)展階段［2，64，65］。海洋沉積環(huán)境資源豐富，孕育著特殊的微生物多樣性，為真菌研究提供了良好的資源基礎(chǔ)。

本綜述收集了65篇關(guān)于海洋沉積環(huán)境來源真菌次生代謝產(chǎn)物的文獻，從化合物發(fā)表的時間來看海洋沉積環(huán)境來源真菌的次生代謝產(chǎn)物發(fā)表數(shù)量逐年增加，增長趨勢明顯。從真菌屬來源分析，共有16個屬(圖1)，但主要分布在前四大屬:Penicillium(青霉屬)、Aspergillus(曲霉屬)、Spicaria(穗霉屬)、Trichoderma(木霉屬)，占有比例分別為30%、19%、18%和13%。從結(jié)構(gòu)分類中發(fā)現(xiàn)(圖2)，生物堿類代謝產(chǎn)物的比例最高，占有43%，其次是萜類(21%)、聚酮類(21%)、肽類(7%)等，活性研究主要集中在細胞毒活性和抗菌方面。

目前，可人工培養(yǎng)的海洋沉積環(huán)境來源真菌只占真菌總量的一小部分，沉積物樣品采集后真菌脫離原生長環(huán)境存活率降低，而且只能在適合的培養(yǎng)基上生長，所以需要解決從采樣到分離純化過程中提高菌株可培養(yǎng)率的問題。此外，發(fā)酵條件的創(chuàng)新也可以提高新化合物的產(chǎn)出率，比如改變培養(yǎng)基鹽度、延長培養(yǎng)時間或在培養(yǎng)基中加入特定成分，同樣的菌株在不同的培養(yǎng)條件下，代謝系統(tǒng)會發(fā)生改變，將有利于提高代謝產(chǎn)物的出新率，擴充海洋天然產(chǎn)物庫，為開發(fā)海洋先導(dǎo)藥物奠定基礎(chǔ)。

1 Wang XM(王祥敏)，et al．A study of marine fungi and the diversity ofbioactive substances produced by them.Trans Oceanol Limnol(海洋湖沼通報)，2007，3:70-74.

2 Xiong F(熊楓)，et al．Antimicrobial and antitumor activities of marinefungi isolated from sediment in deep sea.J Xiamen Univ，Nat Sci(廈門大學(xué)學(xué)報，自科版)，2006，45:419-423.

3 Rateb ME，Ebel R.Secondary metabolites of fungi from marine habitats.Nat Prod Rep，2011.

4 Qu JH(屈建航)，et al.Methodology in studies of microbial resource in sediment.Acta Ecologica Sinaca(生態(tài)學(xué)報)，2007，24:2636-2641.

5 Zhou RL，et al.Recentprogress in the research on bioactive substances from marine fungi.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā))，2008，20:741-747.

6 Dang HY(黨宏月)，et al．Progresses in the studies of subseafloor deep biosphere microorganisms.Adv Earth Sci(地球科學(xué)進展)，2005，20:1306-1313.

7 Yin WQ(尹文清)，et al．Studies on the secondary metabolites of marine fungus NO.K26 from the South China Sea.Guangxi Normal Coll，Nat Sci(廣西師范大學(xué)學(xué)報，自科版)，2004.22(3):54-57.

8 Li YZ(李越中)，Chen Q(陳琦).The source of marine microorganisms and their bioactive metabolites.Progr Biotechnol(生物工程進展)，2000，20(5):28-31.

9 Kelecom A.Secondary metabolites from marine microorganisms.Anais da Academia Brasileira de Ciências，2002，74:151-170.

10 Kakeya H，et al．Epolactaene，a novel neuritogenic compound in humanneuroblastoma cells，produced by a marine fungus.J Antibiot，1995，48:733-735.

11 Jiang GC(姜廣策)，et al.A survey of study on secondary metabolites from marine imperfect fungi.J Microbiol(微生物學(xué)雜志)，2001，21(3):41-44.

12 Mizushina Y，et al．Epolactaene，a novel neuritogenic compound in human neuroblastoma cells，selectively inhibits the activities of mammalian DNA polymerases and human DNA topoisomerase II.Biochem Bioph Res Co，2000，273:784-788.

13 Du L，et al．New alkaloids and diterpenes from a deep ocean sediment derived fungus Penicillium sp.Tetrahedron，2009，65:1033-1039.

14 Lin AQ(林愛群).Studies of the active constituents of secondary metabolites produced by three marine fungal strains.Qingdao:Ocean University of China，PhD.2008.

15 Smetanina OF，et al.Indole alkaloids produced by a marine fungus isolate of Penicillium janthinellum Biourge.J Nat Prod，2007，70:906-909.

16 Long C(龍聰)，et al.Anti-tumor natural products from marine fungi.Chem Life(生命的化學(xué))，2010，(001):86-91.

17 Pan J，et al．Review of bioactive compounds from fungi in the South China Sea.Bot Mar，2008，51:179-190.

18 Zhou L，et al.Three New Indole-Containing Diketopiperazine Alkaloids from a Deep-Ocean Sediment Derived Fungus Penicillium griseofulvum.Helv Chim Acta，2010，93:1758-1763.

19 Bugni T，Ireland CM.Marine-derived fungi:a chemically and biologically diverse group of microorganisms.Nat Prod Rep，2004，21:143-163.

20 Huang YF，et al.Eremophilane sesquiterenes from the marine fungus Penicillium sp.BL27-2.Chinese Chem Lett，2008，19:562-564.

21 Debbab A，et al.Bioactive Compounds from Marine Bacteria and Fungi.Microbial Biotechnology，2010，3:544-563.

22 Li Y，et al．Breviane spiroditerpenoids from an extreme-tolerant Penicillium sp.isolated from a deep sea sediment sample.J Nat Prod，2009，72:912-916.

23 Gautschi JT，et al.Expanding the strategies in natural product studies of marine-derived fungi:a chemical investigation of Penicillium obtained from deep water sediment.J Nat Prod，2004，67:362-367.

24 Liu W，et al.Penicillones A and B，two novel polyketides with tricyclo［5.3.1.03，8］undecane skeleton，from a marine-derived fungus Penicillium terrestre.Tetrahedron Lett，2005，46:4993-4996.

25 Zhao LL(趙玲玲).Study on the new antitumor metabolities from marine fungi.Shanghai:Fudan University，PhD.2008.

26 Chen L(陳立).Studies on metabolities and antitumor activity of 4 fungal strains and 2 species animals from marine.Qingdao:Ocean University of China，PhD.2008.

27 Liu R，et al.10-Phenyl-［12］-cytochalasins Z7，Z8，and Z9 from the marine-derived fungus Spicaria elegans.J Nat Prod，2006.69:871-875.

28 Liu R，et al.Novel open-chain cytochalsins from the marinederived fungus Spicaria elegans.J Nat Prod，2008，71:1127-1132.

29 Lin ZJ，et al.Deoxy-cytochalasins from a marine-derived fungus Spicaria elegans.Can J Chem，2009，87:486-489.

30 Lin Z，et al.Spicochalasin A and New Aspochalasins from the Marine-Derived Fungus Spicaria elegans.Euro J Org Chem，2009，2009:3045-3051.

31 Lin ZJ，et al.Three new aspochalasin derivatives from the marine-derived fungus Spicaria elegans．Chinese Chem Lett，2010，21:824-826.

32 Wang Y，et al.Effects of High Salt Stress on Secondary Metabolite Production in the Marine-Derived Fungus Spicaria elegans.Marine Drugs，2011，9:535-542.

33 Wang FZ，et al.Three New Cytochalasins from the Marine-Derived Fungus Spicaria elegans KLA03 by Supplementing the Cultures with Land DTryptophan.Chem Biodivers，2011，8:887-894.

34 Fremlin LJ，et al.Cottoquinazoline A and Cotteslosins A and B，metabolites from an australian marine-derived strain of aspergillus versicolor.J Nat Prod，2009，72:666-670.

35 Zhang Y，et al.Carbonarones A and B，new bioactive α-pyrone and α-pyridone derivatives from the marine-derived fungus Aspergillus carbonarius.J Antibiot，2007，60:153-157.

36 Cui E，et al.Apoptosis inducing effect of diketopiperazine di-sulfides produced by Aspergillus sp.KMD 901 isolated from marine sediment on HCT116 colon cancer cell lines.J Appl Microbiol，2010，110:304-313.

37 Cui CB，et al.Novel mammalian cell cycle inhibitors，tryprostatins A，B and other diketopiperazines produced by Aspergillus fumigatus.1.Taxonomy，fermentation，isolation and biological properties.J Antibiot，1996，49:527-533.

38 Cui CB，et al.Novel mammalian cell cycle inhibitors，spirotryprostatins A and B，produced by Aspergillus fumigatus，which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase.Tetrahedron，1996，52:12651-12666.

39 Cui CB，et al.Novel mammalian cell cycle inhibitors，cyclotryprostatins A-D，produced by Aspergillus fumigatus，which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase.Tetrahedron，1997，53:59-72.

40 Lu Z，et al.Sesquiterpenoids and benzofuranoids from the marine-derived fungus Aspergillus ustus 094102.J Nat Prod，2009，72:1761-1767.

41 Du L，et al．Cytotoxic polyketides from a marine-derived fungus Aspergillus glaucus.J Nat Prod，2008.71:1837-1842.

42 Sun Y(孫奕)，et al.Secondary metabolism product of fungus Trichodermareesei.J Shenyang Pharm Univ(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報)，2007，24:546-548.

43 Sun S，et al.Two new compounds from fermentation liquid of the marine fungus Trichoderma atroviride G20-12.J Asian Nat Prod Res，2009，11:898-903.

44 Sun Y，et al.Trichodermatides A-D，novel polyketides from the marine-derived fungus Trichoderma reesei.Organic Lett，2008，10:393-396.

45 You J，et al．Trichoderone，a novel cytotoxic cyclopentenone and cholesta-7，22-diene-3β，5α，6β-triol，with new activities from the marine-derived fungus Trichoderma sp.J Ind Microbiol Biot，2010，37:245-252.

46 Du L，et al.Cytotoxic sorbicillinoids and bisorbicillinoids from a marine-derived fungus Trichoderma sp.Chem Pharm Bull，2009，57:220-223.

47 Sun Y(孫奕).Study on the secondary metabolities of marine-derived fungi and algae.Shenyang:Shenyang Pharmaceutical Univercity，PhD.2006.

48 Ren J，et al.Asperelines A-F，Peptaibols from the Marine-Derived Fungus Trichoderma asperellum.J Nat Prod，2009，72:1036-1044.

49 Sun S，et al.A novel natural product from the fermentation liquid of marine fungus Trichoderma atroviride G20-12.Asian J Trad Med，2009，4:123-127.

50 Wei H，et al.Cytotoxic sesterterpenes，6-epi-ophiobolin G and 6-epi-ophiobolin N，from marine derived fungus Emericella variecolor GF10.Tetrahedron，2004，60:6015-6019.

51 Wang W，et al.Cerebrosides of the Halotolerant Fungus Alternaria raphani Isolated from a Sea Salt Field.J Nat Prod，2009，72:1695-1698.

52 Kim MY，et al.Alternaramide，a Cyclic Depsipeptide from the Marine-Derived Fungus Alternaria sp.SF-5016.J Nat Prod，2009，72:2065-2068.

53 San-mart¨an A，et al.Steroids from the marine fungus geotrichum sp．J Chil Chem Soc，2008.53:1377-1378.

54 Gallardo GL，et al.Antimicrobial metabolites produced by an intertidal Acremonium furcatum.Phytochemistry，2006.67:2403-2410.

55 Zhou RL(周榮麗)，et al.Recent progress in the research on bioactive substances from marine fungi.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā))，2008，20:741-747.

56 Carr G，et al．Plectosphaeroic acids A，B，and C，indoleamine 2，3-dioxygenase inhibitors produced in culture by a marine isolate of the fungus Plectosphaerella cucumerina.Organic lett，2009，11:2996-2999.

57 Huang YF(黃永富).Study on the secondary metabolities of 6 kinds of marine microorganisms.Shenyang:Shenyang Pharmaceutical Univercity，PhD.2006.

58 Chen WL，et al.A novel marine compound xyloketal B protects against oxidized LDL-induced cell injury in vitro．Biochempharmacol，2009，78:941-950.

59 Chen Y，et al.Structure elucidation and NMR assignments for three anthraquinone derivatives from the marine fungus Fusarium sp.(No.ZH-210).Magn Reson Chem，2009，47:362-365.

60 Seo C，et al.Isolation of the protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory metabolite from the marine-derived fungus Cosmospora sp.SF-5060.Bioorg Med Chem Lett，2009，19:6095-6097.

61 Abdel-Wahab MA，et al.Secondary metabolite chemistry of the marine-derived fungus Massarina sp.，strain CNT-016.Phytochem，2007，68:1212-1218.

62 Zhang QH，et al.Two new compounds from the marine Nigrospora sphaerica.J Asian Nat Prod Res，2009.11:962-966.

63 Liu CH，et al.Antifungal metabolite with a new carbon skeleton from Keissleriella sp.YS4108，a marine filamentous fungus.Planta Med，2002，68:363-365.

64 Hyde KD，et al.Role of fungi in marine ecosystems.Biodivers Conserv，1998，7:1147-1161.

65 Liang JG(梁劍光)，et al.Study progress on marine fungi and their active metabolites.Amino Acids Biotic Resour，2004，26(004):1-3.