冠心病血瘀證體質(zhì)的遺傳流行病學(xué)研究*

王麗萍，袁肇凱，黃獻(xiàn)平，李 杰，王 萍，3，喻松仁，3，孫貴香，簡(jiǎn)維雄，張?jiān)戮?/p>

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科，長(zhǎng)沙 410007;2.湖南懷化醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，湖南 懷化 418000;3.江西中醫(yī)學(xué)院，南昌 330004)

有研究認(rèn)為［1，2］，冠心病血瘀證具有明顯的家族聚集傾向。中醫(yī)體質(zhì)研究也表明，個(gè)體體質(zhì)的特異性可以導(dǎo)致對(duì)某些致病因子的易感性或某些疾病的易罹性和傾向性。但冠心病血瘀證家系的體質(zhì)特征如何，對(duì)冠心病血瘀證發(fā)生的影響如何，尚需結(jié)合遺傳流行病學(xué)進(jìn)行遺傳特征的分析。本項(xiàng)研究在前期工作的基礎(chǔ)上，以冠心病血瘀證病人為研究對(duì)象，運(yùn)用“病例對(duì)照”的遺傳流行病學(xué)家系調(diào)查方法，分析其體質(zhì)的遺傳特征及體質(zhì)因素在證候發(fā)生中的作用，從醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)角度探討體質(zhì)與冠心病血瘀證的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 疾病診斷 “冠心病”參照1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織(WHO)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn);須排除疾病的診斷均按照相關(guān)的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［3］。

1.1.2 證候診斷 冠心病“血瘀證”的診斷參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］及國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司胸痹急癥組和中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《中醫(yī)心病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》［4］進(jìn)行。

1.1.3 家系定義 本項(xiàng)研究中“冠心病血瘀證家系”(為觀察組)定義為先證者的一級(jí)親屬中(包括父母、同胞及子女)中至少有1人為冠心病血瘀證患者;同樣本項(xiàng)研究中“冠心病非血瘀證家系”(為對(duì)照組)定義為先證者的一級(jí)親屬中(包括父母、同胞及子女)中至少有1人為冠心病非血瘀證患者。

1.1.4 體質(zhì)分型 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2009年發(fā)布的《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)與判定》標(biāo)準(zhǔn)［5］，將受檢者的體質(zhì)劃分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9種類(lèi)型，并辨析其為單一體質(zhì)或相兼體質(zhì)及主體質(zhì)和兼體質(zhì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 先證者納入標(biāo)準(zhǔn) 籍貫為湖南地區(qū)，漢族，年齡18～75歲，均由本項(xiàng)研究定點(diǎn)的長(zhǎng)沙市內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)院經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)判斷證實(shí)“3支主要冠脈或其重要分支中至至少有1處狹窄50%以上”，而且符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的“冠心病血瘀證”或“冠心病非血瘀證”者。

1.2.2 家系成員納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)先證者情況，納入其符合上述家系標(biāo)準(zhǔn)的一二級(jí)親屬的全體成員。

1.3 家系采集

1.3.1 家系來(lái)源 所有先證者均來(lái)源于2010年1月至2011年1月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省中藥研究院心內(nèi)科住院病人以及在長(zhǎng)沙砂子塘社區(qū)、梨子山社區(qū)、長(zhǎng)沙冶金研究設(shè)計(jì)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)及第一附屬醫(yī)院、湖南省中藥研究院等單位進(jìn)行冠心病血瘀證遺傳流行病學(xué)調(diào)查中符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)的冠心病人。

1.3.2 采集方法 參照“系譜分析法”［6］，在對(duì)“冠心病血瘀證先證者”和“冠心病非血瘀證先證者”調(diào)查的基礎(chǔ)上，再根據(jù)每位先證者確定其一二級(jí)親屬等家系成員。

1.3.3 注意事項(xiàng) 對(duì)于對(duì)照組先證者的篩選，除嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)之外，并依據(jù):①與觀察組先證者同時(shí)采集;②采用1∶1配對(duì)設(shè)計(jì);③與觀察組先證者同性別、同民族、同一年齡段(年齡相差不超過(guò)5歲)、婚姻狀況相同;④采用相同的調(diào)查方法。

1.4 流調(diào)方法

調(diào)查時(shí)一律采用本項(xiàng)目統(tǒng)一編碼(coding)調(diào)查表格《冠心病血瘀證家系查表》、《體質(zhì)分類(lèi)與判定表》，由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的調(diào)查員采集并記錄，調(diào)查內(nèi)容包括以下幾方面。

1.4.1 先證者情況 人口學(xué)資料、現(xiàn)病史、既往史、家族史、用藥史、個(gè)人習(xí)慣、冠心病診斷年齡及診斷和中醫(yī)辨證依據(jù)、并發(fā)癥、治療等。

1.4.2 家系情況 先證者配偶、一級(jí)親屬、二級(jí)親屬等相關(guān)情況，并收集三級(jí)親屬的相關(guān)資料。

1.4.3 體質(zhì)問(wèn)卷 包括9個(gè)體質(zhì)類(lèi)型的問(wèn)卷調(diào)查及其積分和結(jié)果。

1.4.4 相關(guān)因素 血壓、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比值(WHR)等。

1.4.5 血樣采集 清晨對(duì)受檢者進(jìn)行空腹肘靜脈采血8ml，用于基因芯片研究及其他相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)(已另文報(bào)告)。對(duì)家系內(nèi)疑似冠心病患者，根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行活動(dòng)平板、靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下放射性核素心肌顯象檢查，并由2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管專(zhuān)科醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行判斷以明確或排除冠心病。

1.5 遺傳計(jì)算［7］

1.5.1 分離比 采用Li-Mantel-Cart法檢驗(yàn)實(shí)際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式的理論分離比之間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，判斷冠心病血瘀證是否符合這種遺傳方式。公式如下:分離比P=(R－J)/(T－J)。分離比方差SP2=(R－J)(T－R)/(T－J)3。標(biāo)準(zhǔn)差 SE(P)=95%CIP±1.96SE(P)。

式中:T為同胞總?cè)藬?shù)，R為同胞中患病總?cè)藬?shù)，J為同胞中只有1例患者家庭數(shù)。

1.5.2 遺傳度 根據(jù)Falconer多基因易患性閾值模型估算冠心病血瘀證中一二級(jí)親屬的遺傳度，公式為:h2=b/R

式中:下標(biāo)r、c分別表示先證病例和對(duì)照組，R為親緣系數(shù)，A為患者親屬中的發(fā)病人數(shù)，q為發(fā)病率，P=1－q，X與a為查表得出。

1.5.4 多基因遺傳方式的確定 應(yīng)用多閾值模型理論推算公式，即Xr=Xg-rh2ag進(jìn)行分析。式中:X為閾值與群體平均值的正態(tài)偏差;a為患者的平均值與群體平均值的正態(tài)偏差，下標(biāo)g為一般群體，下標(biāo)r為患者親屬;r為親緣系數(shù)，h2為遺傳度。

1.6 中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)的判定

參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2009年發(fā)布的《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)與判定》標(biāo)準(zhǔn)，受檢者回答《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)與判定表》中的全部問(wèn)題，每一問(wèn)題按5級(jí)評(píng)分，計(jì)算原始分及轉(zhuǎn)化分，依標(biāo)準(zhǔn)判定體質(zhì)類(lèi)型。

原始分=各個(gè)條目分值相加。轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)=〔(原始分-條目數(shù))/(條目數(shù)×4)〕×100。判定標(biāo)準(zhǔn):平和質(zhì)為正常體質(zhì)，其他8種體質(zhì)為偏頗體質(zhì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙重錄入數(shù)據(jù)并邏輯檢錯(cuò)無(wú)誤后轉(zhuǎn)換為SPSS數(shù)據(jù)庫(kù)文件，應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)分析以P＜0.05為顯著界線，P＜0.01為極顯著界線。

2 結(jié)果

2.1 2組家系均衡性比較

觀察組:冠心病血瘀證先證者125例，男性68人，女性57人;家系調(diào)查總?cè)藬?shù)為1565人，其中一級(jí)親屬985人，男性502人，女性483人;二級(jí)親屬580人，男性308人，女性272人。對(duì)照組:冠心病非血瘀證先證者125例，男性68人，女性57人;家系調(diào)查總?cè)藬?shù)為1553人，其中一級(jí)親屬968人，男性506人，女性462人;二級(jí)親屬585人，男性302人，女性283人。

表1顯示，2組研究對(duì)象家系的均衡性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 2組家系的均衡性比較

2.2 體質(zhì)類(lèi)型分析

2.2.1 觀察組先證者(冠心病血瘀證)體質(zhì)類(lèi)型分布 表2顯示，觀察組125例先證者(冠心病血瘀證病人)的體質(zhì)在9種體質(zhì)類(lèi)型中分布。其中，單一體質(zhì)者42人，其余大部分為2種(或以上)互相兼雜的體質(zhì)類(lèi)型，42例單一體質(zhì)類(lèi)型以陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)所占比例為多。

表2 觀察組先證者體質(zhì)類(lèi)型的分布(n)

2.2.2 2組一二級(jí)親屬中冠心病血瘀證患者體質(zhì)類(lèi)型分布 表3、4顯示，觀察組主體質(zhì)以陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)為主，對(duì)照組主體質(zhì)以痰濕質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)為主;觀察組兼體質(zhì)以痰濕質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)為主，對(duì)照組兼體質(zhì)以痰濕質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、血瘀質(zhì)所占比例最多。

2.3 冠心病血瘀證相關(guān)體質(zhì)的遺傳度分析

表5顯示，對(duì)觀察組進(jìn)行遺傳度估算，9種體質(zhì)類(lèi)型的遺傳度均低于50%。

2.4 冠心病血瘀證與主體質(zhì)的相關(guān)分析

表6顯示，通過(guò)對(duì)觀察組進(jìn)行體質(zhì)的相關(guān)性分析，表明冠心病血瘀證的發(fā)病與主體質(zhì)存在著相關(guān)性(rs=0.879，P＜0.05)。

表3 2組一二級(jí)親屬冠心病血瘀證患者主體質(zhì)比較(n，%)

表4 2組一二級(jí)親屬冠心病血瘀證兼體質(zhì)比較(n，%)

表5 觀察組一二級(jí)親屬各類(lèi)體質(zhì)的遺傳度估算(h2±SE(h)，%)

表6 觀察組家系主體質(zhì)相關(guān)性

3 討論

3.1 冠心病血瘀證的體質(zhì)類(lèi)型

父母患有冠心病，其子女患相應(yīng)疾病的危險(xiǎn)度增高，國(guó)內(nèi)外已有研究報(bào)道［8，9］。現(xiàn)階段在冠心病發(fā)病過(guò)程中，遺傳因素的作用尚未完全弄清，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為冠心病屬于多基因遺傳病，其遺傳受環(huán)境因素影響較大。但冠心病血瘀證病人的體質(zhì)是否也存在著這種多基因遺傳模式，值得深入研究。

在本項(xiàng)研究中，通過(guò)調(diào)查冠心病血瘀證先證者及觀察組和對(duì)照組的家系情況發(fā)現(xiàn)，所有冠心病血瘀證患者的主體質(zhì)均以陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)為主，兼體質(zhì)則以痰濕質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)為主，而血瘀質(zhì)并非冠心病血瘀證的主要體質(zhì)類(lèi)型。陽(yáng)主動(dòng)，具有溫運(yùn)氣血、固攝陰精、保衛(wèi)機(jī)體和抗御外邪的作用。陽(yáng)氣充盛，人體精神爽慧，筋脈柔和，肢體活動(dòng)靈活有力，氣血運(yùn)行正常，雖有病邪侵襲也不易致病。張仲景將“胸痹”的病機(jī)高度概括為“陽(yáng)微陰弦”，也是強(qiáng)調(diào)若臟腑陽(yáng)氣虧虛，則臟腑機(jī)體功能減退，儲(chǔ)運(yùn)不行，胸痹乃作。體質(zhì)屬陽(yáng)虛質(zhì)者往往更易出現(xiàn)機(jī)能的衰退。心陽(yáng)虛損、心陽(yáng)不振、陽(yáng)氣不得外達(dá)，則胸中陽(yáng)氣痹阻，氣血運(yùn)行不暢，致使血脈瘀阻發(fā)而為病。痰濕質(zhì)者不同于痰濕證。氣血津液為飲食所化，是生命活動(dòng)的能源，但若飲食過(guò)度肥甘厚味則易使人痰濁內(nèi)生，久之心脈瘀阻發(fā)而為病。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為過(guò)食高糖高脂飲食易促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而使心肌缺血機(jī)理是暗合的，故形體的胖瘦程度也是心脈痹阻證發(fā)生的一個(gè)重要因素。此外，痰濕質(zhì)的人還潛在血液運(yùn)行不暢的傾向。許多疾病的病理過(guò)程中(如冠心病、高血壓病、糖尿病、動(dòng)脈硬化等)都有明顯的血液流變性障礙，而現(xiàn)代研究多將血液流變學(xué)異常、血液循環(huán)障礙和微循環(huán)障礙以及血液流動(dòng)學(xué)異常歸結(jié)為血瘀證的本質(zhì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”，陰虛質(zhì)也會(huì)造成各種各樣的潛在病變。陰虛體質(zhì)則易暗耗精液，血液化生不足，久之則陰損及陽(yáng)、陽(yáng)氣不足、血脈凝滯，亦可致心脈瘀阻之證。

3.2 冠心病血瘀證的體質(zhì)與遺傳模式的關(guān)系

本項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)觀察組進(jìn)行體質(zhì)的相關(guān)性分析，表明冠心病血瘀證的發(fā)病與主體質(zhì)存在著相關(guān)性(rs=0.879，P＜0.05)。但估算提示，冠心病血瘀證家系的9種體質(zhì)類(lèi)型的遺傳度均低于50%，表明在冠心病血瘀證家系體質(zhì)形成的因素中，環(huán)境因素的影響大于遺傳因素的影響。體質(zhì)因素可以作為影響冠心病血瘀證的一個(gè)相關(guān)因子，但對(duì)于冠心病血瘀證的遺傳并不起決定作用。這一點(diǎn)與臨床是相符的。在臨床中，冠心病血瘀證的發(fā)展與不良的生活習(xí)慣及飲食等有密切關(guān)系。后天因素就涉及到多個(gè)方面，環(huán)境、飲食、情志、喜好等。特別是情志因素，對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的今天，相當(dāng)多的人會(huì)出現(xiàn)不同程度情緒抑郁，有調(diào)查［10］就表明當(dāng)代老年人精神焦慮者占35.9%，有抑郁情緒者占23.3%，有孤獨(dú)感者占34.9%，對(duì)生活不滿意者占12.8%。情志抑郁則氣機(jī)不利，氣為血帥，氣郁不行則血脈瘀滯。從中醫(yī)理論來(lái)說(shuō)，情緒激動(dòng)容易發(fā)生氣機(jī)逆亂，出現(xiàn)肝陽(yáng)上亢而擾動(dòng)氣血，從而造成痰瘀阻絡(luò)、心脈痹阻發(fā)生心血瘀阻證。情志抑郁容易發(fā)生氣機(jī)郁滯，精血、津液流通不暢，聚為痰飲，可致脈道壅滯?！渡蚴献鹕鷷?shū)》云:“七情之傷，雖分五臟，而必歸于本心?！闭J(rèn)為七情雖然由五臟所主，但是由心神統(tǒng)領(lǐng)。情志內(nèi)傷，使得氣機(jī)紊亂并影響各臟功能，可出現(xiàn)各臟腑病證。同時(shí)又會(huì)擾動(dòng)神明之主即心經(jīng)氣血，最終發(fā)為心經(jīng)病證。如按五行理論而言，思傷脾，肝氣乘脾或木不疏土，致脾失健運(yùn)、脾虛氣結(jié)，氣結(jié)則津液不得輸布，痰濕內(nèi)生。若怒傷肝，肝失疏泄，肝郁氣滯則氣郁化火，灼津成痰。無(wú)論氣滯或痰阻均可致血行失暢，脈絡(luò)不利，進(jìn)而氣血瘀滯或痰瘀交阻、胸陽(yáng)不運(yùn)、心脈痹阻、“不通則痛”，發(fā)為胸痹心痛。現(xiàn)代研究證明，情緒的波動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，可使腎上腺素水平增加，去甲腎上腺素、甲狀腺素功能亢進(jìn)，抑制胰島素分泌或使胰高血糖素分泌增加而誘發(fā)糖尿病、高血壓，進(jìn)而引起和加重動(dòng)脈粥樣硬化，飲食的異常也會(huì)影響冠心病的發(fā)生。當(dāng)然，本研究中估算的體質(zhì)遺傳度并不能完全除去遺傳因素的影響，還需進(jìn)一步深入研究，以期待能更為準(zhǔn)確地闡釋在冠心病血瘀證體質(zhì)中遺傳因素與環(huán)境因素的相互關(guān)系。

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