安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的應(yīng)用及思考

蔣兆健，劉潔瑜，葛發(fā)歡，劉菊妍

(1.廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)有限公司，廣東 廣州 510240；2.廣州醫(yī)藥集團有限公司，廣東 廣州 510130)

安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的應(yīng)用及思考

蔣兆健1*，劉潔瑜1，葛發(fā)歡1，劉菊妍2

(1.廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)有限公司，廣東 廣州 510240；
2.廣州醫(yī)藥集團有限公司，廣東 廣州 510130)

安慰劑對照臨床試驗的藥效靈敏度和檢測靈敏度佳、所需樣本量少，可明確反映藥物的絕對和真實療效。在中藥新藥臨床試驗研究中應(yīng)用安慰劑對照可證明中藥的真實療效和安全性，同時積累為國內(nèi)外主流醫(yī)藥所認可的、可供新藥試驗選擇的陽性中藥。科學合理的方案設(shè)計和GCP規(guī)范管理下的含安慰劑對照的中藥臨床試驗，是中藥現(xiàn)代化和國際化的必由之路。安慰劑是隨機對照試驗中能證明中藥臨床真實療效的有效對照之一，在醫(yī)學倫理能夠接受的最大限度內(nèi)，理應(yīng)在中藥新藥臨床試驗中得到廣泛應(yīng)用。

中藥；臨床試驗；安慰劑；新藥

近年來，隨著我國經(jīng)濟和科技實力的發(fā)展提升，為不斷滿足人民日益增長的健康需要，中藥新藥的研發(fā)噴涌而出，開展了大量中藥新藥臨床研究，但大多存在諸多問題，遭遇了如無公認陽性中藥的一些困惑，導(dǎo)致完成臨床研究后仍然缺乏恰如其分的藥品評價相關(guān)信息，不能很好地反映新藥的作用特點及療效優(yōu)勢，突顯了方案設(shè)計對中藥新藥臨床研究的重要性。

按照我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求，新藥臨床試驗必須遵循對照、隨機和重復(fù)的三大原則，這是減少臨床試驗中出現(xiàn)偏倚的基本保障。其中，對照的設(shè)置至為關(guān)鍵。為了評價一個新藥的有效性和安全性，必須有供比較的對照組。對照組是處于與試驗組同樣條件下的另一組受試者，其唯一的差別是試驗組接受新藥治療，對照組則接受對照藥物等的治療(處理)。臨床試驗中對照組的設(shè)置通常有安慰劑對照、陽性藥物對照、空白對照、劑量對照和外部對照五種類型，而對照藥分為安慰劑對照(陰性對照)和陽性對照藥(有活性的藥物)。

本文根據(jù)筆者多年積累的中藥新藥臨床試驗經(jīng)驗，研究ICH-E10的要求并結(jié)合我國新藥審評的角度，側(cè)重介紹了安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的應(yīng)用問題及思考，以期為提高中藥臨床試驗研究水平提供借鑒。

1 安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的應(yīng)用

安慰劑(Placebo)并不是真正的藥物，而是一種模擬藥物，其感觀如劑型、大小、顏色、重量、口味、氣味等都力求與試驗藥盡可能保持一致，但不含有試驗藥物的有效成分。

安慰劑對某些疾病會有一定的療效，如鎮(zhèn)痛有效率可高達60%，對抑郁癥有效率為30%～40%。安慰劑效應(yīng)不同于藥理效應(yīng)，并沒有量效關(guān)系，在不同的個體可表現(xiàn)性質(zhì)不同的效應(yīng)，其作用機制有經(jīng)典的條件反射，神經(jīng)激素反應(yīng)(如運動、自主神經(jīng)系統(tǒng)、激素系統(tǒng)及免疫系統(tǒng))，精神想象力[1]。

設(shè)置安慰劑對照是為了克服研究者、受試者、參與評價療效和安全性的人員等由于心理因素所造成的偏倚，還可消除疾病自然進展、轉(zhuǎn)歸的影響，可以分離出由于試驗藥物所引起的真正的不良反應(yīng)，所以能夠直接度量在實驗條件下試驗藥物和安慰劑之間的差別。

安慰劑的使用有一定適應(yīng)范圍，并不是任何臨床試驗都適用，前提是是否符合倫理學要求，不損害受試者健康和不加重病情。在急、危、重癥的臨床試驗研究中，不適宜單純應(yīng)用安慰劑。如果試驗組的不良反應(yīng)比較特殊，使臨床試驗設(shè)計無法處于盲態(tài)，也不適宜應(yīng)用安慰劑。使用安慰劑的受試者往往因病情未得到改善，易中途退出試驗，造成脫落。

2 安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的思考

2.1 安慰劑對照在中藥新藥臨床試驗研究中的重大意義

我國的中藥大多是2002年前批準的，由于歷史條件、藥政管理工作的建立健全需要時間和規(guī)范研發(fā)經(jīng)驗的積累等各種原因，絕大多數(shù)藥典或部頒標準中收載的品種，缺乏嚴格的、系統(tǒng)的隨機、盲法、對照、多中心的臨床試驗研究，客觀來講，其對疾病治療的有效性和安全性是備受質(zhì)疑的，更不為國內(nèi)外主流醫(yī)藥界所認可和接受。因此，利用科學嚴謹設(shè)計的臨床試驗證明中藥有效性是當今中藥必補的課題、迫切的任務(wù)之一，也是中藥得到國際主流醫(yī)學認可、實現(xiàn)國際化的必由之路。

2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了首個用于18歲及以上成人患者外生殖器和肛周疣(尖銳濕疣)的局部治療植物藥veregen(本品申辦方為德國MediGene AG公司)，體現(xiàn)了西方醫(yī)學不再堅持要對藥品搞清物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理的一貫理念要求的轉(zhuǎn)變，對于植物制品可以不加純化，確認有效成分也不是必須的，但要有有效性和安全性的有力證據(jù)支持[2]。

在排除疾病的臨床自愈和安慰劑作用等非藥物效應(yīng)之前，所謂的個案報道、臨床治愈率都不能成為嚴格意義上的科學證據(jù)。而安慰劑對照臨床試驗的本質(zhì)恰恰就是回答藥物是否真實有效的試驗。veregen完成的II、III期臨床試驗就是隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。

只有在隨機對照多中心臨床試驗中所取得的臨床證據(jù)才為國際社會所承認。國外進行的新藥臨床試驗，只要能符合、通過倫理要求，一般都會采用安慰劑對照，以評價新藥的真實療效。安慰劑作為隨機對照試驗中能證明中藥臨床真實療效的有效對照之一，在醫(yī)學倫理能夠接受的最大限度內(nèi)，理應(yīng)在中藥新藥臨床試驗中得到廣泛應(yīng)用。

2.2 安慰劑對照在中藥新藥臨床試驗研究中的必要性

應(yīng)用安慰劑對照的臨床試驗具有很好的內(nèi)在有效性和檢驗靈敏度，為研究設(shè)計提供內(nèi)在標準，加強推論的依據(jù)。安慰劑療效是臨床上能觀察到的證侯指標。所以沒安慰劑對照的研究，所得的數(shù)據(jù)結(jié)果幾乎都可受質(zhì)疑[3]。

曾有臨床設(shè)計者在某些情況下使用等效性試驗代替安慰劑對照法，判斷等效性試驗的有效性和安全性與公認有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎相等。結(jié)果是不同國家的臨床試驗結(jié)果表面相同，但仍要參考外部證據(jù)證實有效性[4]。而安慰劑對照試驗不需外部證據(jù)就能在臨床試驗上建立差別。故安慰劑對照的靈敏度無可代替，因此歐洲EMEA也指出“采集用于評估新藥品的可信賴科學證據(jù)時，必須進行安慰劑對照試驗”[5]。

盡管安慰劑效應(yīng)受多方面因素影響，但它仍是新藥臨床試驗中不可或缺的模擬藥物。美國FDA曾指出“不使用安慰劑而與已獲認可的藥物比較，會導(dǎo)致批準無效藥物”[5]。國內(nèi)中藥新藥多在政策法規(guī)尚不夠完善的基礎(chǔ)上獲得報批，那時尚沒明確硬性規(guī)定中藥新藥臨床研究須使用安慰劑對照，所以那些臨床結(jié)論幾乎是在沒有安慰劑對照下形成的，導(dǎo)致在國際上，對已獲國內(nèi)批文的中藥新藥幾乎不認可。可見，盡管中藥安全性一般不成問題，因缺乏安慰劑對照致臨床研究證據(jù)不足而無法證明自身有效性就成了中藥難以走向國際化的主要內(nèi)因。

2.3 中藥新藥臨床試驗研究中的安慰劑對照與陽性藥對照的比較

中藥新藥臨床設(shè)計一般采用陽性對照和安慰劑對照，而令人窘迫的是目前能得到國內(nèi)外業(yè)界公認的中藥陽性對照藥為數(shù)不多。

陽性藥物對照試驗是將受試藥物與已知的活性有效藥物進行對照的臨床試驗，根據(jù)試驗的目的常分為優(yōu)效性試驗和非劣效性或等效性試驗兩種。試驗設(shè)計的關(guān)鍵，是通過陽性藥物對照來證明受試藥和對照藥之間的差別(優(yōu)效性)，或證明兩藥之間的非劣效性或等效性。

在新藥臨床試驗研究中采用安慰劑對照，還是采用陽性藥對照，一直存在爭論。觀點如表1。

由上可見，扼要地說，對于符合GCP的臨床試驗而言，安慰劑對照試驗?zāi)軌蚩煽康刈C明研究藥物的療效，不像非劣效性設(shè)計試驗，需要引入外在藥效靈敏度的假設(shè)，以及需要考慮試驗的檢測靈敏度；其次，安慰劑對照的臨床試驗?zāi)軌蛎鞔_研究藥物的絕對療效；第三，能夠較好地區(qū)分不良事件是由藥物引起還是由于某些潛在的疾病或其他因素造成；第四，具有較高的效率，相對于任何其他并行對照研究相比，它需要的患者樣本數(shù)較小；第五，可以減少來自于受試者和臨床研究人員所期望的疾病改善程度，增加檢測研究藥物真實療效的能力。

表1 安慰劑對照與陽性藥對照的比較[5]

2.4 中藥新藥臨床試驗研究中的安慰劑對照與陽性藥對照的選擇

在中藥新藥臨床試驗研究中多采用優(yōu)效性設(shè)計(通常是安慰劑對照)或非劣效性(通常是陽性對照)。

中西藥治病救人，雖是殊途同歸，但是兩者理論體系、治病機理卻迥然不同?？偹苤?，西藥治病有其自身機理，并不具體對應(yīng)某種疾病的某個“證”，若要牽強附會，把西藥和中藥同時擺在對“某種疾病的某種中醫(yī)癥候”的癥狀改善方面進行比較，顯然不合事宜，這種應(yīng)用西藥對照療效評價的意義有待斟酌。

我國絕大多數(shù)中藥臨床試驗采用的陽性對照藥物是另一種陽性中藥，這點對中藥被國際認可不利，因現(xiàn)在國際上認可有效的中藥非常少。此外，采用安慰劑進行對照試驗的比例非常低，這點可能與醫(yī)學倫理有關(guān)?，F(xiàn)有的中藥基本沒有做過經(jīng)過恰當設(shè)計的安慰劑對照試驗，導(dǎo)致目前在中藥臨床試驗研究中尚難以找到合理有效且公認的陽性對照中藥，選擇安慰劑對照就成為臨床試驗的行之有效的方法。在安慰劑對照試驗中應(yīng)用隨機化和盲法，能夠最大限度地減少受試者和研究者的偏倚，可以直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性上的差異，并能以較少樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。樣本量的減少可大大地降低研發(fā)成本和減少工作量，有利于減輕申辦方的研發(fā)資金壓力。

應(yīng)用陽性對照的非劣效性或等效性設(shè)計是通過顯示試驗藥與對照藥之間的差異不大于限定的范圍(界限)來證實新藥的藥物作用，該假設(shè)必須要有一定的檢測靈敏度，即陽性對照藥在試驗中確實具有治療活性，如果陽性對照藥本身就是一個劣效藥物，則對新藥的有效性評估是不利的。非劣效界值“δ”是指在統(tǒng)計學意義上排除的、試驗藥與對照藥相比的劣效性程度。界值通常是根據(jù)以往在類似該試驗條件下經(jīng)過恰當設(shè)計的安慰劑對照試驗中的經(jīng)驗予以確定，由于只能根據(jù)經(jīng)驗選定界值這一事實，只有在對一種預(yù)期的藥物作用所作的歷史性估計能夠得到對照藥早先試驗結(jié)果文獻的充分支持時，這種研究設(shè)計才是適用和可靠的[6]?？梢姡挥型ㄟ^安慰劑對照的科學規(guī)范的臨床試驗證實是真實有效、安全的中藥，才有資格被選擇為陽性對照中藥，否則，無法對中藥新藥進行有效性評估。

2.5 試驗藥-安慰劑-陽性對照藥應(yīng)為最推崇的三臂試驗

安慰劑對照試驗具有更好的內(nèi)在有效性或更好的檢驗敏感度，而檢驗敏感度是區(qū)別試驗有效還是無效的能力[7]。

因為安慰劑對照試驗的優(yōu)越性，它們不需要外部證據(jù)，就可在試驗治療和對照治療(安慰劑)的效能上建立差別。但是，有效治療對照試驗中有關(guān)試驗治療與有效治療一樣好的論斷，并不能表示試驗治療是有效的，除非有外部證據(jù)證實對照組里使用的有效治療確實有效。因為即使對確有療效的治療方案試驗結(jié)果還是可能前后矛盾，而如果發(fā)生了耐藥性，陽性藥并不能獲得陽性結(jié)果，也就是說，單獨的陽性對照試驗缺乏對新藥極為重要的檢驗敏感度[7]。

在有些情況下，陽性藥的療效不總是能夠預(yù)期或者說重復(fù)，常見于適應(yīng)癥疾病的狀態(tài)變異性大、安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實質(zhì)性的改善或者改變、主要療效指標客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病狀態(tài)。在這些情況下，藥效靈敏度和檢測靈敏度對于臨床試驗的成敗都至關(guān)重要，因此建議在陽性藥對照的同時設(shè)置安慰劑對照。

對中藥新藥臨床試驗選擇對照的方案設(shè)計，可參照ICH-E10中三組研究方法(three-arm-study)，即陽性藥、安慰劑、試驗藥物三組，這是一種具有多種優(yōu)越性的研究設(shè)計，尤其是針對鎮(zhèn)痛、抑郁癥、老年性癡呆等易受心理暗示影響的疾病。這種情況下，所需病例數(shù)會大大增加。同時使用安慰劑對照組和有效治療對照組的優(yōu)勢型試驗，可以測定兩種療法的“絕對”效果和相對效能。而只有一個有效治療組的非劣勢型試驗則不能達到這兩個重要目的[8]。

3 討論

在實際研發(fā)工作中，中藥由于本身具有特定的氣味、顏色等特點，導(dǎo)致中藥安慰劑的制備難度遠大于西藥安慰劑，但是應(yīng)該充分認識到安慰劑對照的臨床試驗有很多優(yōu)點。中藥新藥臨床試驗選擇安慰劑對照可以證明所試新藥的有效性和安全性，明確回答中藥真實有效性問題，為贏得國際主流醫(yī)藥的認可打下堅實基礎(chǔ)；也可為后研發(fā)的中藥新藥臨床試驗積累公認合格的、適宜的、可供研究者選擇的陽性中藥，利于中藥新藥臨床價值的客觀評價。

在臨床試驗中，選擇安慰劑還是陽性藥作為對照組，應(yīng)根據(jù)臨床試驗?zāi)康摹⒛繕诉m應(yīng)癥人群、臨床研究階段、藥政管理當局的要求等而不同。然而在國內(nèi)的中藥新藥臨床試驗中，陽性藥對照的臨床試驗是臨床試驗中最為普遍應(yīng)用的一種，究其原因，申報單位的最常見的解釋是出于倫理考慮。這時必須選擇合適的且經(jīng)過與安慰劑對照臨床試驗證明有效的中藥，符合條件的陽性中藥目前鳳毛麟角。

對于非危及生命的藥物，即使市場有確切療效的藥物存在，但如果從科學上認為有必要采用安慰劑作為對照，且采用后不至于導(dǎo)致延遲危害的情況，采用安慰劑或者在陽性藥對照的同時采用安慰劑應(yīng)該是可以的。

總之，通過科學嚴謹?shù)姆桨冈O(shè)計以及GCP規(guī)范控制，尋找試驗藥物的作用特點和優(yōu)勢并加以驗證，以降低臨床試驗的風險，為申請注冊上市提供更加科學、可靠的有效性和安全性研究數(shù)據(jù)。畢竟，在新藥研發(fā)的各研發(fā)環(huán)節(jié)中，客觀正確地評價藥物的臨床應(yīng)用價值和優(yōu)勢才是最終追求的核心目標。

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ApplicationandConsiderationofPlaceboinClinicalTrialResearchesofNewTraditionalChineseMedicine

JIANG Zhao-jiang1*，LIU Jie-yu1，GE Fa-huang1，LIU Ju-yan2

(1.GuangzhouHanFangPharmaceuticalCompanyLimited，Guangzhou510240，China；2.GuangzhouPharmaceuticalHoldingsLimited，Guangzhou510130，China)

In placebo-controlled clinical trials，less sample size required，the absolute and real efficacy of a drug can be reflected clearly with good sensitivity of efficacy and detection.Application of placebo-controlled study of traditional Chinese medicine clinical trials can prove the true efficacy and safety of tested traditional Chinese medicine(TCM)，and effective positive TCM，recognized by mainstream medicine organizations domestically and internationally，can be found and accumulated in the process.Under scientific and rational protocol design and the GCP management，the placebo-controlled clinical trials of TCM can be the only way leading to TCM modernization and internationalization.Placebo as one of the effective control in randomized controlled trials to prove the real efficacy of TCM should be widely used in new TCM clinical trials，as long as the studies do not violate medical ethics.

Traditional Chinese Medicine(TCM)；Clinical trials，Placebo；New drug

2013-01-30)

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蔣兆健，副主任藥師，博士后，研究方向：中藥新藥研發(fā)，E-mail:jzj100508@163.com