運動與下丘腦能量代謝調(diào)控中樞程序化形成機制的研究進(jìn)展

焦廣發(fā)，劉 徽，王海英，謝永濤

（河北體育學(xué)院，石家莊 050041）

近年來，營養(yǎng)程序化理論（nutritional programming）和代謝程序化理論（metabolic programming）是解釋能量代謝機制活動早期改變，以及這些改變導(dǎo)致的長期效應(yīng)的主要生物學(xué)理論。下丘腦是中樞能量調(diào)控系統(tǒng)的重要組成部分，下丘腦內(nèi)多個核團(tuán)參與機體能量代謝調(diào)節(jié)活動，因此下丘腦是能量代謝程序化機制形成的關(guān)鍵部位。成年期的能量代謝異常（肥胖）可能是由于早期下丘腦神經(jīng)元形成、神經(jīng)功能、神經(jīng)元細(xì)胞核或攝食通路受損，造成早期永久性的重新程序化食欲系統(tǒng)（促食欲通路），導(dǎo)致成年期的能量代謝異常［1］。運動是維持能量平衡的重要機制，通過消耗機體內(nèi)的能量可以改變中樞內(nèi)能量代謝調(diào)節(jié)的狀態(tài)，進(jìn)而引起不同器官和組織細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因表達(dá)的變化。因此，運動可能通過下丘腦能量代謝調(diào)控中樞參與程序化機制的早期形成，本文對這一研究進(jìn)行綜述，為認(rèn)識運動在機體正常和異常能量代謝調(diào)節(jié)活動中的作用提供理論依據(jù)。

1 程序化理論生物機制

在發(fā)育的關(guān)鍵時期，有害的外界環(huán)境因素將會產(chǎn)生長期持續(xù)的影響，而在非關(guān)鍵時期，這些有害的刺激產(chǎn)生的影響卻是可逆的。針對這一生物學(xué)現(xiàn)象，學(xué)者提出了“營養(yǎng)程序化”的概念，即在發(fā)育關(guān)鍵或敏感時期的營養(yǎng)狀況將對機體或各器官功能產(chǎn)生長期乃至終生的影響，其機制是由于早期營養(yǎng)環(huán)境刺激機體產(chǎn)生組織細(xì)胞的適應(yīng)性選擇或者母細(xì)胞增殖分化，從而使組織細(xì)胞數(shù)量或比例永久性地發(fā)生改變［2］。

目前研究認(rèn)為成年人以肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病為主要表現(xiàn)的代謝綜合征可能是在胚胎或嬰幼兒時期代謝程序化異常導(dǎo)致的。代謝程序化可能通過以下幾種機制發(fā)揮作用［3］：早期營養(yǎng)誘導(dǎo)器官結(jié)構(gòu)的改變；細(xì)胞數(shù)目的改變；克隆選擇；代謝分化；肝細(xì)胞多倍體的形成。綜合分析，程序化可能通過外界因素直接和間接的作用影響嬰兒的代謝活動，并在后期環(huán)境因素刺激作用下改變機體正常的能量代謝調(diào)節(jié)活動［4］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，對于能量代謝程序化的研究中，雄性大鼠更容易出現(xiàn)成年后的異常［5］，而機體某些基因表達(dá)存在性別差別，這說明基因的早期選擇性表達(dá)或沉默與成年期的代謝異常存在長期聯(lián)系。

通過對不同鼠齡肥胖大鼠運動后體內(nèi)脂肪含量變化的研究發(fā)現(xiàn)，幼齡大鼠在長期運動后體重和體內(nèi)脂肪含量并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的反彈現(xiàn)象［6］，因此可以推測下丘腦以及相關(guān)基因的改變可能參與這一現(xiàn)象的生物學(xué)機制。這說明特殊時期的運動對機體能量平衡調(diào)控系統(tǒng)具有長期穩(wěn)定的程序化影響。通過對基因缺陷型和非基因缺陷型（飲食誘導(dǎo)）肥胖大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)［6－7］，早期運動對基因改變導(dǎo)致的肥胖可以減少體內(nèi)脂肪含量，而非基因改變的肥胖大鼠這種效果較差，提示運動在早期對程序化的作用較強，對肥胖的發(fā)病進(jìn)程有程序化性的影響。

2 下丘腦與能量代謝調(diào)控

眾多學(xué)者都認(rèn)識到確定發(fā)育重要過程中機體的基因變化是胎兒生長發(fā)育的基礎(chǔ)，也是了解兒童時期體成份以及程序化假說的基礎(chǔ)［8］。下丘腦是機體能量代謝平衡調(diào)節(jié)的中樞，通過分泌多種神經(jīng)肽完成調(diào)節(jié)活動，當(dāng)神經(jīng)肽分泌異常時就會導(dǎo)致攝食活動的異常，促使肥胖的形成。下丘腦早期結(jié)構(gòu)和功能的改變可能是程序化發(fā)生的基礎(chǔ)。

下丘腦內(nèi)參與機體能量平衡調(diào)節(jié)的有關(guān)核團(tuán)和區(qū)域有弓狀核（ARC）、腹內(nèi)側(cè)核（VMH）、背內(nèi)側(cè)核（DMN）、室旁核（PVN）和下丘腦外側(cè)區(qū)域（LHA）。這些核團(tuán)和區(qū)域協(xié)同合作，相互影響，構(gòu)成了一個復(fù)雜的“食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（ARN）”。下丘腦ARC 由于其特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，可能是外周能量調(diào)控信號經(jīng)血液進(jìn)入腦的初級調(diào)控靶點［9］。下丘腦內(nèi)調(diào)節(jié)功能主要通過黑皮素系統(tǒng)和神經(jīng)肽Y（NPY）系統(tǒng)實現(xiàn)。黑皮素系統(tǒng)主要包括阿片－促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC）神經(jīng)元、POMC、促黑激素（MSH）和黑色素皮質(zhì)激素受體（MC－R），該系統(tǒng)在攝食和能量調(diào)控中起抑制食欲和增加分解代謝的作用［10］。下丘腦附近（第三腦室）的神經(jīng)元祖細(xì)胞在神經(jīng)因子的作用下增殖分化為下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞，這也為在外界環(huán)境因素作用下能量平衡調(diào)節(jié)機制程序化的改變提供了額外的途徑［11－13］。

下丘腦內(nèi)分子適應(yīng)機制是早期程序化的重點，這方面的研究不僅可以解釋程序化的發(fā)生部位和機制，也可以回答一個存在很久的疑問即是分子機制還是遺傳因素主要參與程序化過程［14］。下丘腦能量代謝調(diào)控中樞的程序化改變可能是全身能量平衡機制的核心。下丘腦神經(jīng)肽在調(diào)控能量平衡活動中發(fā)揮重要的生理作用，運動刺激可以對神經(jīng)肽的分泌及基因表達(dá)產(chǎn)生影響，參與中樞內(nèi)代謝程序化的形成。

3 運動對下丘腦能量調(diào)控中樞的影響

運動對健康的作用也體現(xiàn)在對腦結(jié)構(gòu)和功能上的影響。在發(fā)育的關(guān)鍵時期，多種涉及攝食的下丘腦核團(tuán)形成［15］。下丘腦能量調(diào)控通路程序化包括形成與攝食和代謝調(diào)節(jié)相適應(yīng)的機制，外周的激素和因子也參與這一過程，而下丘腦是這一機制的重要環(huán)節(jié)［16］。神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程具有特殊的階段性和可塑性，大鼠下丘腦神經(jīng)元在出生后3周左右發(fā)育基本完成，這說明下丘腦內(nèi)的能量調(diào)控程序化機制的形成在出生后會受到包括運動在內(nèi)的多種因素的影響。

下丘腦分泌的多種神經(jīng)肽是調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的主要物質(zhì)，根據(jù)作用性質(zhì)可以將這些神經(jīng)肽分為兩大類，即促食欲神經(jīng)肽和厭食欲神經(jīng)肽。運動對攝食活動有著顯著的影響，但不同強度的運動對食欲的影響并不一致。在一次低強度短時間的運動后，攝食活動增強，同時機體內(nèi)促食欲神經(jīng)肽升高，但隨著運動時間的延長或運動強度的增大，機體內(nèi)厭食欲神經(jīng)肽的水平也會升高，因此會出現(xiàn)運動后攝食活動下降的現(xiàn)象。而在長期大強度持續(xù)運動中和運動后，機體內(nèi)厭食欲神經(jīng)肽一直保持較高水平，機體出現(xiàn)攝食減少和體重下降的現(xiàn)象［17］。對于長期中等強度的運動后機體攝食活動的變化并沒有統(tǒng)一的觀點，不同研究中神經(jīng)肽水平相差較大，這可能與運動干預(yù)條件有所差別有關(guān)。

下丘腦能量調(diào)控中樞的程序化受胚胎期甚至成年后多種環(huán)境因素的影響，能量平衡的程序化改變也不僅受有害因素的影響，也可能包括通過運動降低體內(nèi)脂肪改變程序化。運動等干預(yù)措施停止或隨著時間的延長，肥胖患者的體重又會回到干預(yù)前的水平，出現(xiàn)體重反彈現(xiàn)象。研究報道，基因易感性由于不因體重下降而改變，而成為減重后體重反彈的重要原因之一［18］。因此，下丘腦內(nèi)重要基因的長期程序化改變可能是機體異常能量平衡狀態(tài)的生物學(xué)機制，而有研究發(fā)現(xiàn)運動并沒有改變ob／ob肥胖小鼠下丘腦內(nèi)脂質(zhì)的含量［19］，可能也是異常能量平衡狀態(tài)程序化存在的條件。

4 運動與下丘腦關(guān)鍵基因在程序化形成中的作用

能量平衡的長期程序化與神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)，下丘腦內(nèi)主要參與攝食和能量調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽（神經(jīng)因子）約有100多種，這些神經(jīng)肽具有促進(jìn)／抑制攝食和能量平衡的作用［20］。研究證實，體重增加和減肥后脂肪含量的反彈由下丘腦內(nèi)攝食和能量代謝平衡網(wǎng)絡(luò)調(diào)控［21］，說明下丘腦神經(jīng)肽及其基因改變是早期運動預(yù)防肥胖的可能機制。

在能量平衡程序化形成的過程中有多種基因的參與，這些基因也被稱為印記基因（Imprinted genes），下丘腦是印記基因表達(dá)的重要部位［22］，而發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖的成年人存在包括下丘腦基因在內(nèi)的多種基因的缺陷。本文根據(jù)目前運動與神經(jīng)肽相關(guān)基因研究的現(xiàn)狀，遴選出熱點研究的神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，經(jīng)典的抑制食欲的神經(jīng)肽POMC 和促食欲的神經(jīng)肽NPY，分析神經(jīng)肽基因改變在運動對程序化影響中的生物學(xué)作用。

4.1 BDNF

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種小分子量堿性蛋白，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布。BDNF也是神經(jīng)內(nèi)分泌能量代謝調(diào)節(jié)的整合因子，特別是在能量缺乏的情況下BDNF的表達(dá)和分泌會升高［23］。近年來發(fā)現(xiàn)BDNF 是對神經(jīng)元發(fā)育有顯著作用的因子，并參與肥胖形成。

BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中對神經(jīng)元的生存、分化、生長和維持神經(jīng)元正常的生理功能起關(guān)鍵作用，同時BDNF也是下丘腦內(nèi)一種厭食因子。腦室注射瘦素（Leptin）可以使下丘腦VMH 內(nèi)BDNF表達(dá)升高，BDNF可能通過黑皮質(zhì)素系統(tǒng)途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。BDNF 與TrkB 受體有高度的親和力，因此也有研究認(rèn)為BDNF 的厭食作用可能是通過下丘腦VMH 和DMH 上的TrkB受體完成［24］的。

BDNF對神經(jīng)元發(fā)育十分重要，是一種神經(jīng)可塑因子，它對突觸的發(fā)育具有可塑性。BDNF在發(fā)育過程中和發(fā)育成熟的下丘腦內(nèi)均有表達(dá)，在下丘腦VMH 最為豐富，在DMH、PVH 和LHA 等核團(tuán)內(nèi)也有表達(dá)。出生后下丘腦神經(jīng)元的可塑性變化認(rèn)為是體重調(diào)節(jié)的一個重要因素［25］，BDNF對神經(jīng)可塑性作用說明它可能在早期就影響下丘腦神經(jīng)元的發(fā)育，使中樞的能量代謝調(diào)節(jié)活動發(fā)生改變，參與營養(yǎng)程序化形成過程。

運動可以影響神經(jīng)系統(tǒng)BDNF 基因的表達(dá)。3－4月齡大鼠跑輪運動后中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬和小腦BDNF 的表達(dá)升高［26］，其他運動實驗研究還發(fā)現(xiàn)大腦皮層、腰脊髓中BDNF的表達(dá)在運動后也升高［27］，但運動對下丘腦中BDNF表達(dá)情況的研究尚未見到報道，根據(jù)現(xiàn)在的研究情況推測運動可能也會使下丘腦中BDNF的表達(dá)升高。

運動對血液中BDNF 的影響較為復(fù)雜。健康成年人進(jìn)行15分鐘臺階運動，運動后25分鐘時血清BDNF出現(xiàn)明顯升高［28］。研究還發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平在運動停止后30到50分鐘之間恢復(fù)到運動前的水平［28－29］。整體上分析認(rèn)為，血清BDNF水平在中等強度運動后即刻可出現(xiàn)暫時性的升高，大強度的運動或進(jìn)行力竭運動后一段時間內(nèi)也會升高［30］，但血液中BDNF的這種變化維持時間較短。經(jīng)過長期訓(xùn)練的男性運動員，血液中BDNF 的含量與普通人群相比，不但沒有升高反而明顯下降［31］。由于各種組織分泌進(jìn)入到血液中的90%左右BDNF 儲存在血小板內(nèi)［31］，因此無法準(zhǔn)確分析運動對血液BDNF含量影響的機制。

4.2 POMC

中樞黑皮素系統(tǒng)包括多個調(diào)節(jié)攝食和能量代謝活動的神經(jīng)肽，其中比較重要的是POMC。下丘腦內(nèi)POMC 通過PC1／3裂解產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（pro－ACTH），再由pro－ACTH 裂解生成α－MSH 和β－MSH。中樞內(nèi)注射α－MSH可以增加能量的消耗［32］。中樞黑色素皮質(zhì)激素是重要的攝食調(diào)節(jié)神經(jīng)肽，它通過MC－R 發(fā)揮作用［33］。通過POMC 的變化可以改變下丘腦內(nèi)攝食調(diào)節(jié)的平衡狀態(tài)，從而改變食欲和能量代謝平衡的水平。在整個哺乳期內(nèi)，大鼠下丘腦內(nèi)的POMC表達(dá)一直非常穩(wěn)定，而在斷乳后還有所升高，而POMC在胚胎第12 天的下丘腦中就發(fā)現(xiàn)存在表達(dá)［32］。因此，POMC系統(tǒng)在下丘腦能量平衡的程序化機制中發(fā)揮重要作用。

POMC系統(tǒng)的代謝過程較為復(fù)雜，POMC 裂解過程中不同衍生物在運動后的變化有所差別。采用不同的訓(xùn)練方式發(fā)現(xiàn)，靜力訓(xùn)練和動力訓(xùn)練都使大鼠下丘腦POMC 表達(dá)水平升高，并且發(fā)現(xiàn)靜力訓(xùn)練還提高了安靜和運動后下丘腦POMC表達(dá)水平以及腦內(nèi)β－內(nèi)啡肽含量［34］。ACTH 是POMC的裂解產(chǎn)物，ACTH 水平的高低受POMC 的影響，研究發(fā)現(xiàn)運動后機體內(nèi)ACTH 水平升高［35］。這些都提示運動可以對下丘腦POMC系統(tǒng)產(chǎn)生影響，但POMC 對自主活動的影響并不明顯［32］。

MC－4R基因敲除可以阻斷POMC 的信號通路，小鼠表現(xiàn)為肥胖?jǐn)z食量增多，研究顯示7周齡MC－4R 基因敲除小鼠經(jīng)過8周的自發(fā)運動，體重及體成分未出現(xiàn)異常，并且下丘腦內(nèi)POMC 和NPY 等神經(jīng)肽表達(dá)基本正常［36］，提示運動可以阻止MC－4R缺失導(dǎo)致的肥胖的易感性。因此，運動可能通過改變POMC系統(tǒng)不同產(chǎn)物的表達(dá)水平預(yù)防肥胖的形成。斷乳后大鼠進(jìn)行高脂飼料誘導(dǎo)肥胖，同時進(jìn)行3周的自由轉(zhuǎn)輪運動，大鼠內(nèi)臟脂肪含量較低，同時發(fā)現(xiàn)早期運動大鼠的下丘腦ARC中POMC的表達(dá)增加，VMN 中MC－3R的表達(dá)增加［7］。因此，推測POMC 系統(tǒng)可能是早期的運動長期改變下丘腦內(nèi)能量代謝狀態(tài)的重要基因之一。

4.3 NPY

NPY 是在下丘腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)較早的神經(jīng)肽之一，在哺乳動物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都發(fā)現(xiàn)NPY 的分布。NPY 在下丘腦的濃度較高，主要分布于下丘腦ARC 神經(jīng)元，在PVN和DMN 等區(qū)域也有少量表達(dá)，并通過相互投射形成神經(jīng)環(huán)路［37］。下丘腦內(nèi)的NPY 主要促進(jìn)攝食和體重的增加，而在下丘腦以外的部位注射NPY 卻沒有這些功能［38］。NPY 是調(diào)節(jié)食欲和攝食量重要的神經(jīng)肽，同時也是在胚胎時期就在下丘腦內(nèi)表達(dá)的神經(jīng)肽，并且在哺乳期16天左右達(dá)到表達(dá)高峰［39］。在出生后早期15天，在下丘腦PVN 中注射NPY也會增加大鼠對牛奶的攝入量［40］。這提示出生后的運動可能會對下丘腦內(nèi)NPY 的表達(dá)產(chǎn)生深刻的影響。

近年來，運動對下丘腦內(nèi)NPY 影響與攝食關(guān)系的研究開始增多。經(jīng)過7天的自由轉(zhuǎn)輪運動后大鼠下丘腦ARC 和DMH 中NPY 的表達(dá)水平明顯升高，但大鼠的攝食量基本正常，推測下丘腦NPY 可能對調(diào)節(jié)機體由運動所造成的長期能量負(fù)平衡有影響［41］。另有研究發(fā)現(xiàn)，成年大鼠經(jīng)過連續(xù)6周的運動訓(xùn)練，血液中NPY 的含量沒有變化，但下丘腦NPY 的蛋白含量下降［42］。綜合各研究結(jié)果分析，我們認(rèn)為不同負(fù)荷的運動對NPY 的影響與其能量代謝狀態(tài)有密切關(guān)系，適宜的運動使NPY 的水平下降，對于體重及能量的平衡有意義，而運動后NPY 的升高對于恢復(fù)運動時消耗的能量有幫助。

對于糖尿病大鼠，運動可使大鼠下丘腦內(nèi)NPY 的表達(dá)水平下降［43］，肥胖大鼠短時間運動后血漿中NPY 含量下降，但24小時后下丘腦NPY 表達(dá)升高，而在8周的運動后肥胖大鼠血液和下丘腦中NPY 的含量和表達(dá)卻并不相同［44］。這些研究提示運動可通過降低NPY 系統(tǒng)的水平改變大鼠的能量代謝調(diào)控狀態(tài)，這可能是運動治療肥胖和糖尿病的部分生物學(xué)機制。

5 展望

在人體生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，下丘腦能量代謝調(diào)控中樞程序化的異常是成年后肥胖、糖尿病和高血壓的可能機制。在下丘腦能量調(diào)控機制形成的關(guān)鍵時期，運動也可能通過影響神經(jīng)肽基因表達(dá)對能量調(diào)控的程序化產(chǎn)生長期或特殊的作用，因此需要進(jìn)一步研究運動的長期作用以及在特殊環(huán)境下機體能量代謝活動的適應(yīng)能力。運動可成為一種在特殊領(lǐng)域的治療方案，用于反轉(zhuǎn)異?；蛴泻Φ南虑鹉X能量代謝程序化狀態(tài)，這將為運動干預(yù)能量代謝調(diào)控機制的形成提供新的思路和方法。

［1］Breton C.The hypothalamus－adipose axis is a key target of developmental programming by maternal nutritional manipulation［J］.Endocrinol，2012（4）：19.

［2］Lucas A.Programming by early nutrition：an experimental approach［J］.Nutr，1998，128（2）：401－406.

［3］Waterland R A，Garza C.Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease［J］.Clin Nutr，1999，69（2）：179－197.

［4］Freeman D J.Effects of maternal obesity on fetal growth and body composition：implications for programming and future health［J］.Semin Fetal Neonatal Med，2010，15（2）：113.

［5］Palou M，Priego T，Sanchez J，et al.Metabolic programming of sirtuin 1（SIRT1）expression by moderate energy restriction during gestation in rats may be related to obesity susceptibility in later life［J］.Nutr，2012（5）：1－8.

［6］Bi S，Scott K A，Hyun J，et al.Running wheel activity prevents hyperphagia and obesity in Otsuka long－evans Tokushima Fatty rats：role of hypothalamic signaling［J］.Endocrinology，2005，146（4）：1676.

［7］Patterson C M，Dunn－Meynell A A，Levin B E.Three weeks of early－onset exercise prolongs obesity resistance in DIO rats after exercise cessation［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294（2）：290－301.

［8］Wadhwa P D，Buss C，Entringer S，et al.Developmen－tal origins of health and disease：brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms［J］.Semin Reprod Med，2009，27（5）：358.

［9］Cheung C C，Clifton D K，Steiner R A.Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus［J］.Endocrinology，1997，138（10）：4489.

［10］Schwartz M W，Seeley R J，Woods S C，et al.Leptin increases hypothalamic pro－opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus［J］.Diabetes，1997，46（12）：2119.

［11］Kokoeva M V，Yin H，F(xiàn)lier J S.Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice：potential role in energy balance［J］.Science，2005，310（5748）：679.

［12］Xu Y，Tamamaki N，Noda T，et al.Neurogenesis in the ependymal layer of the adult rat 3rd ventricle［J］.Neurol，2005，192（2）：251.

［13］Fowler C D，Liu Y，Wang Z.Estrogen and adult neurogenesis in the amygdala and hypothalamus［J］.Brain Res Rev，2008，57（2）：342.

［14］Srinivasan M，Patel M S.Metabolic programming in the immediate postnatal period［J］.Trends Endocrinol Metab，2008，19（4）：146.

［15］Bouret S G.Development of hypothalamic neural networks controlling appetite［J］.Forum Nutr，2010（63）：84－93.

［16］Spencer S J.Early life programming of obesity：the impact of the perinatal environment on the development of obesity and metabolic dysfunction in the offspring［J］.Curr Diabetes Rev，2012，8（1）：55－68.

［17］焦廣發(fā)，高峰，陳玉娟，等.運動對攝食活動的影響及其神經(jīng)肽相關(guān)機制研究進(jìn)展［J］.中國運動醫(yī)學(xué)雜志，2010（4）：498－501.

［18］Herminghuysen D，Vaughan M，Pace R M，et al.Measurement and seasonal variations of black bear adipose lipoprotein lipase activity［J］.Physiol Behav，1995，57（2）：271.

［19］Borg M L，Omran S F，Weir J，et al.Consumption of a high－fat diet，but not regular endurance exercise train－ing，regulates hypothalamic lipid accumulation in mice［J］.Physiol，2012，590（17）：4377.

［20］Orozco－Solis R，Matos R J，Guzman－Quevedo O，et al.Nutritional programming in the rat is linked to longlasting changes in nutrient sensing and energy homeostasis in the hypothalamus［J］.PLOS ONE，2010，5（10）：13537.

［21］Levin B E，Dunn－Meynell A A.Chronic exercise lowers the defended body weight gain and adiposity in dietinduced obese rats［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（4）：771.

［22］Ivanova E，Kelsey G.Imprinted genes and hypothalamic function［J］.J Mol Endocrinol，2011，47（2）：67－74.

［23］Rothman S M，Griffioen K J，Wan R，et al.Brain－derived neurotrophic factor as a regulator of systemic and brain energy metabolism and cardiovascular health［J］.Ann N Y Acad Sci，2012，1264（1）：49－63.

［24］Komori T，Morikawa Y，Nanjo K，et al.Induction of brain－derived neurotrophic factor by leptin in the ventromedial hypothalamus［J］.Neuroscience，2006，139（3）：1107.

［25］Unger T J，Calderon G A，Bradley L C，et al.Selective deletion of Bdnf in the ventromedial and dorsomedial hypothalamus of adult mice results in hyperphagic behavior and obesity［J］.J Neurosci，2007，27（52）：14265.

［26］Neeper S A，Gomez－Pinilla F，Choi J，et al.Physical activity increases mRNA for brain－derived neurotrophic factor and nerve growth factor in rat brain［J］.Brain Res，1996，726（2）：49－56.

［27］Oliff H S，Berchtold N C，Isackson P，et al.Exerciseinduced regulation of brain－derived neurotrophic factor（BDNF）transcripts in the rat hippocampus［J］.Brain Res Mol Brain Res，1998，61（2）：147.

［28］Tang S W，Chu E，Hui T，et al.Influence of exercise on serum brain－derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects［J］.Neurosci Lett，2008，431（1）：62.

［29］Gold S M，Schulz K H，Hartmann S，et al.Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain－derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls［J］.J Neuroimmunol，2003，138（2）：99－105.

［30］Rojas V S，Struder H K，Vera W B，et al.Acute BDNF and cortisol response to low intensity exercise and following ramp incremental exercise to exhaustion in humans［J］.Brain Res，2006，1121（1）：59－65.

［31］Nofuji Y，Suwa M，Moriyama Y，et al.Decreased serum brain－derived neurotrophic factor in trained men［J］.Neurosci Lett，2008，437（1）：29－32.

［32］Remmers F，Delemarre－van de Waal H A.Developmental programming of energy balance and its hypothalamic regulation［J］.Endocr Rev，2011，32（2）：272－311.

［33］Flier J S，Maratos－Flier E.Obesity and the hypothalamus：novel peptides for new pathways［J］.Cell，1998，92（4）：437.

［34］張宏，嚴(yán)雋陶，徐俊，等.靜力訓(xùn)練對大鼠β－內(nèi)啡肽及POMC 基因表達(dá)的影響［J］.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，17（1）：44－46.

［35］Dampney R A，Horiuchi J，McDowall L M.Hypothalamic mechanisms coordinating cardiorespiratory function during exercise and defensive behaviour［J］.Auton Neurosci，2008，142（2）：3－10.

［36］Irani B G，Xiang Z，Moore M C，et al.Voluntary exercise delays monogenetic obesity and overcomes reproductive dysfunction of the melanocortin－4receptor knockout mouse［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，326（3）：638.

［37］Bi S，Kim Y J，Zheng F.Dorsomedial hypothalamic NPY and energy balance control［J］.Neuropeptides，2012（5）：12.

［38］Stanley B G，Chin A S，Leibowitz S F.Feeding and drinking elicited by central injection of neuropeptide Y：evidence for a hypothalamic site（s）of action［J］.Brain Res Bull，1985，14（6）：521.

［39］Singer L K，Kuper J，Brogan R S，et al.Novel expression of hypothalamic neuropeptide Y during postnatal development in the rat［J］.Neuroreport，2000，11（5）：1075.

［40］Capuano C A，Leibowitz S F，Barr G A.Effect of paraventricular injection of neuropeptide Y on milk and water intake of preweanling rats［J］.Neuropeptides，1993，24（3）：177.

［41］Kawaguchi M，Scott K A，Moran T H，et al.Dorsomedial hypothalamic corticotropin－releasing factor mediation of exercise－induced anorexia［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288（6）：1800.

［42］張纓，馮美云，吳昊，等.有氧運動訓(xùn)練對大鼠下丘腦食欲調(diào)節(jié)肽的影響［J］.中國運動醫(yī)學(xué)雜志，2002，21（1）：19－22.

［43］Shin M S，Kim H，Chang H K，et al.Treadmill exercise suppresses diabetes－induced increment of neuropeptide Y expression in the hypothalamus of rats［J］.Neurosci Lett，2003，346（3）：157.

［44］Wang J，Chen C，Wang R Y.Influence of short－and long－term treadmill exercises on levels of ghrelin，obestatin and NPY in plasma and brain extraction of obese rats［J］.Endocrine，2008，33（1）：77－83.