髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的原因及機(jī)制分析

梁剛，張志強(qiáng)

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)作為一種成功的外科手術(shù)，是目前治療陳舊性股骨頸骨折、股骨頭缺血性壞死、退行性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎、髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直和先天性髖關(guān)節(jié)脫位等最常用的方法。它能夠有效消除關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、糾正畸形和穩(wěn)定關(guān)節(jié)，從而提升患者生活質(zhì)量。

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)包括了無菌性松動(dòng)和感染性松動(dòng)。感染性松動(dòng)的機(jī)制較為明確，主要由感染所致，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展和圍手術(shù)期規(guī)范化處理的不斷完善，感染和髖關(guān)節(jié)脫位等術(shù)后近期并發(fā)癥的發(fā)生率已明顯降低。而隨著手術(shù)例數(shù)增多和隨訪時(shí)間延長，遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率卻在不斷上升，其中術(shù)后假體的無菌性松動(dòng)已成為了導(dǎo)致人工髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)失敗的最常見原因之一。

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動(dòng)機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，許多學(xué)者仍在努力探索。戴尅戎［1］認(rèn)為，人工關(guān)節(jié)松動(dòng)機(jī)制中生物學(xué)因素、機(jī)械性因素以及患者自身因素等是其重要因素。此外，Parvizi等［2］認(rèn)為人工關(guān)節(jié)假體的松動(dòng)與假體的設(shè)計(jì)與選擇、手術(shù)技術(shù)以及術(shù)后活動(dòng)鍛煉等因素有關(guān)。人工關(guān)節(jié)的材質(zhì)與骨水泥也在一定程度上影響人工關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和生存率。

1 生物學(xué)因素

1.1 細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 根據(jù)研究提示，磨損顆粒引發(fā)假體周圍的骨溶解是由多種細(xì)胞參與的結(jié)果，其中可能存在著一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)狀發(fā)病機(jī)制。雖然這一發(fā)病機(jī)制有多種不同類型的單一細(xì)胞參與，但是各類細(xì)胞之間的相互作用，最終決定了磨損顆粒的細(xì)胞微生物效應(yīng)。

1.1.1 巨噬細(xì)胞 研究表明，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是磨損顆粒靶向作用過程中最重要的細(xì)胞。對在骨溶解區(qū)獲取的界膜組織進(jìn)行檢測，可發(fā)現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞，以及巨噬細(xì)胞內(nèi)含有大量磨損顆粒，表明吞噬功能被活化。Suzuki等［3］對巨噬細(xì)胞系或細(xì)胞株進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對磨損顆粒的吞噬，并伴有炎癥介質(zhì)如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素1（interleukin－1，IL－1）、白介素6（interleu－kin－1，IL－6）以及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）的誘導(dǎo)。磨損顆粒的大小、構(gòu)成、表面積和體積等參數(shù)均可影響巨噬細(xì)胞的吞噬作用。對假體周圍骨溶解組織進(jìn)行檢查，可發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶和其他蛋白酶激酶表達(dá)水平增高，提示細(xì)胞外基質(zhì)蛋白激酶可導(dǎo)致骨組織的溶解。在骨溶解的動(dòng)物模型中可以看到聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）顆粒、金屬、聚乙烯均可引發(fā)炎性細(xì)胞因子的大量生成和巨噬細(xì)胞的浸潤［4］。

1.1.2 破骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞（osteoclasts，OCs）是一種由前體破骨細(xì)胞（osteoclast precursors，OCPs）分化而來的唯一具有骨吸收能力的多核細(xì)胞，屬于單核巨噬細(xì)胞系。磨損顆粒可能通過與巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞共同作用，進(jìn)而激活趨化因子的表達(dá)，使OCPs向假體周圍募集。前體破骨細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化是一個(gè)復(fù)雜過程，其中包括磨損顆粒對OCPs的直接作用，和借助假體周圍的巨噬細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞，通過細(xì)胞因子發(fā)揮的間接作用。直接作用包括鈦顆粒有效抑制OCPs中抗破骨細(xì)胞形成的γ－干擾素傳導(dǎo)途徑，以及鈦顆粒和PMMA顆粒通過抑制IL－6的信號傳導(dǎo)進(jìn)而抑制OCPs的分化。間接作用包括磨損顆粒介導(dǎo)的相關(guān)因子（TNF－α、IL－1等）通過調(diào)整RANKL／OPG的比值進(jìn)而介導(dǎo)OCPs向OCs的分化［5］。

1.1.3 成骨細(xì)胞 正常情況下骨的吸收和形成相互平衡，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和骨的重塑。在研究OCs被磨損顆粒激活的同時(shí)，考慮磨損顆粒對骨的形成是否有抑制作用從而導(dǎo)致骨溶解同樣具有意義。由于目前對于成骨細(xì)胞在骨溶解過程中所起的作用未引起足夠重視，因此研究多局限于磨損顆粒與細(xì)胞之間相互作用的體外培養(yǎng)模型。過去的研究發(fā)現(xiàn)，聚乙烯顆粒及金屬能使成骨細(xì)胞中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的產(chǎn)生降低，除此之外，PMMA骨水泥顆粒能使成骨細(xì)胞的增殖降低，以及鈦顆粒還能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而使骨細(xì)胞的活性降低等［6］。

1.1.4 淋巴細(xì)胞 假體設(shè)計(jì)的不合理可能導(dǎo)致了金屬假體特有的淋巴細(xì)胞反應(yīng)。對于骨自身穩(wěn)定的調(diào)節(jié)，T淋巴細(xì)胞是關(guān)鍵因素之一，它能產(chǎn)生促OCs生成及抗OCs生成的細(xì)胞因子，在核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor－κB ligand，RANKL）相關(guān)的骨丟失疾病以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎性骨侵蝕性疾病中起關(guān)鍵作用。但是，目前對于T淋巴細(xì)胞在骨溶解過程中的作用尚存在爭議。

1.2 分子生物學(xué)機(jī)制

1.2.1 核因子κB受體活化劑（receptor activator of NFKb，RANK）－RANKL－骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）軸RANK－RANKL－OPG軸包括了RANK、配體RANKL以及RANKL的假性配體OPG，屬于信號外轉(zhuǎn)導(dǎo)部分，在促進(jìn)前體破骨細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化的過程中是一個(gè)重要通路。破骨細(xì)胞的募集主要由成骨細(xì)胞控制，這是由于成骨細(xì)胞能夠表達(dá)RANKL和OPG。RANK于前體破骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面表達(dá)。在RANK與RANKL結(jié)合之后，前體破骨細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。OPG作為RANKL的假性受體，在與RANKL結(jié)合后，破骨細(xì)胞的募集和活化收到抑制。RANK－RANKL－OPG軸通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性，從而影響人體內(nèi)骨吸收和成骨之間的平衡［7］。多種因素影響著RANKL的表達(dá)，PGE2、IL－1、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1，25二羥膽骨化醇（1，25（OH）2D3）、TNF－α等可以促進(jìn)RANKL表達(dá)，而轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）可以抑制RANKL表達(dá)［7］。

1.2.2 TNF－α 在體內(nèi)和體外TNF－α以直接或間接的方式促使破骨細(xì)胞的形成。通過介導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，MCSF），TNF－α刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，引起RANKL的過度表達(dá)，直接刺激生成破骨細(xì)胞。由于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周疾病及人工關(guān)節(jié)松動(dòng)等疾病的最終結(jié)果均為破骨細(xì)胞介導(dǎo)的局部骨吸收，TNF－α也成為這些炎癥性疾病病理的關(guān)鍵因素。此外，TNF－α還參與破骨細(xì)胞生成及功能的調(diào)節(jié)，而引起關(guān)節(jié)損害和局部骨丟失的關(guān)鍵就是破骨細(xì)胞。在破骨細(xì)胞不存在的條件下，單純炎癥反應(yīng)尚不能引起局部骨丟失。因?yàn)镽ANKL信號系統(tǒng)對破骨細(xì)胞生成起決定性作用。因此，骨丟失和關(guān)節(jié)損壞的嚴(yán)重程度取決于破骨細(xì)胞的功能及數(shù)量，而不受炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)。

1.2.3 IL－1 IL－1作為骨吸收因子，在假體松動(dòng)過程中發(fā)揮著重要作用。但它本身并不足以介導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成，而骨吸收和破骨細(xì)胞形成這一過程是由IL－1與TNF協(xié)同完成的。研究證實(shí)，在預(yù)激活前體破骨細(xì)胞表達(dá)c－Fos后，IL－1可直接刺激破骨細(xì)胞形成。此外，在骨基質(zhì)蛋白的刺激下，前體破骨細(xì)胞與骨表面接觸，自分泌產(chǎn)生IL－1，介導(dǎo)自身向破骨細(xì)胞分化，從而引起骨吸收。因此，破骨細(xì)胞的功能受到IL－1直接或間接的影響。同時(shí)，IL－1通過促使成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，可以間接影響破骨細(xì)胞的形成，這一點(diǎn)與TNF－α相同。與TNF－α相反的是，IL－1只能調(diào)控破骨細(xì)胞骨架的重組，通過交叉作用細(xì)胞內(nèi)的原癌基因c－Src和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor－associated factor 6，TRAF6）信號系統(tǒng)來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞，不能直接影響前體破骨細(xì)胞的分化［8］。

1.2.4 其他可能的分子生物學(xué)機(jī)制 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，核因子κB缺陷的小鼠由于無能力產(chǎn)生功能性的OCs，進(jìn)而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。鈦及PMMA顆?？梢约せ铙w外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞，OCPs和J774小鼠巨噬細(xì)胞系中核因子κB，抑制核因子κB可阻斷PMMA誘導(dǎo)OCs的生成，還可阻斷聚乙烯誘導(dǎo)的小鼠骨溶解，證實(shí)了NF－κB在體內(nèi)的作用［9］。其他轉(zhuǎn)錄因子如白細(xì)胞介素6核因子（nuclear factor for interleukin 6，NF－IL6）及激活蛋白－1（activator protein－1，AP1），在鈦?zhàn)饔糜诰奘杉?xì)胞時(shí)也被激活［10］。但是這些因子在骨溶解中的作用尚未清楚。

2 機(jī)械性因素

2.1 界面微動(dòng) 微動(dòng)的臨床定義是指在假體與骨或骨水泥界面之間的活動(dòng)，大多數(shù)會(huì)直接導(dǎo)致假體的松動(dòng)。Goodman［11］經(jīng)研究將可誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)或者微動(dòng)定義為，發(fā)生在周圍骨與假體（水泥或者非水泥）之間的，傳統(tǒng)X線發(fā)現(xiàn)不了的微小運(yùn)動(dòng)。假體表面的骨長入會(huì)被界面微動(dòng)抑制，從而影響生物學(xué)的固定效果。實(shí)驗(yàn)研究表明，低頻率的微動(dòng)便可抑制骨長入。假體－骨界面的微動(dòng)在大于150μm時(shí)即可抑制骨形成，形成纖維膜。Jones等［12］通過研究得出結(jié)論，機(jī)械力學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致骨溶解的發(fā)生率遠(yuǎn)大于聚乙烯顆粒引起骨溶解的發(fā)生率。Bowman等研究后得出，微動(dòng)可以引起骨小梁的疲勞性損傷，從而破壞骨小梁，假體周圍的骨質(zhì)被吸收，導(dǎo)致局部骨質(zhì)疏松，使假體出現(xiàn)松動(dòng)。

2.2 應(yīng)力遮擋 骨的改造的發(fā)生是為了適應(yīng)骨負(fù)荷情況的變化。所謂的應(yīng)力遮擋，就是在股骨假體安置后，骨負(fù)荷的變化會(huì)引發(fā)骨的改造，假體周圍沒有負(fù)荷的部位會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)丟失。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后股骨近端所承受的部分應(yīng)力經(jīng)髓內(nèi)假體可以直接傳導(dǎo)至股骨的遠(yuǎn)端，從而導(dǎo)致股骨近端產(chǎn)生應(yīng)力遮擋。這種異常應(yīng)力能夠引起骨組織的自我調(diào)節(jié)，盡可能將局部的骨組織應(yīng)力場調(diào)整到正常水平，這便會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨皮質(zhì)變薄或假體松動(dòng)。由于骨質(zhì)疏松使磨損顆粒在股骨近端的擴(kuò)散更加容易，致使磨損顆粒誘導(dǎo)骨溶解的作用加強(qiáng)。朱俊峰等［13］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞會(huì)受股骨假體近端的應(yīng)力遮擋影響而抑制增殖并／或凋亡。

2.3 高液壓 在關(guān)節(jié)置換手術(shù)過程中，關(guān)節(jié)囊組織被破壞，由此產(chǎn)生了一些潛在腔隙，假體－骨界面就包含在其中。當(dāng)人工關(guān)節(jié)開始活動(dòng)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的壓力發(fā)生變化，關(guān)節(jié)液隨著壓力變化進(jìn)入到這些腔隙，磨損微粒也隨之到達(dá)假體－骨界面。在假體與骨質(zhì)緊密接觸的范圍內(nèi)，可以進(jìn)入關(guān)節(jié)液的區(qū)域被稱為有效關(guān)節(jié)腔。Vander等指出，磨損微粒隨著高壓力的關(guān)節(jié)液進(jìn)入有效關(guān)節(jié)腔，使骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞暴露于磨損顆粒。通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)壓力作用2周后，大量骨吸收在受壓的部位出現(xiàn)，同時(shí)組織學(xué)觀察也發(fā)現(xiàn)了大量巨噬細(xì)胞［14］。Aspenberg等［15］通過研究發(fā)現(xiàn)，假體與骨界面之間的微小錯(cuò)動(dòng)可以使假體周圍的局部液壓升高。當(dāng)假體與骨接觸面之間的液體達(dá)到一定程度的壓力，假體周圍的骨細(xì)胞就可能會(huì)死亡，骨吸收就會(huì)產(chǎn)生。液壓及其引起液體流動(dòng)的共同作用，不僅能引起疼痛，還會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)翻修。

2.4 骨水泥疲勞性損傷 張力－損傷率是評估骨－水泥界面發(fā)生疲勞的敏感指標(biāo)。骨和骨水泥之間整體移動(dòng)要早于假體松動(dòng)的發(fā)生。由于骨和骨水泥有很強(qiáng)的硬度，再加上慢性疲勞性損傷，都會(huì)促使纖維組織形成，最終導(dǎo)致假體松動(dòng)［16］。

2.5 假體下沉 假體下沉也是引起無菌性松動(dòng)的原因之一。針對135例已接受高粘度骨水泥全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，Hendrich等［17］通過計(jì)算機(jī)輔助的EBRA－FCA法進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在（68.8±11.5）個(gè)月后就出現(xiàn)了假體下沉。有1例患者假體下沉達(dá)到了14.6mm，另有1例患者5年后假體下沉了2.5mm，還有1／3患者假體無明顯移位，但即將出現(xiàn)假體松動(dòng)。與此同時(shí)，122例患者沒有出現(xiàn)假體松動(dòng)，但是平均下沉了（0.1±0.1）mm，2例出現(xiàn)局部骨溶解?？偟膩碚f，盡管假體下沉很小但可能與高粘度骨水泥有關(guān)。

3 自身因素

患者的個(gè)體差異，如BMI指數(shù)偏高、活動(dòng)量較大、骨密度減低等，都是導(dǎo)致早期松動(dòng)的影響因素。王萬勝等［18］通過對照研究發(fā)現(xiàn)，翻修組置換前的體重和BMI指數(shù)與隨訪時(shí)的體重和BMI指數(shù)均高于對照組。Meldrum等［19］通過應(yīng)用多變量分析法回顧性研究1985—1991年間接受全髖置換（生物型全髖）的147例患者，發(fā)現(xiàn)吸煙患者的假體松動(dòng)發(fā)生率高出不吸煙患者4.5倍。Godoy－Santos等［20］研究發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期出現(xiàn)假體松動(dòng)可能與MMP－1基因的異常有一定的關(guān)聯(lián)。

4 其他因素

假體周圍骨折會(huì)直接導(dǎo)致人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)，這是由于股骨假體失去了支撐從而發(fā)生了松動(dòng)［21］。

假體材料的不同，由此引起假體松動(dòng)和骨溶解的作用機(jī)理也不同。股骨假體材料的力學(xué)特性是應(yīng)力遮擋引起的骨吸收最主要的影響因素。由于彈性模量增大會(huì)加重應(yīng)力遮擋，因此導(dǎo)致骨吸收也增加。骨吸收的嚴(yán)重程度取決于股骨與假體材料（鈷合金或鈦合金）的相對剛度，當(dāng)股骨柄的直徑小于12mm時(shí)，這兩種材料假體的相對剛度小于股骨的彎曲剛度，骨吸收會(huì)相應(yīng)較少；當(dāng)直徑大于15～18mm時(shí)，股骨的彎曲剛度會(huì)明顯低于鈷合金假體，而與鈦合金接近。因此得出，鈦合金引起的骨吸收會(huì)明顯低于鈷合金，而兩種假體在股骨干骺端的材料剛度均顯著高于股骨，也容易形成骨吸收。

假體松動(dòng)與手術(shù)操作同樣有著密切的聯(lián)系，假體的堅(jiān)強(qiáng)固定有賴于嚴(yán)格的操作規(guī)程、合適的骨保留、牢固的初始穩(wěn)定性和適宜的假體位置。髖關(guān)節(jié)置換的過程中，對于骨水泥假體而言，骨水泥的固定厚度要求在2～2.5mm之間。Dufly等［22］發(fā)現(xiàn)如果股骨柄周圍的骨水泥太薄，不管是哪種類型表面的假體，在早期均出現(xiàn)了松動(dòng)。隨著第3代骨水泥技術(shù)的出現(xiàn)，骨水泥的抗疲勞強(qiáng)度以及機(jī)械強(qiáng)度均得到提高、假體周圍骨水泥的涂布更加均勻，骨水泥固定更加牢靠，骨與假體之間的結(jié)合力進(jìn)一步加強(qiáng)，因而假體的松動(dòng)率也隨之降低。曾輝等［23］通過研究證實(shí)，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用新型的電腦導(dǎo)航系統(tǒng)，可以提高髖臼假體植入的精確度，從而降低了假體的松動(dòng)率。

5 總 結(jié)

通過以上論述我們可以得出，人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體松動(dòng)是由多方面原因?qū)е碌?，增加固定的穩(wěn)定性，提高材料的耐磨性，均有可能成為解決無菌性松動(dòng)的有效途徑。

臨床證實(shí)，通過改良骨水泥技術(shù)、優(yōu)化假體材料及設(shè)計(jì)、改進(jìn)手術(shù)技巧、提高個(gè)體選擇及生物相容性、應(yīng)用藥物等，假體松動(dòng)是可以延期或預(yù)防的。大量的非骨水泥假體出現(xiàn)，直接避免了骨水泥假體松動(dòng)發(fā)生。有許多改進(jìn)，如減小股骨頭的幾何大小，各種近端假體表面的微孔設(shè)計(jì)，減少了磨損顆粒的產(chǎn)生。第3代骨水泥技術(shù)的使用，使骨與水泥之間形成一個(gè)穩(wěn)定封閉的界面，引起炎性反應(yīng)和骨溶解的磨損顆粒到達(dá)不了界面之中。同樣，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)也在不斷完善。此外，患者病情、藥物使用及全身綜合情況對假體遠(yuǎn)期穩(wěn)定性起著十分重要的影響。現(xiàn)已證實(shí)，骨結(jié)構(gòu)老年性的衰變也會(huì)引起假體松動(dòng)。所以，根據(jù)不同類型患者的情況，采用適宜的固定方式，運(yùn)用新的骨水泥技術(shù)或生物固定技術(shù)，對減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的發(fā)生有著重要的意義。

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