慢性胰腺炎與胰腺癌相互關(guān)系的研究進(jìn)展

張立華

(四川省涼山州第一人民醫(yī)院，四川 西昌 615000)

慢性胰腺炎是胰腺內(nèi)外分泌腺體發(fā)生進(jìn)行性和不可逆性損害、胰腺實(shí)質(zhì)被纖維組織取代的炎癥過程，并最終導(dǎo)致胰腺發(fā)生各種形態(tài)和功能的改變，引發(fā)一系列臨床癥狀的炎癥。胰腺癌主要是指起源于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，屬于胰腺的外分泌腫瘤，據(jù)報(bào)道，它占全部惡性腫瘤的2%，其具有惡性度高、早期診斷率低、療效欠佳、預(yù)后差等特點(diǎn)，病死率接近100%，總體5年生存率低于5%［1，2］。胰腺癌全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。國內(nèi)資料也表明，胰腺癌發(fā)病率也有明顯增加，上海市1963年為1.16/10萬，1977年為3.8/10萬，1982年為6.92/10萬，1995年男性為9.6/10萬，女性為9.2/10萬［3］。

慢性胰腺炎病變中有時(shí)可有胰腺癌病灶，因此，有學(xué)者提出慢性胰腺炎可能是胰腺癌的癌前病變。1993年Lowenfels等開展的一項(xiàng)涉及6個(gè)國家共1552例慢性胰腺炎患者的國際性大樣本隊(duì)列研究結(jié)果表明，慢性胰腺炎診斷后10年和20年，患者發(fā)生胰腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為1.8%和4.0%［4］。Ekbom等在一項(xiàng)共有7956例急慢性及未明確類型的胰腺炎患者參與的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎發(fā)生胰腺癌的標(biāo)化發(fā)病比(SIR)為 3.8［5］。Talamini等對(duì)715例慢性胰腺炎患者平均隨訪10年，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性明顯增加(SIR為18.5)［6］。也有學(xué)者認(rèn)為胰腺癌多有導(dǎo)管上皮化生，癌腫超越一定體積后即阻塞了胰導(dǎo)管使胰管壓力增高，胰液淤滯，最終導(dǎo)致胰腺炎。因此，關(guān)于胰腺炎與胰腺癌的因果關(guān)系尚有爭(zhēng)議。

1 慢性胰腺炎與胰腺癌的病因

慢性胰腺炎的病因是多方面的，歐美等發(fā)達(dá)國家60%～80%的慢性胰腺炎與長(zhǎng)期酗酒有關(guān)［7］。有研究者認(rèn)為膽管系統(tǒng)結(jié)石是慢性胰腺炎的主要病因［8］，但2007年的一項(xiàng)全國多中心慢性胰腺炎流行病學(xué)調(diào)查表明，酒精已成為我國慢性胰腺炎的主要致病因素［9］。而胰腺癌病因尚不十分明確，多與環(huán)境中致癌物質(zhì)和慢性胰腺炎、慢性膽石癥等有關(guān)、此外，情志抑郁、嗜煙酒者的發(fā)病率較高。Bonelli等的研究表明，吸煙是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙者患胰腺癌相對(duì)危險(xiǎn)性(RR)是2.36;糖尿病和胰腺癌密切相關(guān)，糖尿病史2年以內(nèi)者患胰腺癌的RR是4.76，而3～5年病史者是2.84，5年以上病史者降到2.07，說明新出現(xiàn)的糖尿病是胰腺癌的高危因素［10］。

2 慢性胰腺炎與胰腺癌的病理

慢性胰腺炎與胰腺癌在組織病理學(xué)上各有明顯特征，因而較易區(qū)別。慢性胰腺炎常見病理改變?yōu)橄倥菁?xì)胞的損傷及數(shù)量減少，間質(zhì)不規(guī)則纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腺管結(jié)構(gòu)改變。胰管可見狹窄、擴(kuò)張、鱗狀細(xì)胞異形增生及蛋白栓子和結(jié)石。纖維化區(qū)域和腺泡組織中可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、神經(jīng)束周圍也可見炎細(xì)胞浸潤(rùn)。病變可為局限性、節(jié)段性或彌漫性。疾病早期纖維化僅出現(xiàn)在小葉周圍，后期逐步彌漫至小葉內(nèi)和小葉間。部分病例除慢性胰腺炎表現(xiàn)外，還可能出現(xiàn)急性胰腺炎的表現(xiàn)，如水腫、出血、壞死等。由于慢性胰腺炎標(biāo)本中常見不典型增生現(xiàn)象，因此推測(cè)慢性胰腺炎可能有增生→不典型增生→胰腺癌的發(fā)展過程。從組織病理學(xué)形態(tài)分析，90%的胰腺癌為導(dǎo)管型腺癌，腫瘤主要由不同分化程度的導(dǎo)管樣腺體構(gòu)成，伴有豐富的纖維間質(zhì)。

3 慢性胰腺炎與胰腺癌的臨床表現(xiàn)

臨床上慢性胰腺炎與胰腺癌有時(shí)很難鑒別，因?yàn)橐认侔r(shí)出現(xiàn)的上腹飽脹、疼痛、消化不良、腹瀉、消瘦等癥狀同樣可見于慢性胰腺炎，慢性胰腺炎也可以表現(xiàn)為胰腺癌常見的阻塞性黃疸及胰頭腫塊。甚至手術(shù)中用手觸摸，兩者質(zhì)地均較硬，也難以鑒別，特別是慢性胰腺炎合并胰腺癌者就更容易誤診漏診。但慢性胰腺炎病程長(zhǎng)，且多有反復(fù)急性發(fā)作史，腹瀉和消瘦只是在經(jīng)歷較長(zhǎng)病程后才較顯著，而胰腺癌病程短，一般確診后不治療顯有超過6個(gè)月者，病情進(jìn)行性加重，無反復(fù)發(fā)作史，早期即出現(xiàn)消瘦。

4 慢性胰腺炎與胰腺癌的影像學(xué)檢查

隨著20世紀(jì)診斷方法技術(shù)的進(jìn)步，胰腺疾病的檢出率已明顯提高，但缺乏早期診斷的病例，也缺少特異性診斷。需要選擇多種方法聯(lián)合檢查，并極大地依賴于技術(shù)掌握者的熟練程度。

4.1 B超及螺旋CT檢查 B超對(duì)慢性胰腺炎診斷的敏感性約為60%，對(duì)胰腺癌診斷的敏感性約為80%，并能發(fā)現(xiàn)有否淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移等。慢性胰腺炎早期CT顯像不明顯，但隨著病情的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)胰管擴(kuò)張、胰腺鈣化或萎縮，膽管變細(xì)等。胰腺癌的CT直接征象為病變區(qū)腫大、密度不均勻、胰管遠(yuǎn)端擴(kuò)張均勻;間接征象為膽總管擴(kuò)張突然中斷、胰周血管脂肪受累、轉(zhuǎn)移征象［11］。王孟薇等報(bào)道增強(qiáng)CT預(yù)測(cè)胰腺癌可切除的敏感性可提高達(dá)97%，但對(duì)小于1.5 cm腫瘤的敏感性僅67%，而大于1.5 cm的敏感性為100%［12］。B超與CT聯(lián)合檢查大大提高診斷的準(zhǔn)確率。

4.2 超聲內(nèi)鏡 可以較清楚地顯示胰腺結(jié)構(gòu)，較明確地判斷各部位病變程度，胰腺實(shí)質(zhì)回聲異常是慢性胰腺炎超聲內(nèi)下的主要表現(xiàn)［13］。超聲內(nèi)鏡在胰腺癌中能顯示癌腫是否侵犯門靜脈、腹主動(dòng)脈及脾靜脈;顯示胰腺前方被膜的侵犯程度，明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;同時(shí)還能顯示胃壁和十二指腸壁有無侵犯，有助于胰腺癌的手術(shù)治療。賈海峰、徐 明等報(bào)道，超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺癌診斷準(zhǔn)確率為95.3%［14］。近年應(yīng)用胰管內(nèi)超聲，可從胰管內(nèi)探查胰腺實(shí)質(zhì)，準(zhǔn)確探測(cè)胰腺占位性病變的大小及位置，并可顯示胰管的變化。

4.3 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺技術(shù) 可以觀察組織形態(tài)學(xué)及細(xì)胞學(xué)變化。Giovannini等報(bào)道在胰腺腫瘤行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺技術(shù)，其總體敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為75%、100%和79%，但有一定的假陽性率及并發(fā)癥［15］。

4.4 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)ERCP是目前診斷慢性胰腺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，有報(bào)道其敏感性可達(dá)90%，特異性為100%［16］，但由于具有創(chuàng)傷性及合并癥，致使應(yīng)用受限。ERCP對(duì)胰腺癌的診斷主要依據(jù)是X射線片下見主胰管近端狹窄與遠(yuǎn)端擴(kuò)張、主胰管截?cái)喱F(xiàn)象［17］。衛(wèi)金歧等報(bào)道，ERCP對(duì)胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率達(dá)87.88%，但ERCP對(duì)不侵及胰管的腫瘤和胰尾部較小的腫瘤診斷較困難，而且由于ERCP所獲得的胰腺癌的胰管像無特異性，與慢性胰腺炎、胰管結(jié)石的胰管像不易鑒別［18］。

4.5 磁共振胰膽管造影(Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP) MRCP 可以清晰顯示能清楚地顯示胰管病變及梗阻的部位、程度和梗阻遠(yuǎn)端胰管的變化，因此為胰腺癌和慢性胰腺炎的診斷和鑒別診斷提供了重要依據(jù)［19］。它是一項(xiàng)安全、敏感的檢查方法，與ERCP有較高的一致性。

4.6 正電子發(fā)射斷層掃描儀(Positron emission tomography，PET) 據(jù)國外報(bào)道對(duì)胰腺癌檢出的敏感性及特異性分別為94%及88%。但仍存在假陽性與假陰性，由于價(jià)格昂貴，必須與其他方法聯(lián)合檢查［12］。

5 慢性胰腺炎與胰腺癌的分子生物學(xué)分析

目前認(rèn)為，在慢性胰腺炎過程中，細(xì)胞因子、氧自由基、趨化因子及生長(zhǎng)因子等炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和DNA損傷，反復(fù)累積的損傷將最終導(dǎo)致DNA修復(fù)失敗，從而引發(fā)癌癥［20］。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清糖抗原19-9(CA19-9)是最常用的胰腺癌標(biāo)記物，可以用于監(jiān)測(cè)患者療效，并為腫瘤復(fù)發(fā)提供證據(jù);另外，K-ras突變、p16失活、p53表達(dá)上調(diào)、腫瘤抑制基因dpc4失活及其他癌相關(guān)基因如乳腺癌易感基因2(brca2)的改變都參與了胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程，但是目前還沒有單獨(dú)一種基因能成為診斷胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，故大多數(shù)學(xué)者對(duì)上述指標(biāo)采用聯(lián)合檢測(cè)的方法。

胰腺炎與胰腺癌關(guān)系密切，但它們的因果關(guān)系尚有爭(zhēng)議。相信隨著研究的深入，診斷設(shè)備及技術(shù)的提高，人們會(huì)更好地來區(qū)分胰腺癌和胰腺炎并明確兩者之間的相互關(guān)系。

［1］ Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009［J］.CA Cancer J Clin，2009，59:225-249.

［2］ Hidalgo M.Pancreatic cancer［J］.N Engl J Med，2010，362:1605-1617.

［3］ 李兆申.消化系統(tǒng)疾病的診斷與鑒別診斷［J］.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，2006:554-555.

［4］ Lowenfels AB，Maisonneuve P，Cavallini G，et al.Pancrea-titis and the risk of pancreatic cancer［J］.N Engl J Med，1993，328(20):1433-1437.

［5］ Ekbom A，McLaughlin JK，Karlsson BM，et al.Pancreatitis and pancreatic cancer:a population-based study［J］.J Natl Cancer Inst，1994，86(8):625-627.

［6］ Talamini G，F(xiàn)alconi M，Bassi C，et al.Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(5):1253-1260.

［7］ Jura N，Archer H，Bar-Sagi D.Chronic pancreatitis，pancreat-ic adenocarcinoma and the black box in-between［J］.Cell Res，2005，15(1):72-77.

［8］ 趙玉沛，李秉璐.慢性胰腺炎與胰腺癌的關(guān)系及診治現(xiàn)狀與展望［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2003，10(6):521-522.

［9］ 王洛偉，李兆申，李淑德，等.慢性胰腺炎全國多中心流行病學(xué)調(diào)查［J］.胰腺病學(xué)，2007，7(1):1-5.

［10］ Bonelli L，Aste H，Bovo P，et al.Exoerine Pancreatie caneer，eigarette smoking，and diaberesmellitus:aease eontrol study in northern Italy［J］.Panereas，2003，27，143-149.

［11］ 傅禮洪.慢性胰腺炎與胰腺癌臨床CT影像探討［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2011，8(9):20-21.

［12］ 王孟薇，萬軍.慢性胰腺炎與胰腺癌的診斷［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2005，24(8):565-566.

［13］ 郭濤，錢家鳴，楊愛明.超聲內(nèi)鏡在慢性胰腺炎與胰腺疾病中的診斷價(jià)值［C］.2005年全國慢性胰腺炎學(xué)術(shù)大會(huì)專集，2005:43-44.

［14］ 賈海峰，徐明.超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺癌的診斷與分期的評(píng)價(jià)［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(19):3016-3017.

［15］ Giovannini M，Scitz JF，Mongcs G，et al.Fine-needlc aspiration cytology guided by endoscopic ultrasonography:results in 141 patients［J］.Endoscopy，1995，27:171.

［16］ 袁海鵬，李?？?ERCP、MRCP、CT對(duì)胰膽疾病診斷價(jià)值的對(duì)比研究［J］.泰山醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2009，4(2):295-296.

［17］ 韋璐，令狐恩強(qiáng)，楊云生，等.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影結(jié)合胰膽管腔內(nèi)超聲對(duì)胰腺癌診斷價(jià)值的研究［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28(3):197-199.

［18］ 衛(wèi)金歧，邊壯.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影結(jié)合增強(qiáng)CT掃描對(duì)胰腺癌診斷價(jià)值的研究［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥雜志，2010，5(4):50-51.

［19］ 趙立群，金彪，曾凡永，等.1.5T MR彌散加權(quán)序列對(duì)胰腺病變的定性診斷價(jià)值［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2012，9(3):78-79.

［20］ Whitcomb DC.Inflammation and cancer-V.Chronic pancre-atitis and pancreatic cancer［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，287(2):G315-G319.