肺移植國(guó)內(nèi)外研究近況與展望

劉躍建，郭 璐

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610072)

肺移植術(shù)是目前終末期肺疾病可選擇的唯一有效方法，已成為當(dāng)今器官移植領(lǐng)域和普胸外科界最有潛力的課題之一。美國(guó)的Hardy在1963年進(jìn)行了首例臨床肺移植，患者存活了18天。此后約20年中，全世界共報(bào)道了40例臨床肺移植，僅一例生存10個(gè)月。80年代初，新型、高效免疫抑制藥物——環(huán)胞素A的臨床應(yīng)用，使肺移植與其他器官移植一樣，進(jìn)人了一個(gè)非?；钴S、蓬勃發(fā)展的新時(shí)期，單肺、雙肺及心肺聯(lián)合移植3種主要術(shù)式均相繼獲得成功。目前全世界共完成單、雙肺移植20，000多例，且每年以1500～2000例的速度增長(zhǎng)。我國(guó)肺移植起步很早，始于1979年，成功于1995年北京安貞醫(yī)院完成第一例單肺移植，1998年又完成了序貫式雙肺移植，此后發(fā)展迅速，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，至今國(guó)內(nèi)至少已經(jīng)有25家醫(yī)院先后開(kāi)展了肺移植，共完成200余例手術(shù)。目前，國(guó)內(nèi)有肺移植患者存活三年以上的醫(yī)院十多家，術(shù)后患者肺功能明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。相信我國(guó)的肺移植必將與其他器官移植一樣。隨著我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，醫(yī)療條件及人們思想觀念的進(jìn)步，在新世紀(jì)迎來(lái)一個(gè)快速發(fā)展的階段。但應(yīng)該看到，它是一個(gè)新的領(lǐng)域，仍面臨著巨大的挑戰(zhàn):供體器官?lài)?yán)重匱乏、供肺的長(zhǎng)期保存、器官排斥特別是慢性排斥的早期診斷及處理、移植器官的長(zhǎng)期功能、患者的長(zhǎng)期生存，以及兒童的肺和心肺聯(lián)合移植等諸多方面都存在大量的問(wèn)題尚待我們?nèi)ヌ接懞徒鉀Q。

1 國(guó)外肺移植進(jìn)展

當(dāng)前制約肺移植發(fā)展的主要障礙是供肺短缺、受者死亡率高、術(shù)后早期原發(fā)性移植物失功(primary graft dysfunction，PGD)、慢性排斥反應(yīng)等，這也是國(guó)際上肺移植研究的焦點(diǎn)。因此，肺移植圍手術(shù)期管理和影響臨床預(yù)后的因素的探索和研究具有重要臨床意義。

1.1 PGD和移植術(shù)后的排斥問(wèn)題 PGD以往稱(chēng)之為缺血再灌注損傷或原發(fā)性移植肺衰竭［1］，其臨床癥狀標(biāo)志是頑固性低氧和胸部影像學(xué)顯示的彌漫性肺浸潤(rùn)，是肺移植術(shù)后早期死亡的主要原因之一，10%～25%的肺移植患者發(fā)生PGD。發(fā)生PGD的患者在術(shù)后30天內(nèi)死亡率是無(wú)PGD的8倍以上。2005年國(guó)際心肺移植工作小組(ISHLT)［2］提出了PGD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)是基于PaO2/F iO2比值(P/F)和胸部影像學(xué)肺浸潤(rùn)顯示肺水腫程度設(shè)計(jì)。Prekker等［3］認(rèn)為P/F早期的變化趨勢(shì)可以預(yù)測(cè)移植術(shù)后90天內(nèi)的病死率。

早期PGD與移植前及移植后的多種肺損傷如腦死亡相關(guān)的肺損傷、缺血/再灌注損傷及免疫介導(dǎo)的肺損傷等有關(guān)。缺血再灌注中氧離子激活產(chǎn)物是PGD的始動(dòng)因素。吸入一氧化氮作為PGD預(yù)防的有效方法，可能促進(jìn)了肺換氣，但其預(yù)防性應(yīng)用是否具有明確的意義還有待研究［4，5］。細(xì)胞外灌注液總體上更有利于PGD的預(yù)防，Perfadex液與移植后48小時(shí)低PGD發(fā)生率顯著相關(guān)。對(duì)明確的PGD的治療，目前尚無(wú)嚴(yán)格、系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)評(píng)估這一策略，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為治療模式類(lèi)似于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，應(yīng)用小潮氣量低牽張通氣可以避免機(jī)械性肺損傷，同時(shí)嚴(yán)格控制輸液量和速度以減少毛細(xì)血管滲漏。

Keshavjee等認(rèn)為基因轉(zhuǎn)染可以修復(fù)受損移植器官［6～8］。加拿大多倫多總醫(yī)院研究者對(duì)豬和小鼠供肺植入前轉(zhuǎn)入腺病毒轉(zhuǎn)染的IL-10基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果表明:IL-10基因可明顯減輕缺血/再灌注所造成的急性移植肺損傷的程度，甚至有可能改善閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)。給予一定量的免疫抑制劑可以顯著提高轉(zhuǎn)染效率和體內(nèi)表達(dá)持續(xù)時(shí)間及減少腺病毒轉(zhuǎn)染的不利影響［9，10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，器官獲取過(guò)程中經(jīng)支氣管內(nèi)轉(zhuǎn)基因治療較切取后保存過(guò)程中的轉(zhuǎn)基因治療效果更佳［11］。因此可常規(guī)經(jīng)支氣管內(nèi)給予轉(zhuǎn)基因治療以減少PGD發(fā)生［12］。

1.2 體外膜肺氧合和Nova Lung膜氧合裝置的應(yīng)用供者緊缺一直是移植技術(shù)進(jìn)步的一個(gè)瓶頸，也使得大量需要器官移植的患者失去移植機(jī)會(huì)。據(jù)加拿大安大略省的資料顯示，每年有20% ～25%的患者在等待移植期間死亡，終末期肺病患者的這一比例可能更高。不過(guò)，體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)與 Nova Lung的相繼問(wèn)世與應(yīng)用，在一定程度上緩解了這一矛盾。ECMO是將體內(nèi)的靜脈血引出體外，經(jīng)過(guò)特殊材質(zhì)人工心肺旁路氧合后注入患者動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，維持人體臟器組織氧合血供。ECMO可作為人工心肺，維持患者心肺功能以贏得等待供肺的時(shí)間。ECMO技術(shù)代替常規(guī)體外循環(huán)，能完全滿(mǎn)足肺移植術(shù)中的體外轉(zhuǎn)流需要，減少并發(fā)癥，提高肺移植手術(shù)的成功率［13］。ECMO還能減少術(shù)后PGD的發(fā)生率，使術(shù)后ICU的管理更加安全［14］。一旦發(fā)生 PGD，術(shù)后早期應(yīng)用 ECMO仍可以顯著降低受者死亡率［15］。

德國(guó)學(xué)者Fischer在2003年研制出一種簡(jiǎn)易的體外膜氧合裝置——Nova Lung［16，17］已在歐洲開(kāi)始應(yīng)用。該技術(shù)操作簡(jiǎn)單，采用股動(dòng)、靜脈插管，體外接Nova Lung膜氧合裝置，其特點(diǎn)是血流阻抗小，管道流量大，僅依靠心臟泵血，無(wú)需采用體外人工血泵。它只需將體內(nèi)部分血液引出體外氧合，氧合效率高，二氧化碳清除完全，一般6 h以?xún)?nèi)即可明顯改善高碳酸血癥情況。配合采用保護(hù)性肺通氣策略可以達(dá)到較滿(mǎn)意效果，且基本上避免了ECMO技術(shù)的主要副作用。Fischer等［18］首先報(bào)道了2003年3月至2005年3月對(duì)12例呼吸機(jī)依賴(lài)的高危高碳酸血癥患者采用Nova Lung膜氧合裝置，其中10例成功過(guò)渡到接受肺移植，4例死于多器官功能衰竭(移植前、移植后各2例)，8例至今仍存活，1年存活率為80%。12例采用Nova Lung膜氧合裝置患者平均使用時(shí)間(15±8)d，最長(zhǎng)使用32d，使用后動(dòng)脈二氧化碳分壓顯著下降，pH值恢復(fù)正常。相信該技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床后可搶救更多的潛在肺移植受者。

1.3 供體范圍的擴(kuò)大 由于供體的嚴(yán)重短缺，美國(guó)每年有4000例患者在等待供肺，而供體中僅10%～20%為標(biāo)準(zhǔn)供體［19］。為最大化利用供體，目前在體外進(jìn)行供肺評(píng)估的基礎(chǔ)上，許多研究中心將擴(kuò)大供體及邊緣供體作為供體來(lái)源的重要補(bǔ)充［20］，尤其是應(yīng)用無(wú)心跳供肺。在Loyola大學(xué)，因病情較重不能等待標(biāo)準(zhǔn)供肺而接受無(wú)心跳供肺移植受者18例，平均熱缺血時(shí)間36min(19～93 min)，平均冷缺血時(shí)間349min(221～480 min)。結(jié)果88.8%的受者康復(fù)出院(16/18)，1年存活率為87.5%(14/16)，最長(zhǎng)存活3410天(9年4個(gè)月)，達(dá)到了與有心跳供肺移植相似的療效［21］。

1.4 慢性排斥反應(yīng)與BOS BOS是肺移植后受者主要的晚期慢性并發(fā)癥，其病理學(xué)特征是:小氣道以及疤痕形成進(jìn)而阻塞細(xì)支氣管，可同時(shí)伴有血管內(nèi)皮的增厚以及硬化。該病是影響預(yù)后的主要原因，可導(dǎo)致受者移植后遠(yuǎn)期死亡。慢性排斥反應(yīng)是移植器官局部損傷、組織修復(fù)的一個(gè)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率較高的患者肺組織中，IL-6、IL-8、單核細(xì)胞水平較高，由此可認(rèn)為慢性排斥反應(yīng)是移植物缺血/再灌注損傷后或免疫反應(yīng)釋放炎性因子促進(jìn)肺修復(fù)的一個(gè)過(guò)程。Bobadilla等［22］在人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肺移植后V型膠原刺激了IL-17依賴(lài)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，與非V型膠原反應(yīng)患者相比，出現(xiàn)V型膠原延遲性超敏反應(yīng)者氧合指數(shù)(氧分壓/吸氧濃度)于移植后6～72 h明顯降低。單變量分析結(jié)果表明移植前V型膠原延遲性超敏反應(yīng)與PGD發(fā)生相關(guān)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)V型膠原既是抗原又可以作為免疫耐受原，術(shù)前給予一定劑量的V型膠原可以減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生［23］。相信不久的將來(lái)V型膠原可以應(yīng)用于臨床，從而延長(zhǎng)肺移植受者的存活。

2 中國(guó)肺移植近況

1979年辛育齡等［24］嘗試通過(guò)肺移植治療肺結(jié)核，1994年1月至1998年1月全國(guó)共開(kāi)展了近20例肺移植術(shù)，只有北京安貞醫(yī)院陳玉平等［25］報(bào)道的2例受者長(zhǎng)期生存，其余受者均在術(shù)后早期死亡。此后近5年我國(guó)肺移植工作趨于停滯。2002年9月28日南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院成功實(shí)施了國(guó)內(nèi)首例肺移植治療肺氣腫，到2008年已經(jīng)在江蘇無(wú)錫相繼舉行了4屆全國(guó)肺移植會(huì)議，這對(duì)我國(guó)的肺移植工作的發(fā)展起到很大的推進(jìn)作用。目前全國(guó)開(kāi)展肺移植總數(shù)達(dá)200多例，其中有1個(gè)中心每年能完成10例以上的肺移植［26］。但總的來(lái)說(shuō)，我國(guó)肺移植尚處于起步階段。

2.1 手術(shù)技術(shù)還未完全成熟 目前國(guó)內(nèi)單肺、雙肺、肺葉移植手術(shù)均已成功開(kāi)展。在我國(guó)一般開(kāi)展肺移植的單位均以單肺移植起步，然后逐漸開(kāi)展雙肺移植，因此大部分移植中心能進(jìn)行單肺移植，而雙肺移植目前僅有南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院、上海胸科醫(yī)院、北京安貞醫(yī)院有成功的病例報(bào)告。近年南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了不橫斷胸骨雙側(cè)前胸小切口非體外循環(huán)下序貫式雙肺移植［27］。2009年2月上海同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院完成國(guó)內(nèi)首例親體雙側(cè)肺葉移植手術(shù)。在雙肺移植中是否應(yīng)用體外循環(huán)國(guó)內(nèi)不同的移植中心有所不同，上海胸科醫(yī)院報(bào)道的均為體外循環(huán)下序貫式雙肺移植，而南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院為大部分肺氣腫患者進(jìn)行非體外循環(huán)下序貫式雙肺移植［28］。是否要轉(zhuǎn)體外循環(huán)進(jìn)行肺移植主要取決于供、受者的情況和術(shù)中單肺通氣后血流動(dòng)力學(xué)的管理，外科醫(yī)師與麻醉師的臺(tái)上、臺(tái)下的嚴(yán)密配合和嫻熟的外科手術(shù)技巧可減少或避免應(yīng)用體外循環(huán)。近年來(lái)我國(guó)的另一個(gè)新進(jìn)展是心肺聯(lián)合移植治療艾森門(mén)格綜合征。而目前為了盡可能利用供器官，此類(lèi)患者國(guó)外均進(jìn)行肺移植同期心臟畸形修補(bǔ)，具有與心肺聯(lián)合移植同樣的療效。近年來(lái)我國(guó)也進(jìn)行此類(lèi)手術(shù)的嘗試，如濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為1例先天性心臟病室間隔缺損合并艾森門(mén)格綜合征患者成功進(jìn)行了同種異體單肺移植同期心內(nèi)缺損修補(bǔ)術(shù)［29］，受者已存活4年。肺移植減輕了右室后負(fù)荷從而促進(jìn)心室功能恢復(fù)，通過(guò)術(shù)后肺灌注掃描發(fā)現(xiàn)移植肺接受超過(guò)80%的血流灌注。但目前我國(guó)還沒(méi)有完成雙肺移植同期心臟畸形修補(bǔ)治療艾森門(mén)格綜合征的報(bào)道。另外ECMO在肺移植中也得到了進(jìn)一步的推廣應(yīng)用［30］，效果良好。

2.2 受者的選擇還有許多困難 在我國(guó)肺移植受者與國(guó)外一樣也以肺氣腫和肺纖維化患者為主。由于肺移植在我國(guó)尚處于起步階段，另外由于文化、觀念及經(jīng)濟(jì)的差別，我國(guó)的患者不到萬(wàn)不得已不選擇肺移植。與國(guó)外肺移植受者相比，我國(guó)目前接受肺移植的患者年齡大、基礎(chǔ)條件差，高危因素多，很多患者待到呼吸機(jī)依賴(lài)方要求肺移植［31］。對(duì)于這樣的高?；颊?，可通過(guò)謹(jǐn)慎選擇受者、手術(shù)時(shí)機(jī)和積極的術(shù)前術(shù)后處理以提高移植效果。

2.3 長(zhǎng)期存活率有待提高 北京朝陽(yáng)醫(yī)院肺移植中心目前的1年生存率為83.3%、2年為75%、3年為50%，圍手術(shù)期死亡率為20%，國(guó)內(nèi)報(bào)道1年生存率大多約為50%，圍手術(shù)期死亡率大多為34.39%［32］。近來(lái)肺移植后生存率始終在提高，無(wú)錫陳靜瑜等報(bào)道，肺移植總體生存率在1、2、3、5年分別為73.3%、61.6%、53.5%和40.7%，總的平均生存時(shí)間是3.4年［33］。有必要提出，肺移植手術(shù)成功與否的問(wèn)題不僅僅是單純外科手術(shù)技術(shù)的問(wèn)題，取得目前的成功也不僅僅來(lái)自于局部處理的進(jìn)步，而是得益于醫(yī)療整體水平和認(rèn)識(shí)的提高，普胸外科圍手術(shù)期處理、肺切除術(shù)前肺康復(fù)治療、胸部物理治療、呼吸監(jiān)護(hù)與治療以及免疫抑制藥物的研發(fā)，患者管理等諸多方面近年來(lái)發(fā)展迅速，使人們?cè)谔岣呤中g(shù)技術(shù)的同時(shí)，加強(qiáng)了肺移植患者的綜合治療，包括術(shù)前機(jī)體狀態(tài)的支持、肺康復(fù)和物理治療、術(shù)后呼吸機(jī)的調(diào)控、肺水腫的控制、免疫抑制藥物的合理化應(yīng)用等，才使這一困擾外科界近半個(gè)世紀(jì)的難題得以解決。

通常肺活量下降可以是肺移植患者慢性排斥的唯一表現(xiàn)，這在肺移植患者家庭中即可檢測(cè)。因而在肺移植中心，有必要強(qiáng)調(diào)術(shù)后支氣管鏡檢查的常規(guī)應(yīng)用。這種檢查在術(shù)后隨訪過(guò)程中應(yīng)至少2～4個(gè)月進(jìn)行一次，以有效監(jiān)測(cè)排斥情況。對(duì)于免疫排斥的相關(guān)監(jiān)測(cè)，是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)的一個(gè)工作弱點(diǎn)。肺移植術(shù)后缺乏系統(tǒng)的隨訪監(jiān)測(cè)，而這一點(diǎn)已被國(guó)外研究證實(shí)具有明顯效果。由于國(guó)內(nèi)醫(yī)療整體環(huán)境的限制、醫(yī)療資源集中于大城市中心醫(yī)院，因此具體如何實(shí)施還有待于政府與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同探索。

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)研究和臨床報(bào)道，閉塞性細(xì)支氣管炎(Obliterative bronchiolitis，OB)/BOS是肺移植手術(shù)生存和預(yù)后的主要障礙，免疫抑制多年來(lái)始終是一個(gè)難點(diǎn)。在不斷深入探討免疫機(jī)制和標(biāo)記物、研發(fā)新藥物的同時(shí)，進(jìn)一步評(píng)估目前和以后應(yīng)用的免疫抑制藥物有效性的多中心研究，一方面必須克服同種患者中區(qū)域間、不同中心間的差異，另一方面也要強(qiáng)調(diào)不同種屬人群的個(gè)體化不同。預(yù)計(jì)將來(lái)的治療策略應(yīng)該包括減緩和阻斷移植術(shù)后肺組織損傷-異常重塑的目的，損傷的起始是在供肺獲取，其后經(jīng)過(guò)移植手術(shù)過(guò)程及急性排斥、慢性排斥。因此對(duì)于移植小組來(lái)講，每一步治療都參與了免疫和非免疫進(jìn)程，影響總體預(yù)后。這一方面國(guó)內(nèi)研究嚴(yán)重不足，主要是缺乏多中心的聯(lián)合研究，實(shí)際上國(guó)內(nèi)醫(yī)療資源的集中反而有利于互相支持開(kāi)展這一領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)工作。通過(guò)多中心的聯(lián)合研究可以制定適合國(guó)人的肺移植注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、圍手術(shù)期處理規(guī)范、術(shù)中處理和術(shù)后支持規(guī)范以及系統(tǒng)隨訪監(jiān)測(cè)等，以解決嚴(yán)重限制國(guó)內(nèi)學(xué)科發(fā)展的問(wèn)題。

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