維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進治療進展

周春柳

廣西柳州鋼鐵集團公司職工醫(yī)院腎內(nèi)科 545002

維持性血液透析患者隨著透析時間的延長，其并發(fā)癥逐漸增多，其中最嚴重的并發(fā)癥之一就是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)，它主要影響骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)，并且對心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等造成不可逆損害，增加患者病死率。因此，積極地臨床干預治療，不但可以改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進導致的各種影響生活質(zhì)量的癥狀，而且可以降低死亡率。多數(shù)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者對藥物治療有效，癥狀能緩解，部分(5% ～10%)可能因癥狀明顯或代謝并發(fā)癥而需手術(shù)治療。本文在此對SHPT 發(fā)病機制及治療進展進行綜述如下。

SHPT 的發(fā)病機制

磷潴留:慢性腎功能衰竭尿毒癥期需維持性血液透析治療時，高磷血癥已非常常見，發(fā)生率＞70%。高磷血癥抑制活性維生素D(1，25(OH)2D3)的合成，減少腸道鈣的吸收和骨鈣轉(zhuǎn)運，使血鈣降低，為了維持正常鈣磷水平，甲狀旁腺分泌更多的甲狀旁腺激素(PTH)以維持血鈣，結(jié)果導致甲狀旁腺過度增生。同時磷以磷酸鈣的形式從腸道排出，為維持正常鈣磷水平，甲狀旁腺分泌更多PTH 作為代償。磷還直接作用于甲狀旁腺，促進甲狀腺細胞增生，刺激PTH 合成。成人的血磷水平高于1．45mmol/L 可診斷高磷血癥［1］。高磷血癥是慢性腎臟病患者心血管疾病的獨立危險因素［2］。血磷每升高1mg/dl，死亡率升高18%［3］。

低鈣血癥:血鈣水平降低直接刺激甲狀旁腺細胞釋放甲狀旁腺激素(PTH)，在PTH 作用下，促使骨鈣釋放并促進腎小管重吸收鈣。慢性腎功能衰竭早期，鈣磷代謝已發(fā)生紊亂，隨著腎功能進一步減退，高磷血癥和低鈣血癥加重，刺激甲狀旁腺分泌大量的PTH，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

1，25(OH)2D3合成減少:慢性腎功能衰竭時腎實質(zhì)減少磷排泄減少以及遠端腎小管線粒體1α-羥化酶合成減少，導致了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。而磷潴留可抑制1α-羥化酶的活性，導致1，25(OH)2D3的產(chǎn)生減少。

鈣敏感受體和維生素D 受體表達下降:一些研究顯示慢性腎功能衰竭時，增生的甲狀旁腺中鈣敏感受體表達減少［4］。對手術(shù)切除的結(jié)節(jié)樣增生的甲狀旁腺組織染色顯示，維生素D 受體和鈣敏感受體明顯減少［5］。

骨骼對甲狀旁腺激素抵抗:慢性腎功能衰竭存在骨骼對PTH 的抵抗，即PTH 動員骨鈣進入血液、升高血鈣的作用減弱，這一機制也可能促進甲狀旁腺功能亢進的發(fā)生和發(fā)展。

其他:成纖維細胞生長因子23(FGF-23)參與了SHPT 的發(fā)病機制。高FGF-23 水平與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生相關(guān)。

SHPT 的治療

SHPT 治療的目標是抑制甲狀旁腺激素的合成、分泌，抑制甲狀旁腺腺體的增生。慢性腎臟病骨代謝和骨病的臨床實踐指南建議透析患者的治療目標為血鈣維持在正常范圍或正常低限:2．10 ～2．37mmol/L;血磷1．1 ～1．78mmol/L，鈣磷乘積＜4．52mmol2/l2，血PTH:150 ～300pg/ml。

糾正高磷血癥:限制磷的飲食攝入，每日磷攝入控制在600 ～1000mg，在此基礎(chǔ)上仍有高磷血癥，應使用磷結(jié)合劑，常見的磷結(jié)合劑有:①含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣。碳酸鈣長期使用可導致高鈣血癥，甚至軟組織、血管等鈣化。醋酸鈣溶解度高，因其含鈣劑量小，引起高鈣血癥機會較少。②不含鈣和鋁的磷結(jié)合劑，如斯維拉姆(Sevelamr HCL)、碳酸鑭(lanthanumcarbonate)等。Sevelamr 通過離子交換吸附磷，其高鈣血癥發(fā)生率低(5% ～16%)，它除了能吸附磷，更有益于心血管并發(fā)癥的防治。Lanthanumcarbonate 組織吸收少，毒性小，臨床試驗證實降低血磷效果明顯［6］。③含鋁的磷結(jié)合劑，如氫氧化鋁、硫糖鋁，由于可引起鋁相關(guān)性骨病及腦病，已很少應用。④含鐵磷結(jié)合劑，如右旋糖苷鐵，葡萄聚糖鐵等，既可補鐵，又可降磷。

調(diào)整血鈣在正常范圍:如果臨床出現(xiàn)低鈣血癥，并且有低鈣癥狀或血清PTH 高于目標值，可給予鈣鹽或維生素D 制劑。如果血鈣高于正常，應調(diào)整治療如減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑或維生素D 制劑，應用低鈣透析液等。國外有研究表明，1．25mmol/L 的鈣濃度透析液更符合生理水平，不僅對磷的清除無影響，而且控制了高鈣血癥的發(fā)生，使得含鈣的磷結(jié)合劑的劑量有進一步調(diào)整的余地，從而減少因鈣磷乘積過高而停止治療或誘發(fā)軟組織鈣化的危險［7］。

應用活性維生素D 及維生素D 類似物:活性維生素D 是治療SHPT腎性骨病的重要藥物，可直接作用于甲狀旁腺，降低PTH 基因的轉(zhuǎn)錄，減少甲狀旁腺細胞的增生，抑制PTH 的合成與分泌;并增加VDR 數(shù)目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復鈣正常調(diào)定點。也可間接促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH 分泌的機制間接降低PTH。對輕度SHPT 患者或中重度SHPT 患者維持治療階段，每日0．25 ～0．5μg，對中重度SHPT 患者采用大劑量沖擊療法［8］，iPTH 300 ～500pg/ml，每次1 ～2μg，每周2 次，口服;iPTH 500 ～1000pg/ml，每次2 ～4μg，每周2 次，口服;iPTH ＞1000pg/ml，每次4 ～6μg，每周2 次，口服。采用夜間睡眠前腸道鈣負荷最低是服用，以減少高鈣血癥發(fā)生率。PTH 下降至300pg/ml 或降低50%以下為有效。治療過程注意監(jiān)測電解質(zhì)鈣磷及PTH，一旦iPTH降至目標范圍，1，25(OH)2D3減少25% ～50%，并根據(jù)iPTH 水平，不斷調(diào)整1，25(OH)2D3劑量，選擇最小劑量維持。近年來，出現(xiàn)了新型維生素D 類似物，它們能抑制PTH 的分泌，不引起或較少引起高鈣血癥［9］。目前已在臨床應用的有22-氧化骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，均能有效降低PTH 水平，而對血鈣、血磷影響較小。

鈣敏感受體(CaR)激動劑:CaR 激動劑可以快速有效降低SHPT 患者血PTH 水平，同時不升高血鈣和血磷水平，甚至能降低鈣磷乘積［10］。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院采用西那卡塞(cinacalcet)治療一例頑固性SHPT 患者，取得非常理想效果，未觀察到明顯不良反應［11］。

透析療法:充分地透析治療不僅可以使血中尿素氮、肌酐下降，而且可以糾正血中鈣磷變化，應用透析性能較好的聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH 產(chǎn)物。

甲狀旁腺局部介入治療:羅洋、張凌等采用的超聲引導經(jīng)皮細針穿刺甲狀旁腺腺體內(nèi)注射無水酒精，可使腺體機化或抑制PTH 的產(chǎn)生，取得較好效果，是一種相對安全、有效的治療方式［12］。

SHPT 的手術(shù)治療:SHPT 患者行甲狀旁腺切除術(shù)的臨床指征:①持續(xù)進展的高鈣血癥;②頑固性高磷血癥;③鈣磷乘積＞5．74 ～6．56mmol/l 及伴有全身廣泛的骨外鈣化;④重度難治性皮膚瘙癢;⑤進行性骨骼、關(guān)節(jié)疼痛，骨折、骨畸形;⑥鈣化防御;⑦影像學檢查證實甲狀旁腺明顯增大。

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2 Marcello，Tonelli，et al． Oral Phosphate Binders in Patients with Kidney Failure［J］． The New England Journal of Mdeicine，2010 (362):1312-1324．

3 Suetonia C，Palmer，et al． Serum Levels of Phosphorus，Parathyroid Hormone，and Calcium and Risks of Death and Cardiovascular Disease in Individuals With Chronic KidneyDisease．ASystematicReviewandMeta-analysis［J］．JAMA，2011(305):1119-1127．

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5 黎磊石，劉志紅． 中國腎臟病學． 北京:人民軍醫(yī)出版社，2008:1320-1323．

6 Albaaj F，Hutchison AJ．Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients．Expert Opin Pharmacother，2005(6):319-328．

7 Lezai V，Pejanovic S，Kostic S，et al．Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and parathyroid hormone secretion:a multicentric study［J］．Ther Apher Dial，2007(11):121-130．

8 “活性維生素D 的合理應用”專家協(xié)助組．活性維生素D 在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識． 中華腎臟病雜志，2005(21):698-699．

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10 羅洋，張凌，卞維靜，等．經(jīng)皮乙醇注射治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥遠期預后研究．中日友好醫(yī)院學報，2007(21):333-338．

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12 Goodman WG．Calcimimetic agents and secondary hyperparthyroidism:rationale for using results from clinical trials． Pediatr Nephrol，2003(18):1206-1210．