射頻消融及組合方案治療特殊/高危部位肝癌的中遠(yuǎn)期療效

彭國(guó)文，李曉群

目前，手術(shù)切除仍是治愈肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上有切除機(jī)會(huì)的肝癌不到20%，局限肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌有切除機(jī)會(huì)的也只有20%～30%[1]。射頻消融（RFA）具備痛苦小、并發(fā)癥少、不良反應(yīng)小、費(fèi)用少、適應(yīng)證廣、易于操作和推廣等諸多優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)3～4 cm以下的肝癌，療效可與手術(shù)切除相媲美，目前是不能或不愿手術(shù)切除肝癌患者的療效被肯定的局部治療方法之一[2]。RFA聯(lián)合TACE、經(jīng)皮乙醇注射（PEI）等都已成為治療肝癌的有效手段。

特殊/高危部位肝癌是指位于臨近大血管或肝外重要臟器的肝癌。Kelogrigoris等[2]認(rèn)為重要臟器包括心臟、肺、膽囊、右腎、胃腸道等。但國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為肝外重要臟器不包括右腎。Teratani等[3]認(rèn)為肝癌靠近肝門(mén)靜脈一、二級(jí)分支5 mm以內(nèi)；或肝靜脈、下腔靜脈主干旁；臨近重要臟器則定義為靠近心臟、膽囊、肺、右腎或胃腸道5 mm以內(nèi)，對(duì)特殊/高危部位肝癌的定義更加明確和‘嚴(yán)格’。由此可見(jiàn)，特殊/高危部位肝癌還沒(méi)有確切的定義。特殊/高危部位肝癌由于其位置的特殊性，導(dǎo)致手術(shù)切除和RFA操作難度更大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和腫瘤復(fù)發(fā)率也更高，而腫瘤完全壞死率和患者中遠(yuǎn)期生存率卻更低。因此，如何有效治療這類肝癌就具有非常重要的研究?jī)r(jià)值。

1 在肝癌治療中的應(yīng)用

RFA是一種熱凝固療法，自1983年用于治療肝癌以來(lái)，已逐漸成為全世界治療≤5 cm肝癌的一線治療手段。

1.1 工作方法和作用原理

1.1.1 原理 RFA通過(guò)插入腫瘤組織的電極針和患者體表粘貼的電極板構(gòu)成電流回路，當(dāng)開(kāi)啟射頻發(fā)生器后，電極尖端的高頻交流電射入電極周圍組織，產(chǎn)生熱量，在電極周圍出現(xiàn)區(qū)域性組織壞死。同時(shí)腫瘤周圍的血管組織凝固形成反應(yīng)帶，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血和阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。射頻波除可產(chǎn)生熱效應(yīng)、高溫殺死腫瘤細(xì)胞外，還可使腫瘤局部血管凝固，血供減少。

1.1.2 RFA針 RFA針有單極針和雙極針2種，單極針包括多針尖伸展型、冷循環(huán)型和灌注型等不同類型；雙極針由2支電極針組成，包括活性電極和回路電極或1支電極針的尖端同時(shí)具備活性電極和回路電極，不需要回路電極板。因?yàn)楦鞣N消融針的形態(tài)各異，要根據(jù)腫瘤的部位、大小以及最佳穿刺路徑合理選擇消融針。一般情況下，如果腫瘤遠(yuǎn)端底部較寬，首選可伸展的多極RITA消融針；如果腫瘤遠(yuǎn)端底部較窄、或腫瘤位于肝門(mén)、尾狀葉等特殊/高危部位一般首選 Cool-Tip 消融針。 Choi等[4]認(rèn)為RFA靠近胃腸道肝癌時(shí)，使用單極針比多極針的療效要更好，并指出不同類型的消融針和產(chǎn)生的并發(fā)癥相關(guān)。但是Song等[5]認(rèn)為不同型號(hào)的消融針與腫瘤的完全壞死率關(guān)系不大。

1.1.3 引導(dǎo)方式 影像引導(dǎo)方式有：B超、CT、DSA、MRI等，臨床上常用的引導(dǎo)方式是B超和CT。侯繼野等[6]對(duì)這2種引導(dǎo)方式的優(yōu)缺點(diǎn)做了非常詳細(xì)的介紹。準(zhǔn)確定位必須精確到毫米，所以我們更常用CT引導(dǎo)布針，而且可以通過(guò)圖像重建，從冠狀位和矢狀位的角度觀察消融針與周圍組織的關(guān)系，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 治療方法和療效評(píng)價(jià)

由于特殊/高危部位肝癌RFA相關(guān)的并發(fā)癥、腫瘤局部進(jìn)展率和病死率較非特殊/高危部位要更高，早期就有學(xué)者將其視為治療禁忌證。出于臨床的需求，有學(xué)者嘗試了RFA靠近膽囊，胃腸道的肝癌，取得良好效果。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，僅23.4%～34.7%肝癌病灶位于特殊/高危部位。因此，特殊/高危病灶肝癌的RFA治療就值得研究。

1.2.1 完全壞死率 定義為RFA術(shù)后1個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT掃描，若靶灶未見(jiàn)強(qiáng)化則定義為完全壞死。Teratani等[3]比較了特殊/高危部位 ≤ 5 mm的肝癌完全壞死率是99%，而非特殊/高危部位是100%。Song等[5]報(bào)道特殊/高危部位肝癌的完全壞死率是90.9%。 Kelogrigoris等[2]報(bào)道特殊/高危部位肝癌的完全壞死率是89.7%，其中膈頂下腫瘤完全壞死率是89.1%，膽囊旁是91.7%，下腔靜脈旁是83.3%，心臟旁是85.7%，右腎旁是93.3%，胃旁是91.7%。Choi等[4]報(bào)道完全壞死率 93%。 Wong 等[7]報(bào)道特殊/高危部位RFA和PEI、非特殊/高危部位單純RFA、特殊/高危部位單純RFA完全壞死率分別是88%、93.2%、80.7%，其間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溫子龍等[8]報(bào)道在腹腔鏡下RFA特殊/高危部位肝癌可以達(dá)到100%的完全壞死率。由此可見(jiàn)RFA治療特殊/高危部位肝癌可以達(dá)到非常理想的腫瘤完全壞死率。

1.2.2 腫瘤進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率 諸多學(xué)者建議RFA后的 1、3、6 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng) CT 掃描。 Teratani等[3]報(bào)道特殊/高危部位肝癌RFA治療后1、2、3年的局部進(jìn)展率分別是2.1%、3.1%、3.1%；非特殊/高危部位分別是0.6%、1.7%、2.5%，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Song等[5]報(bào)道1、2年腫瘤局部進(jìn)展率分別是13.9%、18.7%，復(fù)發(fā)率分別是29.8%、50.8%，平均隨訪20.4個(gè)月，腫瘤局部進(jìn)展率是10.5%，復(fù)發(fā)率是34.2%。Kelogrigoris等[2]報(bào)道局部進(jìn)展率是 9.2%。 Choi等[4]等報(bào)道局部進(jìn)展率是 10.5%。Wong等[7]報(bào)道特殊/高危部位肝癌RFA聯(lián)合PEI、非特殊/高危部位單純RFA、特殊/高危部位單純RFA腫瘤局部進(jìn)展率分別是21%、33%、24%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并指出邊界不清或失去治療機(jī)會(huì)的腫瘤仍有較高的腫瘤局部進(jìn)展率。

1.2.3 生存率 指首次RFA到患者死亡的概率。翟博等[9]認(rèn)為特殊/高危部位肝癌患者的生存率很難精確把握，腫瘤部位是不是預(yù)后的獨(dú)立因素尚無(wú)事實(shí)依據(jù)。 Kelogrigoris等[2]報(bào)道 1、2、3 年的生存率分別是 82.6%、67.3%和 54.1%。 Wong等[7]報(bào)道隨訪 12個(gè)月，特殊/高危部位和非特殊/高危部位的生存率分別是87%和100%，隨訪24個(gè)月的生存率分別是77%和 80%。 Song等[5]報(bào)道 1、2 年生存率分別是97.2%、97.2%，無(wú)并發(fā)癥的生存率分別是60.8%、42.7%，無(wú)疾病存活的中位時(shí)間是16.1個(gè)月?？梢?jiàn)RFA特殊/高危部位肝癌有著比較高的3年內(nèi)生存期。

RFA治療特殊/高危部位肝癌是安全、有效、可行的。它可以達(dá)到非常理想的腫瘤完全壞死率，較低的局部進(jìn)展和復(fù)發(fā)率，比較高的3年內(nèi)生存率，并且和非特殊/高危部位肝癌射頻消融無(wú)顯著差異。但是我們認(rèn)為該技術(shù)要由訓(xùn)練有素、心理素質(zhì)良好且有著豐富介入經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作，只有這樣才可以達(dá)到更加理想的治療效果并減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 并發(fā)癥

通常我們所說(shuō)的和RFA相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥（如果不處理）是指將威脅患者生命，或者延長(zhǎng)患者住院時(shí)間的癥狀，其他都視為微小并發(fā)癥[10]。 Wong 等[7]報(bào)道RFA治療非特殊/高危部位肝癌沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，所有嚴(yán)重并發(fā)癥都發(fā)生在特殊/高危部位肝癌。為了保證RFA治療特殊/高危部位肝癌的安全性和有效性，主張RFA的次數(shù)越少越好。

1.3.1 相關(guān)因素 文獻(xiàn)報(bào)道，RFA治療肝癌的相關(guān)的并發(fā)癥與病灶部位和大小、操作者經(jīng)驗(yàn)、穿刺次數(shù)等因素有關(guān)，還與消融針的類型和通過(guò)肝實(shí)質(zhì)的穿刺路徑有關(guān)。錢(qián)超文等[11]就曾詳細(xì)介紹過(guò)布針的技巧。

1.3.2 輕度并發(fā)癥 潘杰等[12]在全麻下行特殊/高危部位肝癌的RFA治療，讓患者在手術(shù)過(guò)程中沒(méi)有痛苦，做到更加人性化。Choi等[4]報(bào)道51%患者有不同程度的上腹痛，且有17%患者無(wú)法忍受，需要藥物治療。37%患者表現(xiàn)為消融術(shù)后綜合征（指術(shù)后出現(xiàn)的發(fā)熱、全身不適、局部疼痛、惡心嘔吐、呃逆等癥狀群）。Chopra等[13]報(bào)道術(shù)后1周內(nèi)均有疼痛患者占75%，發(fā)熱占50%，關(guān)節(jié)痛和右肩痛占12%，未發(fā)現(xiàn)膽囊病變。Wong等[7]報(bào)道特殊/高危部位肝癌RFA聯(lián)合PEI、非特殊/高危部位單純RFA、特殊/高危部位單純RFA的并發(fā)癥發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但我國(guó)學(xué)者卻報(bào)道了特殊/高危部位肝癌和非特殊/高危部位肝癌RFA治療后并發(fā)癥的發(fā)生率卻有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。 孫崇啟等[14]認(rèn)為 RFA 聯(lián)合 PEI治療特殊/高危部位肝癌并發(fā)癥發(fā)生率是3.7%，單純RFA則是25.0%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kelogrigoris等[2]報(bào)道微小并發(fā)癥的發(fā)生率是9.5%。Curley等[15]報(bào)道膈頂部肝癌在開(kāi)腹或腹腔鏡下進(jìn)行可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 Teratani等[3]報(bào)道特殊/高危部位1個(gè)月內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率是5.8%，非特殊/高危部位是3.5%，兩組并發(fā)癥的發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主張讓有豐富介入經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成該技術(shù)，缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作會(huì)導(dǎo)致更低的完全壞死率和更高的并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3.3 膽道損傷 膽道損傷也是一個(gè)非常值得關(guān)注的并發(fā)癥。Teratani等[3]報(bào)道膽道擴(kuò)張發(fā)生率是2.0%。膽道損傷病例中，靠近大血管的占7.6%，非特殊/高危部位占1.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)特殊/高危部位的膽道損傷率比非特殊/高危部位要略高。Wong等[7]報(bào)道膽道損傷僅表現(xiàn)為輕度肝內(nèi)導(dǎo)管擴(kuò)張，未出現(xiàn)明顯的膽管炎。

1.3.4 重度并發(fā)癥 Teratani等[3]報(bào)道胸腔積液和胃腸道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥只見(jiàn)于特殊/高危部位的患者。Song等[5]報(bào)道2.1%患者出現(xiàn)包括腹腔內(nèi)出血、肺梗死、膽汁瘤等嚴(yán)重并發(fā)癥。Choi等[4]報(bào)道了嚴(yán)重的需要特別處理的并發(fā)癥：輕度肝周膿腫?？梢?jiàn)，特殊/高危部位肝癌RFA治療的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生較少，但也時(shí)有發(fā)生。

1.3.5 病死率 與RFA直接相關(guān)的死亡病例非常少見(jiàn)。有意大利學(xué)者報(bào)道了2320例中有6例死亡病例[16]，韓國(guó)學(xué)者報(bào)道了1139例中出現(xiàn)1例死亡病例[17]，病死率分別是0.3%和0.09%。死亡的原因主要是腹腔內(nèi)出血2例，腸穿孔2例、腹膜炎導(dǎo)致的感染性休克1例，膽管狹窄導(dǎo)致的肝功能衰竭1例，還有1例死亡原因未查明。特殊/高危部位肝癌RFA治療的死亡病例也僅偶有發(fā)生，需要操作醫(yī)師認(rèn)真對(duì)待。

2 組合治療方案

單純RFA治療肝癌有其自身的局限性，探索RFA的綜合治療方案也就越來(lái)越多，有聯(lián)合TACE、PEI的，也有術(shù)前注入人工胸腹水的。RFA直接使肝癌細(xì)胞死亡，TACE使肝癌血管栓塞，局部熱量不易散發(fā)。RFA前應(yīng)用TACE可有效的減少肝癌的血供，減少了因血流而帶走的熱量，使RFA局部熱效應(yīng)更集中，進(jìn)而提高肝癌完全壞死率。因此單發(fā)的＞3.5 cm的肝癌在RFA前可先行TACE治療[18]。有學(xué)者也主張RFA聯(lián)合PEI治療肝癌，因?yàn)樵赗FA前注入無(wú)水乙醇可以減少熱量的散失，無(wú)水乙醇可引起凝固性壞死并堵塞腫瘤內(nèi)微小血管，冷卻組織利于消融。無(wú)水乙醇通過(guò)射頻熱量升溫而且升溫的乙醇可以擴(kuò)大腫瘤的壞死范圍。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出注射無(wú)水乙醇的速度要慢，防止無(wú)水乙醇流入血管、膽道或反流出針道進(jìn)入腹腔[19]。RFA聯(lián)合TACE是很常見(jiàn)的組合方案，大量學(xué)者有過(guò)這方面的報(bào)道。RFA聯(lián)合PEI也是療效比較理想的組合方案。但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)RFA聯(lián)合TACE與RFA聯(lián)合PEI治療特殊/高危部位肝癌的療效對(duì)比的相關(guān)報(bào)道。

RFA與傳統(tǒng)的手術(shù)切除相比還是個(gè)相對(duì)陌生的治療手段，在技術(shù)上還有很多的提升空間。國(guó)內(nèi)從事該職業(yè)的醫(yī)師構(gòu)成復(fù)雜，又缺乏正規(guī)系統(tǒng)的培訓(xùn)，導(dǎo)致特殊/高危部位肝癌RFA的治療效果和并發(fā)癥的發(fā)生也參差不齊。盡管RFA治療特殊/高危部位肝癌取得了比較理想的療效，但其長(zhǎng)期療效的評(píng)價(jià)還要長(zhǎng)期的隨訪和觀察，與傳統(tǒng)手術(shù)切除相比，RFA還需要大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照組的研究。

對(duì)于不能或不愿接受手術(shù)切除的肝癌患者，非手術(shù)治療顯得尤為重要。臨床上RFA組合治療方案有很多種，如聯(lián)合TACE、PEI等，更有學(xué)者使用激光消融治療特殊/高危部位肝癌，這些方案讓人耳目一新，也都取得了比較好的療效。隨著外科手術(shù)與介入治療相結(jié)合，肝癌的治療前景將更加廣闊，也將為提高患者生存率、改善生存質(zhì)量提供保證，但是仍需大宗臨床試驗(yàn)的研究。同時(shí)也應(yīng)充分考慮個(gè)體因素，選擇最佳序貫聯(lián)合治療方案?？傊?，RFA與其他治療方法的結(jié)合將是不能手術(shù)切除的特殊/高危部位肝癌的研究方向。

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