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    肝細胞癌相關單核苷酸多態(tài)性的研究進展

    2013-08-15 00:42:18陸小華朱小慶茅國新
    介入放射學雜志 2013年6期
    關鍵詞:易感性多態(tài)性基因型

    陸小華,朱小慶,茅國新

    肝細胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,是嚴重威脅我國人民健康和生命的重大疾病之一。HCC惡性程度高,起病隱匿、發(fā)展迅速,發(fā)現(xiàn)時多已至中晚期,療效和預后較差。其主要致病因素包括HBV/HCV感染、黃曲霉毒素B1(AFB1)暴露、酗酒和環(huán)境污染等。它的發(fā)生和演進是多因素、多基因和多階段、多途徑的復雜過程。大量流行病學研究表明,遺傳因素在HCC發(fā)病中起重要作用。在HCC的病因中,遺傳因素約占所有危險因素的60%。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)作為第3代遺傳標記,是人類基因組中最常見的多態(tài)性表現(xiàn)形式,已成為研究HCC遺傳易感性的重要手段。本文對HCC相關SNP的研究進展作一綜述。

    1 原癌基因和抑癌基因多態(tài)性

    1.1 HBx基因

    在乙型肝炎病毒基因中,HBx基因在HCC的發(fā)生過程中起主要作用。HBx雖不是癌基因,但它是一個非特異性反式激活因子,可反式激活原癌基因C-myc、C-myb,并能使抑癌基因p53突變、失活,在調(diào)節(jié)原癌基因蛋白所必需的致瘤性和抗凋亡能力中發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)與HCC相關的HBx基因突變位點主要有 A1762T/G1764A、C1653T、T1753V等。其中A1762T/G1764A雙突變形式最為常見。李偉等[1]研究發(fā)現(xiàn)HCC患者癌組織及癌旁組織HBx A1762T/G1764A雙突變率分別為93%和47%。倪秀瑩等[2]研究發(fā)現(xiàn) HCC組患者肝組織A1762T/G1764A雙突變率為85.7%,明顯高于非HCC組(包括乙型病毒性肝炎和肝硬化)患者的雙突變率40.6%。

    1.2 p53基因

    p53是一個重要的抑癌基因,能通過誘導細胞周期停滯和DNA損傷后癌基因激活的細胞凋亡防止癌變。其多態(tài)性是HCC常見的基因改變之一。韓國一項包括了287例HBV相關性HCC患者和296例健康對照的研究[3]以及 Sumbul等[4]針 對土耳其人群的研究(病例組和對照組均為119例)均發(fā)現(xiàn),p53基因第4外顯子的72位密碼子發(fā)生Arg→Pro轉換使HCC發(fā)生的風險顯著增加。突變p53基因編碼的蛋白可能會增加胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)異常表達,使細胞增殖活性提高,導致細胞惡性轉化,進而導致HCC發(fā)生。

    1.3 同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)

    PTEN基因作為目前已知的唯一可使脂類去磷酸化的抑癌基因,廣泛表達于人體正常組織細胞中。其突變可致磷酸酶活性下降,細胞惡性增殖和侵襲能力增強,同時抑制細胞凋亡,導致惡性轉化加劇,從而誘發(fā)HCC形成。Ding等[5]對中國漢族134例HCC患者和215例健康對照者進行PTEN基因rs10490920、rs532678、rs701848 SNP 和 rs34421660插入/缺失單倍型關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),T-C-C-缺失單倍型降低 HCC 發(fā)生的風險(OR=0.19,95%CI:0.06~0.56),而T-T-T-插入單倍型則使HCC發(fā)生風險增加(OR=1.63,95%CI:1.14~2.33)。

    2 毒物代謝酶基因多態(tài)性

    2.1 細胞色素P450基因

    細胞色素 P450(cytochrome P450,CYP450)屬于血紅蛋白類酶,是微粒體混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶。其在肝臟中含量最豐富,與肝臟疾病關系密切。乙醇可誘導肝細胞色素P4502E1(CYP2E1),啟動微粒體乙醇氧化途徑,增加乙醛產(chǎn)量,并伴有氧自由基的產(chǎn)生,造成包括DNA在內(nèi)的多種生物大分子損傷。葉新平等[6]針對廣西300例肝細胞癌和292例對照的調(diào)查顯示,飲酒且攜帶突變CYP2E1基因者患HCC風險增加。Imaizumi等[7]針對日本人群CYP450基因SNP(包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1 等在內(nèi))的研究發(fā)現(xiàn),攜帶CYP1A2-3860G>A突變基因型,且存在吸煙因素的慢性肝病患者發(fā)生HCC的風險顯著增加。

    2.2 環(huán)氧化物水解酶1基因(EPHX1)

    EPHX1屬Ⅱ相代謝酶,在機體各種器官和組織中均有表達,尤其在肝臟及腎臟中表達水平最高。其主要功能是催化各種具有活性的外源性環(huán)氧化物以及Ⅰ相代謝過程中所產(chǎn)生的各種不穩(wěn)定的環(huán)氧化物水解,形成可溶性物質排出體外。風險基因型攜帶者由于對具有致癌作用的環(huán)氧化物代謝緩慢,從而造成HCC易感性增加。賀菽嘉等[8]針對中國人群進行的研究發(fā)現(xiàn),EPHX1基因第3外顯子的第113位密碼子基因型為His/His,且存在吸煙因素時發(fā)生HCC的風險顯著增加。

    3 DNA修復基因多態(tài)性

    3.1 X線修復交叉互補組1基因(XRCC1)

    XRCC1基因編碼的蛋白參與DNA損傷后單鏈斷裂或堿基切除修復,若發(fā)生突變,可能會改變基因功能,影響個體腫瘤易感性。印度的Kiran等[9]研究發(fā)現(xiàn),XRCC1基因的Arg194Trp和Arg280His突變均增加HCC的發(fā)病風險,OR值及95%CI分別為2.27(1.01~5.08)和 4.95(2.48~9.89)。 Pan 等[10]通過對國內(nèi)202例HCC患者與236例健康對照的研究發(fā)現(xiàn),XRCC1基因第10外顯子的第399位密碼子發(fā)生Arg→Glu轉換,降低DNA修復能力,增加HCC易感性。攜帶Arg/Glu基因型,尤其是年齡>50歲,有飲酒史者發(fā)生HCC的風險顯著增加(OR=1.95,95%CI:1.14~3.57)。

    3.2 人類8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶基因(hOGG1)

    該基因編碼蛋白可特異性切除DNA氧化損傷產(chǎn)生的具有高致突變性的8-羥基鳥嘌呤(8-oxoG),從而使損傷得以修復。Ji等[11]對山東省500例HCC患者及507例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn),與hOGG1-326Ser/Ser野生基因型相比,hOGG1-326Ser/Cys及Cys/Cys突變基因型增加了HCC發(fā)生的風險(OR=2.14,95%CI:1.57~2.91)。 Yuan 等[12]對四川省 350例HCC患者和400例健康對照者的研究亦發(fā)現(xiàn),hOGG1 Ser326Cys突變顯著增加HCC發(fā)生的風險。

    3.3 著色性干皮病基因D(XPD)

    XPD作為一種剪切修復基因,參與核苷酸的切除修復及基礎轉錄。目前,在該基因SNP與疾病易感性關聯(lián)的研究中,以751位點研究最多。該位點A~C突變可導致相應Lys→Gln轉換。雜合子、突變純合子均可降低堿基切除修復能力,與HCC易感性相關。國內(nèi)Long等[13]進行的一項病例對照研究(618例HCC和712例對照)發(fā)現(xiàn),XPD-751雜合突變型Lys/Gln和純合突變型Gln/Gln較野生型Lys/Lys均增加HCC的發(fā)病風險,OR分別為1.75(95%CI:1.30~2.37)和 2.47(95%CI:1.62~3.76)。

    4 白細胞介素基因多態(tài)性

    4.1 白細胞介素-6(IL-6)

    IL-6是一種多效性細胞因子,與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切,其可干預細胞的黏附性和活力、腫瘤特異性抗原的表達及腫瘤細胞的增殖等,影響腫瘤的進展。意大利的Falleti等[14]對219例肝硬化后肝移植患者進行一項IL-6 SNP(包括-1363G>T,-597G > A,-572G > C,-174G >C 和+2954G > C)與HCC易感性的研究發(fā)現(xiàn),IL-6-597G>A/-174G>C雙突變的個體發(fā)生HCC的風險顯著增加。

    4.2 白細胞介素-8(IL-8)

    IL-8作為一種多功能的趨化因子,在新生血管形成、炎癥反應等多種生理病理過程中發(fā)揮作用。Chien 等[15]針對臺灣人群 IL-8-251T/A、+781C/T、+1633C/T、+2767A/T位點SNP與 HCC遺傳易感性的關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),IL-8+781TT基因型較CC基因型發(fā)生 HCC的風險顯著降低(OR=0.346,95%CI:0.132~0.909),提示+781TT基因型可能是HCC的保護因素。目前針對該基因SNP與HCC易感性關聯(lián)的研究較少,有待進一步研究。

    4.3 白細胞介素-10(IL-10)

    IL-10基因啟動子中有多個SNP位點,研究表明這些位點多態(tài)性在體外會影響IL-10的表達,從而影響IL-10的生物學功能。Tseng等[16]以208例HBV相關HCC患者和344例HBV攜帶者作為對照的研究發(fā)現(xiàn),IL-10-592CC基因型個體較IL-10-592AC和AA基因型個體患HCC的風險增加;與IL-10-1927AC和CC基因型比較,IL-10-1927AA基因型個體更易罹患HCC。單倍型分析發(fā)現(xiàn),IL-10 C592-A1927單倍型的個體HCC發(fā)病風險是A592-C1927個體的 2.6倍(95%CI:1.3~4.9)。 另外,Qiu等[17]針對廣西地區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn),與IL-10-819CC基因型相比,TT基因型增加HCC發(fā)生的風險。而與IL-10-592CC基因型相比,AA基因型可能是HCC的保護因素。

    4.4 白細胞介素-12(IL-12)

    IL-12處于細胞免疫的中心地位,具有較強的抗感染、抗腫瘤作用。許多研究證實其參與HCC的發(fā)生發(fā)展。劉莉等[18]以江蘇省538例HCC患者及535例健康對照為研究對象,研究IL-12A rs2243115、rs568408和 IL-12B rs3212227位點 SNP與HCC遺傳易感性的關聯(lián),發(fā)現(xiàn)攜帶IL-12A rs568408GA或AA突變基因型的個體較GG野生基因型個體發(fā)生HCC的風險顯著增高(OR=1.35,95%CI:1.03~1.79)。 Park 等[19]研究 IL-12A +6400、+6624、+7003位點SNP與HBV持續(xù)感染及HCC發(fā)生的相關性,并未發(fā)現(xiàn)這些位點SNP與之有關聯(lián)。

    5 生長因子基因多態(tài)性

    5.1 表皮生長因子(EGF)

    EGF作為一種重要的細胞因子,參與促進細胞增殖、新生血管形成及促進腫瘤生長等多種生理病理活動。在肝臟再生修復過程中,其表達水平升高。Zhong 等[20]進行的一項 Meta 分析顯示,EGF 61 位點GG基因型發(fā)生HCC的風險增加,該位點*A基因型可能是HCC的保護因素。Li等[21]對國內(nèi)338例慢性乙肝患者(186例HCC和152例肝硬化)及186例健康對照的研究也發(fā)現(xiàn),攜帶EGF-61GG基因型個體EGF編碼蛋白表達水平明顯高于GA或AA基因型。

    5.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

    VEGF作為調(diào)控血管生成及維持血管通透性的重要因子,參與多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移的各個步驟。意大利的Giacalone等[22]通過對96例HCC、79例肝硬化及162例健康對照的研究發(fā)現(xiàn),VEGFA+936*C基因型個體發(fā)生HCC的風險增加。Wu等[23]進行一項包括93例HCC肝移植術后患者及99例對照的研究發(fā)現(xiàn),VEGF rs3025035 CT基因型是縮短無復發(fā)生存期的獨立因素,表明VEGF基因rs3025035 SNP可能是HCC肝移植術后復發(fā)的潛在遺傳標記。

    5.3 轉化生長因子β1(TGF-β1)

    HCC患者癌組織和血漿中均有不同水平的TGF-β1 mRNA表達。動物模型研究表明,在HCC發(fā)生過程中能分泌大量的TGF-β1,促進癌前期肝細胞異常增殖、分化。QIi等[24]對中國人群研究發(fā)現(xiàn),慢性HBV感染者中,TGF-β1的-509位點TT基因型者患HCC的風險低于CC基因型,而且病例組中攜帶CC基因型者血漿和HCC組織中TGF-β1 mRNA水平高于TT基因型個體。但意大利Falleti等[25]研究并未發(fā)現(xiàn)TGF-β1多態(tài)性與HCC相關聯(lián)。

    6 其他

    6.1 腫瘤壞死因子α(TNF-α)

    TNF-α是一種重要的細胞因子,參與抗感染和機體的免疫調(diào)節(jié)。近年來研究表明,TNF-α基因啟動子區(qū)SNP可影響TNF-α表達,導致不同個體對某些疾病易感性和疾病進程的差異。土耳其的Basturk 等[26]研究發(fā)現(xiàn),TNF-α-308*G 基因型頻率在病例組中顯著高于健康對照組。而宋韶芳等[27]卻發(fā)現(xiàn)-308位點發(fā)生G>A轉換后增加了HCC發(fā)生的風險,認為TNF-α-308位點*A基因型可能是HCC的易感基因型,與Basturk等[26]的研究結果不同,這可能與不同人群、不同遺傳背景有關。

    6.2 COX-2基因

    環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶。已知環(huán)氧化酶有兩種COX-1和COX-2同工酶。其中COX-2是一種誘導酶,正常狀態(tài)下大多數(shù)組織中不表達或低表達,而在多種腫瘤包括HCC組織中高表達。國內(nèi)許東奎等[28]通過對北京漢族人群的研究發(fā)現(xiàn),COX-2基因啟動子-1195位點AA基因型個體較GG基因型個體發(fā)生HCC的風險增加1.57倍(95%CI:1.01~2.44)。而范雪嬌等[29]對廣西780例HCC患者及780例健康對照的研究并未發(fā)現(xiàn)該位點SNP與HCC遺傳易感性有關聯(lián),與土耳其的Akkiz等[30]的研究結果一致。

    目前學界普遍認為研究基因多態(tài)性最有可能揭示腫瘤易感性的本質。HCC的發(fā)病機制十分復雜,其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等因素密切相關。HCC的發(fā)生絕非單一分子事件,只有當多種基因同時發(fā)生改變、協(xié)同作用,方可增加發(fā)生HCC的危險性。分析易感基因的某種基因型、單倍型頻率在HCC患者與正常對照人群中的分布差異,只能確定某基因型或單倍型個體對HCC的易感性。這類基因多態(tài)性僅是HCC遺傳機制中的諸多作用因素之一。目前國內(nèi)外仍在進行關于HCC遺傳易感性的研究,若加強基因與基因之間以及基因與環(huán)境因素交互作用的研究,構建HCC易感基因單體型圖,將有助于增加對HCC的認識,有利于更好的在基因組醫(yī)學水平上采取預防、診斷和治療措施。

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