心力衰竭時心肌收縮功能的變化、調(diào)節(jié)及干預作用

魏月娟,沈 雁,靳春蘭

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海200437)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾患的終末狀態(tài),是心臟結(jié)構(gòu)和功能損害、心室充盈或射血能力下降的綜合征。心力衰竭時心肌的收縮能力明顯不同,調(diào)節(jié)心肌收縮功能是治療心衰的根本策略。本文對心衰時心肌收縮功能的變化、心肌收縮功能的調(diào)節(jié)、干預心肌舒縮的策略及其進展做一綜述。

1 心衰時心肌收縮功能的降低

心肌的收縮能力下降是心衰的主體,導致心肌收縮力下降的原因主要包括:心肌收縮相關(guān)蛋白的破壞、心肌能量代謝的紊亂、心肌興奮收縮耦聯(lián)障礙。

1.1 心衰時心肌收縮相關(guān)蛋白的破壞 CHF發(fā)生和發(fā)展的基本病理生理機制是心室重構(gòu)[1],心室重構(gòu)是指心室由于心肌損傷或負荷增加所產(chǎn)生的大小、形狀、室壁厚度和組織結(jié)構(gòu)等一系列變化,是病變修復和心室整體代償及繼發(fā)的病理生理反應過程。心肌細胞的損傷可導致收縮相關(guān)蛋白被分解破壞,進而導致心肌收縮力下降。

1.1.1 肌球蛋白 當心肌收縮功能降低時,其表達量減少,可見肌球蛋白輕鏈的表達與心功能密切相關(guān)[2];肌球蛋白重鏈(MHC)分a和β 2種,aMHC具有高ATpase酶活性,產(chǎn)生快速收縮,而βMHc具有低的ATpase酶活性,產(chǎn)生慢速收縮[3]。有研究表明:aMHC/βMHC決定ATP酶活性,從而影響心肌的舒縮功能。心力衰竭時,心肌由a-MHC向β-MHC轉(zhuǎn)化,即a-MHC含量下降,β-MHC含量上升,最終導致ATP酶活性降低[4]。

1.1.2 肌動蛋白 研究表明,心肌肌動蛋白的結(jié)構(gòu)和功能決定了肌動蛋白基因突變,肌動蛋白功能不全會導致心肌收縮力進一步下降。另有研究顯示,在心力衰竭早期,心肌可自身修復,心肌肌動蛋白可升高,當心肌的自身修復達到一定的極限,便會進入失代償階段,此時心功能嚴重下降,心肌肌動蛋白逐漸丟失[5]。

1.1.3 肌鈣蛋白 90年代以來,大量對肌鈣蛋白的臨床研究表明,肌鈣蛋白對心肌損傷有著高度的特異性和靈敏性,在很多慢性心衰者的循環(huán)血中,發(fā)現(xiàn)其肌鈣蛋白升高,但其機制尚未明確。經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白的升高與心衰時心肌缺血無明顯相關(guān)性,心衰時肌鈣蛋白的升高并不提示有急性心肌缺血或心肌梗死[6]。

1.2 心衰時心肌能量代謝的紊亂 心肌能量代謝紊亂主要包括能量生成障礙、能量利用障礙和能量儲備減少。能量缺少最終進一步加強鈣離子轉(zhuǎn)運障礙、鈣離子分布異常、細胞水腫、蛋白質(zhì)合成下降,鈣離子與肌鈣蛋白作用異常,心肌收縮性減弱。在心衰的各個時期,均有能量代謝的損害。心室重構(gòu)會導致單位重量的心肌毛細血管數(shù)目減少,氧的彌散間距增大,故使心肌缺氧,心肌氧供給不足或有氧氧化過程的障礙,均可使心肌細胞內(nèi)能量生成不足;再者,衰竭的心肌細胞內(nèi)ATP酶的活性降低,ATP水解發(fā)生障礙,便使心肌能量利用障礙?？梢?能量代謝障礙貫穿于心肌從代償性肥大到最終衰竭的全過程中,是心衰發(fā)生發(fā)展和惡化的重要因素[7]。

1.3 心衰時心肌興奮收縮耦聯(lián)障礙 在心肌興奮由電信號轉(zhuǎn)化成為收縮的機械活動中,Ca2+發(fā)揮了極為重要的中介作用,因此任何影響Ca2+的轉(zhuǎn)運、分布的因素都會影響心肌的興奮-收縮耦聯(lián)。導致鈣離子轉(zhuǎn)運障礙主要包括:肌漿網(wǎng)處理鈣離子能力障礙、細胞膜上鈣離子轉(zhuǎn)運紊亂。再者,肌鈣蛋白與鈣離子親和力下降、橫橋的調(diào)節(jié)障礙等都會引起興奮收縮耦聯(lián)障礙,進而影響心肌收縮功能。

1.3.1 肌漿網(wǎng)處理鈣離子能力障礙 肌漿網(wǎng)(SR)調(diào)節(jié)Ca2+濃度的機制主要包括鈣釋放、鈣回攝、鈣存儲3個環(huán)節(jié),其分別受到不同的蛋白質(zhì)調(diào)控;其中,鈣釋放主要由分布在肌漿網(wǎng)膜上的雷諾丁受體(RyR2)來完成;而鈣回攝是由肌漿網(wǎng)鈣泵(SERCA2a)介導完成的。姜浩等[8]研究顯示,心衰時RYR2的mRNA的表達量降低,RYR2功能抑制和數(shù)量減少進而使肌漿網(wǎng)鈣釋放不足,心肌收縮力下降。心肌中SERCA2a是參與鈣離子調(diào)節(jié)的主要蛋白,近年來許多關(guān)于人和實驗動物心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn),SERCA2a蛋白的表達及活性與正常心肌相比明顯降低[9]。在心衰細胞中由于SERCA2a蛋白下調(diào),導致肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存鈣不足,進而引起收縮期鈣釋放減少,心肌收縮功能障礙。動物實驗研究表明[10],當心肌肥厚時,SERCA2a活性下降,而由心肌肥厚導致的心功能衰竭時,其活性的下降更為明顯。

1.3.2 細胞膜上鈣離子的轉(zhuǎn)運紊亂 細胞膜上Ca2+的轉(zhuǎn)運途徑有L型鈣通道和NCX1(鈉鈣交換體),L型鈣通道是鈣離子從細胞外進入細胞內(nèi)的主要通道,盡管以前關(guān)于心衰時鈣通道變化的結(jié)果并不一致,但總的趨勢是已經(jīng)基本確定,認為隨著心衰的加重,鈣通道密度逐漸降低[11]。在心衰代償期,因心肌細胞體積和L型鈣通道幅值均相應增大與升高,電流密度變化不大。其失代償期,心肌細胞體積增大遠遠大于鈣通道幅值升高,因此電流密度顯著降低。NCX1是主要功能為舒張期Ca2+的外運;但是,當細胞膜內(nèi)外Na+、Ca2+的跨膜化學梯度階差出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)時,NCX1便可以逆向轉(zhuǎn)運Ca2+。因在心肌興奮收縮耦聯(lián)中,細胞外流入細胞內(nèi)的Ca2+大部分由NCX1排出,故NCX1在心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)維持中意義重大,大量臨床和實驗研究顯示,心衰時心肌細胞鈉鈣交換體mRNA水平及其蛋白表達量升高[12]。

1.3.3 胞漿內(nèi)Ca2+和TnC結(jié)合障礙 Ca2+和TnC結(jié)合障礙的原因主要有:其一,胞漿內(nèi)無足夠的Ca2+濃度,即鈣釋放減少或貯存不足,其具體原因已述;其二,Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合的活性下降,如當各種原因引起心肌細胞酸中毒,可導致H+或K+競爭與肌鈣蛋白結(jié)合,使鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合率降低。

2 興奮收縮耦聯(lián)的調(diào)節(jié)

在心肌收縮的過程中,無論是處在生理狀態(tài)下,還是處于病理應激下,其興奮收縮耦聯(lián)的過程都需要一些機制來調(diào)節(jié)。

受磷蛋白(PLB)是一種可以被磷酸化的蛋白,而且通過調(diào)節(jié)受磷蛋白的磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)SERCA2a活性。當受磷蛋白在脫磷酸化時,它可以結(jié)合到SERCA2a,通過降低SERCA2a和Ca2+的親和力而抑制其酶活性,當PLB處在磷酸化狀態(tài)時,其對SERCA2a失去抑制作用。有文獻報道,家兔在心力衰竭早期PLB磷酸化程度增加[13]。最近研究顯示:一種新的調(diào)節(jié)蛋白(SLN)表現(xiàn)出與PLB相似的作用機制,二者聯(lián)合作用于SERCA2a時可以產(chǎn)生協(xié)同作用,SLN亦能獨立結(jié)合SERCA2a并抑制其活性[14]。

與RyR2相耦聯(lián)的蛋白包括FK506結(jié)合蛋白(FKBP12.6)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白磷脂酶1(PP1)、蛋白磷脂酶2A(PP2A)[15];在這些耦聯(lián)蛋白中,FKBP12.6對RyR2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定起著重要作用,蛋白激酶和磷酸酶主要用來調(diào)節(jié)RyR2的磷酸化狀態(tài),其磷酸化狀態(tài)決定著RyR2通道的功能[16]。

L型鈣通道的調(diào)節(jié)主要有2種途徑,即環(huán)磷酸腺苷途徑和藥物作用途徑。環(huán)磷酸腺苷途徑主要是通過調(diào)節(jié)cAMP濃度來調(diào)節(jié)鈣通道的功能。一些藥物如鈣通道拮抗劑和激動劑主要通過與鈣通道特異受體結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

NCX1對心肌的收縮和舒張具有雙向調(diào)節(jié)作用,關(guān)于對NCX1的調(diào)節(jié)因素的傳導通路及作用機制尚存爭議。S100A1是一種調(diào)控心肌收縮的Ca2+結(jié)合蛋白,在鼠胚胎心臟細胞發(fā)育早期就開始表達。有研究發(fā)現(xiàn),S100A1可增加胎鼠心肌細胞NCX電流的2倍[17],提示S100A1可能對NCX起調(diào)節(jié)作用。

3 干預心肌收縮的策略

目前增強心肌收縮力的主要藥物有強心苷類、磷酸二酯酶抑制劑、β受體激動劑。強心苷類的作用機制普遍認為是抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶,致心肌細胞內(nèi)Na+濃度升高。過多心肌細胞內(nèi)的Na+又通過細胞膜上的Na+-Ca2+交換機制而被泵出細胞外,與此同時,將細胞外的Ca2+攝入心肌細胞內(nèi),這就使細胞內(nèi)可利用的Ca2+濃度增加,進而增加心肌收縮力[18]。磷酸二酯酶抑制劑和β受體激動劑都是通過增高細胞內(nèi)cAMP濃度來增強心肌收縮力,cAMP可激活細胞內(nèi)的蛋白激酶,使Ca2+進入心肌細胞內(nèi),心肌收縮力增強。

上世紀80年代,在CHF的治療中,發(fā)現(xiàn)了一類新型的強心藥即鈣離子敏感藥,其藥物作用主要通過增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性而達到增加心肌收縮力的目的。2002年,Massao將強心藥的作用機制分為3種,即上游機制(提高細胞內(nèi)Ca2+濃度機制)、中心機制(增強肌鈣蛋白C與Ca2+親和力機制)和下游機制(肌鈣蛋白C與Ca2+結(jié)合后的次級過程,包括肌動蛋白一肌球蛋白的調(diào)節(jié)和對橫橋的調(diào)節(jié)),其中鈣增敏劑與后2種機制有關(guān)。近年來研究顯示,鈣增敏劑又可分為3類,其一,依賴直接作用或調(diào)節(jié)細肌絲構(gòu)象變化來增加鈣離子和肌鈣蛋白的親和力;其二,通過調(diào)節(jié)細肌絲鈣離子復合物來促進肌動蛋白的作用,但并不影響肌鈣蛋白與鈣離子的結(jié)合動力學;其三直接作用于橫橋,調(diào)節(jié)肌動蛋白肌球蛋白的反應性[19]。

近年來,大量研究表明,采用益氣、活血通絡、溫陽化痰等中藥聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范化藥物治療慢性心衰,能夠取得了較好療效[20],亦有研究顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療心衰,可以標本兼治,既能減少醛固酮的分泌、抑制明臟對水鈉潴留、減輕心臟的前后負荷、改善心臟功能,又能減輕心室肥厚與擴張、抑制心衰患者的心室重塑、改善心腎血流、增強對心肌的保護作用。[21]

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