血同型半胱氨酸檢測(cè)的臨床意義

鄧 旭綜述，賈得志審校（.勝利石油管理局孤島醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東東營(yíng) 573；.勝利石油管理局濱海醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東東營(yíng) 5737）

同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸轉(zhuǎn)化成半胱氨酸代謝過(guò)程中能量代謝的一個(gè)重要中間產(chǎn)物，主要通過(guò)再甲基化途徑、轉(zhuǎn)硫化途徑釋放到細(xì)胞外液代謝。它的致病機(jī)理主要包括損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、影響凝血系統(tǒng)及脂質(zhì)代謝。大量研究表明HCY與心腦血管疾病等常見(jiàn)臨床疾病有著密切的關(guān)系，本文就HCY研究的進(jìn)展綜述如下。

1 HCY的來(lái)源及存在形式

HCY于1932年由DeVgneaud發(fā)現(xiàn)，主要來(lái)源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸循環(huán)中S－腺苷HCY水解反應(yīng)后的產(chǎn)物。同時(shí)，又是胱硫醚－β－合成酶（CβS）合成胱硫醚的底物，其結(jié)構(gòu)為HSCH2（NH2）CO2H。血液中的總HCY包括氧化型及還原型HCY，其中絕大多數(shù)以氧化型存在，還原型僅占1%左右；大部分（80%～90%）與蛋白結(jié)合，其余少部分與HCY自身結(jié)合成二聚體（Hcy－SS－Hcy）或與半胱氨酸等結(jié)合成混合型HCY二硫化物（cy－SS－Hcy）。蛋氨酸循環(huán)的重要生理意義在于提供甲基以合成多種生理活性物質(zhì)，并參與蛋白質(zhì)的合成。上述代謝途徑中酶的遺傳代謝障礙或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏都可導(dǎo)致血中HCY的蓄積。酶缺陷中最經(jīng)典的是CβS缺乏，其次是5，10－次甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和甲基四氫葉酸－HCY甲基轉(zhuǎn)移酶的缺陷。

2 HCY的代謝過(guò)程

HCY代謝途徑有3條。（1）再甲基化途徑：HCY被重新甲基化為蛋氨酸，此反應(yīng)需要蛋氨酸合成酶參與，同時(shí)需要維生素B12作為輔酶，在此條件下，HCY與5′－甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。肝臟中存在著另一條再甲基化途徑，該途徑以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿HCY甲基轉(zhuǎn)移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。（2）轉(zhuǎn)硫化途徑：HCY與絲氨酸縮合為胱硫醚的反應(yīng)，該反應(yīng)由CβS催化，維生素B6為輔酶，縮合成胱硫醚及水。這一反應(yīng)在生理?xiàng)l件下不可逆，利于HCY轉(zhuǎn)運(yùn)。生成的胱硫醚在γ－胱硫醚酶作用下裂解為半胱氨酸和α－酮丁酸，并被進(jìn)一步代謝為硫酸鹽分泌入尿液中排泄。（3）直接釋放到細(xì)胞外液，這與血漿濃度密切相關(guān)。釋放到細(xì)胞外的HCY增加反映了其生成和代謝的紊亂。有研究表明，蛋氨酸的濃度可以影響HCY從細(xì)胞釋放，在低濃度時(shí)，細(xì)胞釋放受到蛋氨酸合成酶的影響；而高濃度時(shí)，細(xì)胞釋放則受到胱硫醚合成酶的影響。

3 影響HCY代謝的因素

健康成人血液HCY濃度為5～15μmol／L，兒童HCY水平明顯低于成人［1］。影響HCY代謝的因素分為遺傳性因素和獲得性因素。在遺傳及環(huán)境因素作用下，血液中HCY濃度有不同程度的變化。當(dāng)血液中HCY濃度超出正常范圍，稱高HCY血癥（HHE）。Kang等［2］把 HHE分為3型：輕型（HCY濃度16～30μmol／L）、中型（HCY濃度31～100μmol／L）和重型（HCY濃度超過(guò)100μmol／L）。影響HCY代謝的遺傳因素主要有CβS和MTHFR基因的缺陷。前者常導(dǎo)致重度HHE，后者是造成輕、中度HHE的主要原因，而輕、中度HHE是成人心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。影響HCY代謝的獲得性因素主要有葉酸、維生素B12和維生素B6。已有的研究表明，血液中這些因素尤其是葉酸的濃度與HCY呈負(fù)相關(guān)。多個(gè)研究證實(shí)葉酸、維生素B12干預(yù)治療可以降低血液中HCY的濃度。此外，個(gè)體的生活方式、藥物、疾病及其他因素也會(huì)對(duì)HCY的代謝造成一定影響。

4 HCY的致病機(jī)制

4.1 HCY對(duì)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的影響 HCY產(chǎn)生大量的自由基加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL）氧化，誘導(dǎo)血管平滑肌增生，徐志紅等［3］進(jìn)行大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，較低濃度HCY刺激12～48h，VSMC的增殖加速，認(rèn)為可能通過(guò)改變纖維斑塊中膠原類引起斑塊不穩(wěn)定和易受損，加速粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展。王生蘭等［4］將不同濃度HCY作用于VSMC細(xì)胞24h后，采用血甲其偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，HCY可引起細(xì)胞增殖率增加，S期細(xì)胞逐漸增多，G0／G1期細(xì)胞逐漸減少。通過(guò)透射電鏡發(fā)現(xiàn)高HCY作用后的VSMC胞漿中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體明顯增多，胞核大，染色體疏松，表明HCY可在促進(jìn)VSMC增殖的同時(shí)加速其表型的轉(zhuǎn)化。高HCY可通過(guò)興奮氨基酸受體或氧化還原受體而激活蛋白激酶C、降低細(xì)胞內(nèi)cAMP、抑制蛋白激酶A等，進(jìn)而促進(jìn)促絲裂素激酶（mAPK）和增加細(xì)胞周期調(diào)控基因（如CDK、cyclinA）的表達(dá)，導(dǎo)致VSMC增殖及膠原合成，在使用選擇性蛋白激酶C或mAPK抑制劑后該促進(jìn)作用受阻［5］。

4.2 HCY對(duì)脂質(zhì)代謝的影響 HCY的氧化形式半胱氨酸硫內(nèi)酯可使LDL載脂蛋白B（ApoB）的游離氨基酸酯化形成硫內(nèi)酯，硫內(nèi)酯被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞攝取并使LDL凝聚劑膽固醇沉著鈣化，構(gòu)成新生的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。此外，HCY能加強(qiáng)LDL的自身氧化，而氧化的LDL能影響NO的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損［6］。

4.3 HCY對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用

4.3.1 誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng) 在金屬離子的作用下，HCY自發(fā)氧化，產(chǎn)生超氧化物和過(guò)氧化氫，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和LDL氧化，導(dǎo)致血管平滑肌持續(xù)性的收縮，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)［7］，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能完整性。此外，還可通過(guò)降低體內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化酶及超氧化物歧化酶的活性，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞。張冀［8］研究發(fā)現(xiàn)，HCY的生理濃度在Cu2＋的介導(dǎo)下，可能通過(guò)氧化應(yīng)激損傷的機(jī)制而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

4.3.2 降低NO的生物利用度 可以與內(nèi)皮來(lái)源的NO反應(yīng)生成S－亞硝基HCY，誘導(dǎo)NO的失活，降低NO的生物利用度，使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)表面氧化的抵抗力減弱而受到損傷［9］。

4.3.3 干擾DNA和蛋白質(zhì)的甲基化 HCY產(chǎn)生的大量s－腺苷HCY，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)的甲基化反應(yīng)，干擾DNA和蛋白質(zhì)的甲基化，引起DNA低甲基化，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能改變。

4.3.4 改變基因表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞表型 HCY可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子如細(xì)胞間黏附分子、血管趨化黏附因子和E－選擇素等的表達(dá)和增加內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

4.4 HCY對(duì)凝血系統(tǒng)的影響 HCY可以抑制蛋白C及其活化的輔助因子血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性，HCY所產(chǎn)生的過(guò)氧化氫干擾了內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素的合成，使抗凝血酶和內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素的結(jié)合能力下降；抗凝活性降低，HCY促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá)，抑制了組織型纖溶酶原激活物的結(jié)合作用，增加了血液中血小板的黏附性，引起血栓形成。HCY的活化形式可促使血小板聚集并與載脂蛋白B形成致密復(fù)合物，易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬引起血管壁脂肪堆積，極易形成血管壁硬化和斑塊。此外HCY還可直接激活凝血因子Ⅹ、Ⅻ和Ⅴ，抑制凝血調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)及活性，而從減少對(duì)Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的滅活。

4.5 誘發(fā)炎性因子的表達(dá) 目前認(rèn)為炎性反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化形成的整個(gè)過(guò)程。姜亞林等［10］研究認(rèn)為炎性因子如IL－1β、IL－6、IL－8等分泌過(guò)多是高 HCY促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制之一。郭雪微和楊泉［11］采用免疫熒光流式細(xì)胞儀檢測(cè)體外HCY和健康人血白細(xì)胞表面黏附分子CD11b、CD18的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCY體外可明顯增加CD11b、CD18的表達(dá)，且隨著HCY濃度的上升而增強(qiáng)，提示HCY可引起體外白細(xì)胞黏附分子表達(dá)。

5 HCY的檢測(cè)方法

5.1 循環(huán)酶法 此方法是近年發(fā)展起來(lái)的，可用于自動(dòng)生化分析儀的一種技術(shù)，它使HCY檢測(cè)更加快速、方便。其原理是結(jié)合的HCY（氧化形式）被還原成游離的HCY，在CβS的催化下和絲氨酸反應(yīng)生成L－胱硫醚，后者被胱硫醚－β－裂解酶分解成Hcy和丙酮酸，丙酮酸參與NADH顯色反應(yīng)，生成的HCY再次參與第一步反應(yīng)，如此循環(huán)。該方法與高效液相色譜法（HPLC）法相關(guān)性良好，無(wú)需樣本預(yù)處理，目前正被國(guó)內(nèi)外廣泛采用。

5.2 HPLC 此方法是目前比較成熟且可推廣使用的方法，方法學(xué)包括柱前衍生－HPLC－熒光檢測(cè)法、HPLC－柱后衍生－紫外檢測(cè)法或熒光檢測(cè)法和HPLC－電化學(xué)檢測(cè)法。目前已有HCY全自動(dòng)的HPLC－熒光檢測(cè)儀問(wèn)世，測(cè)定精度和分析速度可用于大樣本分析。

5.3 酶免疫測(cè)定法 這種方法需要將HCY先轉(zhuǎn)化為s－腺苷HCY，然后加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的單克隆抗體，最后加入辣根過(guò)氧化物酶的底物，并在450nm處檢測(cè)。加入蛋氨酸與半胱氨酸對(duì)檢測(cè)結(jié)果均無(wú)影響，無(wú)交叉反應(yīng)。這種方法的檢測(cè)結(jié)果與HPLC檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性較高。

唐伯兮：蔡新奧小編輯在對(duì)原稿的編輯加工過(guò)程中有一處增補(bǔ)我覺(jué)得很用心。在略寫其他同學(xué)頂書的過(guò)程中，他對(duì)整個(gè)活動(dòng)的場(chǎng)面進(jìn)行了概括性的描寫——“一時(shí)間，歡聲笑語(yǔ)響徹了整個(gè)教室?！边@句話加得好，有了這句話，標(biāo)題中的“有趣”二字就有了立足點(diǎn)。

5.4 同位素法 通過(guò)14C標(biāo)記的腺苷與HCY縮合后，經(jīng)色譜分離，液體閃爍計(jì)數(shù)放射強(qiáng)度來(lái)測(cè)定HCY濃度。該法靈敏度高、特異性強(qiáng)，但由于操作繁瑣且有放射污染，雖經(jīng)改良也未能推廣使用。

5.5 熒光偏振免疫檢測(cè)法 該方法靈敏度高，檢測(cè)速度快，但價(jià)格昂貴，故短時(shí)期內(nèi)不易普及。檢測(cè)時(shí)，首先用二巰基蘇糖醇將結(jié)合型HCY還原出來(lái)，然后通過(guò)特異性的s－腺苷HCY合成酶催化HCY轉(zhuǎn)變?yōu)閟－腺苷HCY，與作為示蹤物的熒光素標(biāo)記s－腺苷HCY類似物一起與特異性單克隆抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，引起示蹤物偏光性改變，從而檢測(cè)出HCY濃度。

6 HCY的臨床意義

6.1 HCY與心血管疾病

6.1.1 HCY與動(dòng)脈粥樣硬化（AS） AS是動(dòng)脈硬化血管病中常見(jiàn)的最重要的一種，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始。一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，病變常累及彈性及大中等肌性動(dòng)脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈腔，則該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。近幾十年來(lái)HCY水平升高被認(rèn)為是與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的［12］。Clarke等［13］發(fā)現(xiàn)VSMC凋亡在AS斑塊的形成、發(fā)展和破裂中起重要作用。劉穎等［14］證實(shí)高HCY可使VSMC增生，促進(jìn)LDL氧化，降低高密度脂蛋白膽固醇的保護(hù)性作用，使泡沫細(xì)胞產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致血管壁增厚和AS斑塊形成。研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的HCY可促進(jìn)離體培養(yǎng)的WKY大鼠VSMC增殖，使其DNA合成增加，細(xì)胞周期中S期細(xì)胞所占比例增加43%，并促進(jìn)c－mys與c－fos原癌基因mRNA表達(dá)增加，提示HCY可能通過(guò)促進(jìn)VSMC增殖而誘發(fā)AS。研究表明［15］HCY可損傷內(nèi)皮細(xì)胞使其修復(fù)延遲，激活炎性因子，同時(shí)通過(guò)氧化應(yīng)激作用促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。

6.1.2 HCY與冠心病 目前，國(guó)際上對(duì)高HCY血癥是冠心病的一個(gè)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)取得了共識(shí)，檢測(cè)血HCY的水平對(duì)早期預(yù)防和治療冠心病有重要的作用。覃玉忠［16］研究表明，冠心病患者血清中HCY水平隨著病情逐漸加重而升高；孫淑紅等［17］發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿HCY水平明顯升高，HHE的檢出率高。隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加，血漿HCY水平有逐步升高的趨勢(shì)。血漿HCY水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度一致。馮莉等［18］證實(shí)，冠心病患者的血清HCY與其冠脈病變程度密切相關(guān)，可用于預(yù)測(cè)冠脈病變的嚴(yán)重程度。也有研究表明，補(bǔ)充維生素和葉酸可以降低HCY的水平，但是對(duì)冠心病的防治無(wú)明顯影響，說(shuō)明HCY可能是冠心病的標(biāo)志物而并非發(fā)病的原因。

6.1.3 HCY與慢性心力衰竭 HCY水平升高所造成的影響更多的是在細(xì)胞外基質(zhì)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，加劇心肌纖維化，導(dǎo)致左心室重構(gòu)，最終造成心力衰竭。在臨床實(shí)踐中，HCY可以作為慢性心力衰竭的一個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)志物。

頸動(dòng)脈硬化（CAA）是引起腦梗死最常見(jiàn)的原因，而引起CAA的原因是多元的，控制其危險(xiǎn)因素成為防治腦梗死的主要手段。有研究表明［19］，高HCY是引起CAA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且血HCY水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，頸動(dòng)脈硬化腦梗死患者的HCY水平明顯高于健康人群。

6.3 HCY與其他疾病 有研究發(fā)現(xiàn)［20］，胃癌患者血清HCY水平明顯高于對(duì)照組，葉酸水平明顯低于對(duì)照組。葉酸缺乏是導(dǎo)致胃癌患者血HCY水平升高的一個(gè)主要原因，胃癌患者體內(nèi)存在蛋氨酸代謝障礙，高HCY水平及低葉酸水平可能在胃癌發(fā)病中發(fā)揮作用。

近年研究表明，HCY可協(xié)同糖尿病中的糖基化終末代謝產(chǎn)物，加劇血管內(nèi)皮損傷，從而促使糖尿病患者尿微量清蛋白的發(fā)生。有報(bào)道稱，35%的2型糖尿病患者伴有高HCY血癥，而在糖尿病伴腎臟、視網(wǎng)膜及心血管并發(fā)癥的患者中更為顯著。因此，對(duì)糖尿病患者常規(guī)檢測(cè)HCY水平可以早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)高HCY血癥，對(duì)糖尿病血管病變發(fā)病機(jī)制的研究和防治具有重要意義。

7 結(jié) 語(yǔ)

高HCY不僅與心腦血管疾病密切相關(guān)，而且也與許多常見(jiàn)病如血管性認(rèn)知功能損害、老年癡呆、CAA、糖尿病、胃癌等有一定關(guān)系。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，HHE是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國(guó)的心腦血管疾病逐年增加，除了要關(guān)注傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，對(duì)高HCY現(xiàn)象，應(yīng)給予重視，及早檢出，積極地進(jìn)行綜合干預(yù)，有利于心腦血管等疾病的早期防治。

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