左旋羥嗪鹽酸鹽的合成研究

易小莉，李 涵，尤慶亮，喻宗沅

（湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢430074）

混旋的鹽酸羥嗪是第一代抗組胺藥物，左旋羥嗪鹽酸鹽 ［（R）－Hydroxyzine hydrochloride］是羥嗪的R型光學(xué)異構(gòu)體，化學(xué)名為R－（－）－2－［2－［4－（4－氯苯基）苯甲基－哌嗪基］乙氧基］－乙醇二鹽酸鹽。文獻(xiàn)報(bào)道，左西替利嗪鹽酸鹽比第二代抗組胺藥混旋西替利嗪鹽酸鹽的嗜睡副作用更小，因而成為第三代抗組胺藥，而

1 實(shí)驗(yàn)

1．1 試劑與儀器

4－氯二苯甲酮，上饒金豐醫(yī)藥化工有限公司；L－（＋）－酒石酸（含量≥98%），浙江蘭溪盛達(dá)酒石酸有限公司；其余試劑均為分析純。

集熱式磁力攪拌器；SHZ－D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；DZ－1BC型真空干燥箱；電子天平；PTHW型電熱套；RE52CS型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Prostar230型高效液相色譜儀，美國Varian公司；核磁共振波譜儀，德國Bruker左旋羥嗪鹽酸鹽的藥理作用迄今尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此，左旋羥嗪鹽酸鹽的合成對研究羥嗪R型光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用及其應(yīng)用有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和潛在的應(yīng)用前景。作者參考混旋羥嗪鹽酸鹽的合成方法［1－5］，以4－氯二苯甲酮（Ⅰ）為原料合成左旋羥嗪鹽酸鹽，合成路線如下：公司；NEXUS 470型傅立葉紅外分光光度儀，美國Nicolet公司；旋光儀，上海易測儀器設(shè)備有限公司。

1．2 方法

1．2．1 R－（－）－4－氯二苯甲胺（Ⅲ）的合成

在500mL三口瓶中加入43．2g（0．2mol）化合物Ⅰ、39．6g甲酰胺、21．8g 88%甲酸，加熱攪拌溶解，升溫至180℃劇烈回流反應(yīng)10h。反應(yīng)完后降溫至60℃，加入100mL乙醇，維持此溫度攪拌至全部溶解，滴加240mL 15%鹽酸，生成白色固體，滴加完后升溫至80℃攪拌至固體完全溶解，保溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完后冷卻冷藏，析出白色固體，過濾，濾餅加入100mL水?dāng)嚢璩蓾{狀，加入60mL 30%NaOH溶液，調(diào)pH值約為12，加入70mL石油醚，室溫下攪拌2h。固體完全溶解后，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分層，水層再用石油醚（60mL×4）萃取，有機(jī)層合并，用60mL飽和NaCl溶液洗滌，加入無水Na2SO4干燥過夜。過濾，除去干燥劑，濾液減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物即4－氯二苯甲胺（Ⅱ）42．2g，收率97．01%。

取36．0g（0．24mol）L－（＋）－酒石酸溶于150mL水中，攪拌滴加42．2g（0．2mol）化合物Ⅱ，滴加完后加熱攪拌至固體全部溶解，冷卻冷藏2h，析出固體，過濾，濾餅用水重結(jié)晶8次。得到白色固體加50mL水、50mL石油醚，攪拌下加30%NaOH調(diào)pH值為12，萃取分離有機(jī)層，水層再用石油醚（40mL×4）萃取，有機(jī)層合并，用飽和NaCl溶液洗滌，加入無水Na2SO4干燥過夜。過濾，除去干燥劑，濾液減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物即化合物Ⅲ12．5g，收率29．8%，純度97．8%，［α］＝－11．1°（C＝1，乙醇）［文獻(xiàn)值：［α＝－10．9°（C＝1，乙醇）］。

1．2．2 R－（－）－［（4－氯苯基）苯甲基］－4－（4－甲氧基苯基）－磺酰基哌嗪（Ⅳ）的合成

取8．9g（0．05mol）N，N－二（2－氯乙基）胺鹽酸鹽、65mL二氯甲烷、15mL三乙胺加入反應(yīng)瓶中，室溫下滴加溶于30mL二氯甲烷的新制10．8g（0．05 mol）對甲氧基苯磺酰氯，10min加完。然后加熱到40～43℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，過濾，濾液用水洗并攪拌15min，分去水層，有機(jī)相再用HCl－水（1∶9）洗滌，加入無水Na2SO4干燥，過濾。濾液常壓蒸去溶劑，最后減壓除去殘留的溶劑，得淡黃色固體即N，N－二氯乙基對甲氧基苯磺酰胺14．9g，收率95．5%。

在反應(yīng)瓶中加入12．6g N，N－二氯乙基對甲氧基苯磺酰胺、30g N，N－二異丙基乙胺、7．0g化合物Ⅲ，升溫至127℃回流反應(yīng)10h。降溫至80℃，加入30mL甲醇，0～5℃攪拌1h，過濾，濾餅用10mL甲醇65℃回流0．5h，冷卻，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥3～4h，得白色固體即化合物Ⅳ12．6g，收率86．3%。

1．2．3 R－（－）－［（4－氯苯基）苯甲基］哌嗪（Ⅴ）的合成

取10．0g化合物Ⅳ加入到100mL飽和HCl的冰乙酸中，加熱至75℃，反應(yīng)3h。降溫至25℃，加100mL水，繼續(xù)攪拌15min，用甲苯（50mL×3）萃取水層。水層在0～5℃用40%NaOH溶液調(diào)pH值為12，再用甲苯（50mL×3）萃取，有機(jī)相合并，用50mL水洗。蒸去溶劑，得淡黃色固體即化合物Ⅴ5．4g，收率78．7%，［α］＝－20．0°（C＝1，甲苯）［文獻(xiàn)［5］值：［α］＝－21．7°（C＝1，甲苯）］。

1．2．4 左旋羥嗪鹽酸鹽（Ⅵ）的合成

在100mL三口瓶中加入3．0g化合物Ⅴ溶于10mL乙酸乙酯，然后加入3．0g K2CO3、0．05g四丁基溴化銨，再滴加溶于6g水的2．0g 2－（2－氯乙氧基）乙醇，升溫至80℃回流反應(yīng)5h。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，有機(jī)層蒸去乙酸乙酯。加入10mL甲苯、10mL水，溶解分層，有機(jī)層用10mL水洗后再用無水Na2SO4干燥過夜。過濾除去干燥劑，濾液減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物即左旋羥嗪4．4g。加15mL乙醇溶解，再加入5．0mL濃鹽酸，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸去溶劑，加入30mL正丁醇，加熱至100℃，固體全部溶解，冷卻冷藏，析出白色固體，過濾，濾餅真空干燥，即得化合物Ⅵ3．49g，純度99．9%，收率77．7%，［α＝ ＋8．66°（C＝1，水）。

2 結(jié)果與討論

2．1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)物的1HNMR與IR表征結(jié)果如下：

1HNMR（D2O，400MHz），δ：7．520～7．485（m，4H，H14－17），7．421～7．331（m，5H，H9－13），5．023（s，1H，H8），3．799～3．774（t，2H，H2），3．666～3．644（m，2H，H3），3．571～3．510（m，6H，H5－6），3．419～3．394（t，2H，H4），3．171（br s，4H，H7），4．701（水峰）。

FTIR（KBr），cm－1：3414（s，νOH），3100（m，νNH＋Cl－ ），2950（s，νCH2），1610、1054（w，Ar骨架），1430（m，δOH面內(nèi)），791、733（m，Ar－2H 相鄰），758、697（m，Ar－5H相鄰）。

上述表征結(jié)果與目標(biāo)化合物左旋羥嗪鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)相符。

2．2 討論

2．2．1 Leuckart反應(yīng)中甲酸用量的影響

在通過Leuckart反應(yīng)制備中間體4－氯二苯甲胺時(shí)，一般采用甲酰胺作為反應(yīng)的胺化試劑和溶劑，但甲酰胺在高溫下會部分分解和炭化，使反應(yīng)收率降低。文獻(xiàn)報(bào)道，甲酸對Leuckart反應(yīng)有催化作用。考察了甲酸用量對Leuckart反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 甲酸用量對反應(yīng)收率的影響Tab．1 The effect of formic acid amount on the yield of the Leuckart reaction

從表1可以看出，加入甲酸后反應(yīng)收率大幅提高，且甲酸用量增加有助于反應(yīng)的進(jìn)行。甲酰胺與甲酸摩爾比為2∶1時(shí)，反應(yīng)收率最高，達(dá)93．1%。

2．2．2 溶劑對左旋羥嗪合成的影響

在制備左旋羥嗪時(shí)，由于反應(yīng)物既有有機(jī)物，又有無機(jī)物，是一個(gè)非均相反應(yīng)，需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑（四丁基溴化銨）使反應(yīng)在兩相中進(jìn)行，不同的溶劑對反應(yīng)物和產(chǎn)物的溶解能力不一樣，對反應(yīng)的影響很大?？疾炝瞬煌軇ψ笮u嗪產(chǎn)量的影響，結(jié)果見表2。

表2 不同溶劑對左旋羥嗪產(chǎn)量的影響Tab．2 The effect of different solvents on the yield of（R）－h(huán)ydroxyzine

從表2可以看出，采用乙酸乙酯－水作為反應(yīng)溶劑時(shí)左旋羥嗪的產(chǎn)量最大。

2．2．3 左旋羥嗪鹽酸鹽的收率

以4－氯二苯甲酮計(jì)，左旋羥嗪鹽酸鹽的總收率為15．3%，主要是因?yàn)椴鸱諶－（－）－4－氯二苯甲胺時(shí)的收率只有30%。拆分后的濾液主要為S－（－）－4－氯二苯甲胺，用堿中和消旋后，可用D－（－）－酒石酸作拆分劑拆分出另一份S－（－）－4－氯二苯甲胺。從理論上計(jì)算，4－氯二苯甲胺利用率可達(dá)100%，若以R－（－）－4－氯二苯甲胺計(jì)，左旋羥嗪鹽酸鹽的總收率為52．7%。

3 結(jié)論

以4－氯二苯甲酮為原料，經(jīng)Leuckart反應(yīng)、拆分、環(huán)合、去保護(hù)基、縮合等五步反應(yīng)合成左旋羥嗪鹽酸鹽，產(chǎn)物［α］＝＋8．66°（C＝1，水），純度99．9%，以R－（－）－4－氯二苯甲胺計(jì)的總收率為52．7%。在合成過程中沒有發(fā)現(xiàn)消旋作用，目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、FTIR得到確證，證明本合成路線可行。

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