人胃癌耐藥細(xì)胞株中鋅指蛋白139和多藥耐藥基因表達(dá)的關(guān)系及意義

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊 050011

人胃癌耐藥細(xì)胞株中鋅指蛋白139和多藥耐藥基因表達(dá)的關(guān)系及意義

李勇 趙群 檀碧波 范立僑 劉慶偉 焦志凱 趙雪峰 郝英杰

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊 050011

背景與目的：研究發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白139(ZNF139)在胃癌中表達(dá)異常，但ZNF139與胃癌的多藥耐藥性(multidrugresistance，MDR)關(guān)系尚不明確。本研究檢測了人胃癌細(xì)胞株SGC7901和耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR中ZNF139和MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π的mRNA和蛋白表達(dá)情況，并對(duì)其表達(dá)關(guān)系和意義進(jìn)行分析。方法：體外培養(yǎng)SGC7901、SGC7901/ADR，逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶連反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測兩種細(xì)胞ZNF139和MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π mRNA表達(dá)情況，采用蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)法檢測各基因蛋白表達(dá)變化情況。合成針對(duì)ZNF139的小干擾RNA(siRNA-ZNF139)重組質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染SGC7901/ADR，檢測轉(zhuǎn)染前后SGC7901/ADR中MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π表達(dá)的變化。結(jié)果：SGC7901和SGC7901/ADR兩種細(xì)胞中均有ZNF139、MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π mRNA和蛋白陽性表達(dá)，SGC7901/ADR細(xì)胞中ZNF139、MRP-1、MDR1/ P-gp、GST-π mRNA和蛋白表達(dá)均明顯高于SGC7901細(xì)胞(P＜0.05)。轉(zhuǎn)染siRNA-ZNF139后SGC7901/ADR細(xì)胞中ZNF139表達(dá)明顯受到抑制，MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π表達(dá)也明顯降低(P＜0.05)。結(jié)論：ZNF139通過上調(diào)MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π基因表達(dá)而參與胃癌多藥耐藥形成。

鋅指蛋白139；胃癌；多藥耐藥性

化療在胃癌的綜合治療中占有重要地位，然而腫瘤多藥耐藥性(multidrugresistance，MDR)嚴(yán)重影響化療的效果。迄今關(guān)于胃癌MDR的機(jī)制研究尚未取得突破，已發(fā)現(xiàn)多種基因及調(diào)控機(jī)制在其中發(fā)揮作用［1-3］。最近研究表明，轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白(ZNF)家族在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及MDR中發(fā)揮了重要作用［4-5］。我們前期蛋白質(zhì)組學(xué)研究鑒定出的與胃癌關(guān)系密切的ZNF139即為鋅指蛋白超家族成員［6］，而關(guān)于ZNF139是否與胃癌MDR有關(guān)鮮見報(bào)道。MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π是目前認(rèn)為導(dǎo)致胃癌MDR作用比較確切的基因。故本研究檢測了耐藥性不同的胃癌細(xì)胞株ZNF139、MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π的表達(dá)，并合成了針對(duì)ZNF139的小干擾RNA重組質(zhì)粒siRNA-ZNF139，以該質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高表達(dá)ZNF139的胃癌細(xì)胞株，進(jìn)一步檢測了轉(zhuǎn)染前后多藥耐藥基因的表達(dá)變化，為探討ZNF139參與胃癌MDR的調(diào)節(jié)機(jī)制提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

人胃癌細(xì)胞株SGC7901購自中國科學(xué)院上海細(xì)胞研究所，胃癌耐多柔比星(ADR)細(xì)胞SGC7901/ADR由第四軍醫(yī)大學(xué)消化病研究所樊代明院士惠贈(zèng)，本研究室保種。RPMI-1640培養(yǎng)基購自美國GIBCO公司，胎牛血清購自杭州四季青公司，TRIzol購自美國Invitogen公司，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購自美國Promega公司，PCR引物均由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司設(shè)計(jì)合成，全蛋白提取試劑盒購自南京凱基生物公司，蛋白定量BCA試劑盒購自上海捷瑞生物工程公司，兔抗人ZNF139單克隆抗體購自美國Sigma公司，兔鼠抗人多克隆抗體MRP-1、P-gp、GST-π購自美國Santa Cruz公司，siRNAZNF139質(zhì)粒由上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司合成，質(zhì)粒中提試劑盒EndoFree Plasmid Maxi Kit購自北京天根公司，X-tremeGENE HP DNA Transfection Reagent購自美國Sigma公司。

1.2 細(xì)胞培養(yǎng)

SGC7901用10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，SGC7901/ADR細(xì)胞在含有0.4 mg/L ADR中培養(yǎng)以維持其耐藥表型。取對(duì)數(shù)生長期細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.3 靶向siRNA-ZNF139干擾質(zhì)粒的構(gòu)建

由上海吉瑪技術(shù)有限公司合成針對(duì)ZNF139的siRNA。siRNA-ZNF139模板序列為：5’-GATCCACCTCGGAAGATTCAGCATTTCA AGAGAATGCTGAATCTTCCGAGGTTTA-3’(正義鏈)，5’-AGCTTAAACCTCGGAAGAT TCAGCATTCTCTTGAAATGCTGAATCTTC CGAGGTG-3’(反義鏈)；同時(shí)設(shè)計(jì)合成siRNAZNF139無效對(duì)照序列：5’-GATCCGACGAGTT GACTGCGATTGTTCAAGAGACAATCG CAGTCAACTCGTCAGA-3’(正義鏈)，5’-AGCT TCTGACGAGTTGACTGCGATTGTCTCTTG AACAATCGCAGTCAACTCGTCG-3’(反義鏈)。各重組質(zhì)粒經(jīng)擴(kuò)增及純化后用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

1.4 細(xì)胞轉(zhuǎn)染

SGC7901/ADR細(xì)胞分為空白對(duì)照組(0.9%NaCl溶液組)、陰性對(duì)照組(含無效對(duì)照序列的質(zhì)粒)和陽性質(zhì)粒組，陰性對(duì)照組和陽性質(zhì)粒組轉(zhuǎn)染濃度均為0.8 μg/mL。用X-tremeGENE HP DNA Transfection Reagent轉(zhuǎn)染試劑，轉(zhuǎn)染細(xì)胞融合度為70%～90%的胃癌細(xì)胞后37 ℃培養(yǎng)48 h。

1.5 逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶連反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測各基因mRNA表達(dá)

取2×107個(gè)細(xì)胞進(jìn)行總RNA提取。分別收集SGC7901和SGC 7901/ADR，TRIzol法提取組織RNA，按照試劑盒說明書將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，進(jìn)行RT-PCR檢測ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π各基因mRNA表達(dá)。ZNF139基因的上游引物為：5’-GCACAGGAGAAGGATGGTATCG-3’，下游引物5’-TGTTTGAAGTGGGACTGGGTG-3’；MRP1基因的上游引物為：5’-ATACC TGCTGTTCGGATTT-3’，下游引物5’-CGCATAGTGGATGGCTTT-3’；MDR1：5’-TTGTTTGCCACCACGATAG-3’和5’-ACTGCTTCGCTTTCTGTGTC-3’；GST-π：5’-AGTCCAATACCATCCTGCGTC-3’和5’-CACTGTTTCCCGTTGCCATT-3’；GAPDH的上游引物為：5’-AGAAGGCTGG GGCTCATTTG-3’，下游引物5’-AGGGGC CATCCACAGTCTTC-3’。 RT-PCR按試劑盒說明書配制20 μL反應(yīng)體系：上游引物1 μL，下游引物1 μL，PCR藍(lán)色體系10 μL，稀釋10倍的cDNA 樣品2 μL，去離子水6 μL。反應(yīng)條件為：94 ℃ 10 min預(yù)變性，94 ℃ 30 s，(ZNF139，55 ℃；MDR1、MRP1 57 ℃；GAPDH 58 ℃)退火60 s，72 ℃ 45 s，共30個(gè)循環(huán)，72 ℃5 min延伸。擴(kuò)增產(chǎn)物以GAPDH基因作內(nèi)參照，用凝膠成像系統(tǒng)觀察并照相。使用Syngene凝膠分析系統(tǒng)軟件掃描各條帶灰度值，以各自指數(shù)(灰度值和內(nèi)參照灰度值的比值)進(jìn)行mRNA表達(dá)水平的半定量分析。

1.6 蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測各基因蛋白表達(dá)情況

收集2×107個(gè)細(xì)胞提取蛋白，BCA法測定蛋白濃度，每個(gè)樣品上樣量50 μg。經(jīng)SDSPAGE電泳分離后，切膠、轉(zhuǎn)PVDF膜。20 mL封閉液(含5%脫脂奶粉的 PBST)室溫?fù)u床溫育1.5 h，棄封閉液，加入兔抗人ZNF139單克隆抗體(1∶400一抗稀釋液稀釋)，鼠抗人MRP-1、 P-gp、GST-π單克隆抗體(1∶200一抗稀釋液稀釋)，4 ℃溫育過夜后洗膜，加入羊抗兔/鼠二抗( 1∶3 000二抗稀釋液稀釋)室溫?fù)u床溫育1.5 h。洗膜后然后紅外熒光掃描成像系統(tǒng)掃描，以GAPDH作為內(nèi)參計(jì)算各蛋白質(zhì)表達(dá)的相對(duì)表達(dá)強(qiáng)度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 SGC7901和SGC7901/ADR細(xì)胞中ZNF139和MRP-1、MDR1、GST-π mRNA的表達(dá)

人胃癌細(xì)胞SGC7901和耐藥細(xì)胞SGC7901/ ADR中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π mRNA均有表達(dá)，在耐藥細(xì)胞SGC7901/ADR中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π mRNA表達(dá)均明顯高于人胃癌細(xì)胞SGC7901(P＜0.05，圖1)。

2.2 SGC7901和SGC7901/ADR細(xì)胞中ZNF139和MRP1蛋白表達(dá)

SGC7901和SGC7901/ADR中ZNF139、MRP-1、P-gp、GST-π蛋白均有表達(dá)，但在SGC7901/ADR細(xì)胞中ZNF139、MRP-1、P-gp、GST-π蛋白表達(dá)均明顯高于在SGC7901細(xì)胞中的表達(dá)(P＜0.05，圖2)。

圖 1 胃癌細(xì)胞株SGC7901和耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π mRNA的表達(dá)Fig. 1 Expression of ZNF139, MRP-1, MDR1, GST-π mRNA in gastric cancer cell line SGC7901 and SGC7901/ADR

圖 2 胃癌細(xì)胞株SGC7901和耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π蛋白的表達(dá)Fig. 2 Expression of ZNF139, MRP-1, MDR1, GST-π protein in gastric cancer cell line SGC7901 and SGC7901/ADR

2.3 siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染SGC7901/ADR細(xì)胞后細(xì)胞中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π mRNA表達(dá)情況

RT-PCR結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組和陰性對(duì)照組相比，陽性質(zhì)粒組siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染SGC7901/ADR細(xì)胞后細(xì)胞中ZNF139 mRNA明顯降低，同時(shí)多藥耐藥基因MRP-1、MDR1、GST-π mRNA也均明顯降低(P＜0.05，圖3)。

2.4 siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染SGC7901/ADR細(xì)胞后細(xì)胞中ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π蛋白質(zhì)表達(dá)情況

Western blot結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組和陰性對(duì)照組相比，陽性質(zhì)粒組siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染SGC7901/ADR細(xì)胞后細(xì)胞中ZNF139 蛋白水平明顯降低，同時(shí)多藥耐藥基因MRP-1、MDR1、GST-π的蛋白也均明顯降低(P＜0.05，圖4)。

圖 3 siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR后ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π mRNA的表達(dá)Fig. 3 Expression of ZNF139, MRP-1, MDR1, GST-π mRNA in gastric cancer cell line SGC7901/ADR after transfected with siRNAZNF139

圖 4 siRNA-ZNF139轉(zhuǎn)染胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR后ZNF139、MRP-1、MDR1、GST-π 蛋白質(zhì)的表達(dá)Fig. 4 Expression of ZNF139, MRP-1, MDR1, GST-π proteins in gastric cancer cell line SGC7901/ADR after transfected with siRNAZNF139

3 討 論

化療是治療胃癌的主要手段之一，但腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的MDR常導(dǎo)致化療失敗，造成腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。關(guān)于胃癌MDR的機(jī)制，目前發(fā)現(xiàn)有經(jīng)典MDR途徑、凋亡抑制途徑等在其中發(fā)揮作用，許多MDR相關(guān)基因參與其中，但機(jī)制還不明確。本課題組前期研究中，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)ZNF139與胃癌關(guān)系密切［6］。ZNF作為具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的一類蛋白質(zhì)，含有特殊鋅指結(jié)構(gòu)域，與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲及MDR均有密切的關(guān)系［7-9］。為了解ZNF139與胃癌MDR的關(guān)系，本研究檢測了胃癌細(xì)胞株SGC7901和穩(wěn)定的耐多柔比星細(xì)胞株SGC7901/ADR中ZNF139和MDR基因MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π的表達(dá)。本研究所使用的SGC7901/ADR由第四軍醫(yī)大學(xué)樊代明院士實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)建株，與親本細(xì)胞相比，具有更強(qiáng)的MDR特性并能夠穩(wěn)定傳代。結(jié)果顯示，耐藥細(xì)胞株中ZNF139和MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均高于親本胃癌細(xì)胞株，說明SGC7901/ADR的強(qiáng)耐藥性與MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，在此過程中ZNF139表達(dá)也明顯增高，提示ZNF139可能在胃癌MDR表型變化的過程中發(fā)揮了作用。

為進(jìn)一步分析ZNF139參與胃癌細(xì)胞MDR的機(jī)制，本研究應(yīng)用RNA干擾技術(shù)合成了針對(duì)ZNF139的小干擾RNA重組質(zhì)粒，并將該質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進(jìn)入高表達(dá)ZNF139的胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染陰性質(zhì)粒和空白對(duì)照的SGC7901/ADR中ZNF139并無明顯變化；而轉(zhuǎn)染陽性siRNA-ZNF139質(zhì)粒的SGC7901/ ADR中ZNF139明顯降低。說明本研究合成的siRNA成功抑制了ZNF139表達(dá)，可作為直接結(jié)果對(duì)ZNF139的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行分析。對(duì)SGC7901/ADR中多藥耐藥基因的檢測發(fā)現(xiàn)，隨著ZNF139受到抑制，細(xì)胞中MRP-1、MDR1/ P-gp、GST-π表達(dá)明顯降低。這一結(jié)果從反面提示ZNF139可通過促進(jìn)MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π等多藥耐藥基因的表達(dá)參與胃癌細(xì)胞耐藥性的形成。但有關(guān)ZNF139調(diào)節(jié)這些基因的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

總之，本研究初步證實(shí)ZNF139在胃癌MDR中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，該基因可上調(diào)MRP-1、MDR1/P-gp、GST-π等基因的表達(dá)而參與胃癌多藥耐藥。但本研究的內(nèi)容處于初級(jí)階段，要了解ZNF139的準(zhǔn)確功能，還需要進(jìn)一步針對(duì)ZNF139的分子機(jī)制進(jìn)行研究。

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《中國癌癥雜志》舉辦繼續(xù)教育函授班通知

經(jīng)本刊編委會(huì)討論決定，本刊從2013年下半年起舉辦2014年度繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育函授班。具體方法如下：

一、2013年第8期起開設(shè)2014年度函授繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育專欄，本年度的主要內(nèi)容包括：胰腺癌、食管癌、胃癌的病理診斷、放射治療及內(nèi)外科治療等。每期刊登1講，共12講，2014年第8期刊登考試試題，第9期刊登正確答案，要求學(xué)員認(rèn)真閱讀講座后答題，并將答案寄至編輯部（復(fù)印無效），考卷經(jīng)專人統(tǒng)一審閱，合格者授予Ⅱ類繼續(xù)教育學(xué)分10分，學(xué)分證書由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頒發(fā)。

二、參加對(duì)象：所有正在從事醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)工作的衛(wèi)生技術(shù)人員。預(yù)參加者請(qǐng)寫好本人姓名、年齡、性別、職稱、職務(wù)、學(xué)歷、選派單位名稱（地址及郵政編碼）、所在科室、聯(lián)系電話等寄往本編輯部（E-mail：zgaz@chinajournal.net.cn；zgazzz@163.com），同時(shí)通過郵局匯款（單位名稱：《中國癌癥雜志》編輯部；地址：上海市徐匯區(qū)東安路270號(hào)）的方式支付函授教育費(fèi)，并請(qǐng)?jiān)趨R款備注中注明“2014年度函授繼續(xù)教育”。編輯部收到學(xué)員報(bào)名和函授教育費(fèi)后編號(hào)登記注冊，隨即寄出注冊費(fèi)發(fā)票，并按時(shí)寄上每期刊物。即日起開始報(bào)名。

三、學(xué)員每人收費(fèi)200元，贈(zèng)送12期雜志。編輯部依據(jù)學(xué)員報(bào)名登記注冊編號(hào)、交費(fèi)記錄和考試成績于2014年10月30日以前寄發(fā)學(xué)分證書。

四、為保證函授教育質(zhì)量，編委會(huì)邀請(qǐng)有關(guān)專家進(jìn)行出題、閱卷工作，編輯部設(shè)專人負(fù)責(zé)。咨詢電話：021-64188274；傳真：021-64043766；郵編：200032；聯(lián)系人：王露。歡迎廣大醫(yī)務(wù)人員踴躍參加。

Relationship between ZNF139 and multidrug resistance(MDR) related genes in SGC7901 and SGC7901/ADR cell lines

LI Yong, ZHAO Qun, TAN Bi-bo, FAN Li-qiao, LIU Qing-wei, JIAO Zhi-kai, ZHAO Xue-feng, HAO Ying-jie (Department of Gastrointestinal Surgery, the Fourth Affiliated Hospital, Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

LI Yong E-mail: li_yong_hbth@126.com

Background and purpose: It was reported that zinc finger protein 139 (ZNF139) was expressed aberrantly in gastric cancer. But the relationship between ZNF139 and multidrug resistance (MDR) of gastric cancer is still not clear. The purpose of this research was to investigate the expressions and significance of ZNF139, MRP-1, MDR1/P-gp, GST-π in human gastric carcinoma cell lines SGC7901 and SGC7901/ADR. Methods: The expressions of ZNF139, MRP-1, MDR1/P-gp, GST-π were determined with RT-PCR and Western blot in SGC7901 and SGC7901/ADR cell lines. Then siRNA recombinant plasmid of targeting ZNF139 gene was constructed and imported into gastric cancer cell line SGC7901/ADR, and the expressions of MRP-1, MDR1/P-gp, GST-π were tested simultaneously. Results: The expressions of ZNF139, MRP-1, MDR1/P-gp, GST-π were higher in SGC7901/ADR than in SGC7901(P＜0.05). ZNF139 was inhibited obviously after siRNA-ZNF139 was transfected into SGC7901/ADR, and expression of MRP-1, MDR1/P-gp, GST-πdecreased(P＜0.05). Conclusion: ZNF139 may be invovled in multidrug resistance (MDR) of gastric cancer by up-regulating MRP-1, MDR1/P-gp and GST-π.

Zinc finger protein 139; Gastric cancer; Multidrug resistance

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.07.003

R735.2

：A

：1007-3639(2013)07-0493-06

2013-01-18

2013-05-28）

國家自然科學(xué)基金(No：81072033)；河北省自然科學(xué)基金(No：C2010000619)；河北省普通高校強(qiáng)勢特色學(xué)科資助項(xiàng)目(No：冀教高［2005］52)；河北省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(No：20110460)。

李勇 E-mail:li_yong_hbth@126.com