良、惡性卵巢甲狀腺腫臨床病理分析

卿松李曉紅苗娜劉霞馬遇慶張巍

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，新疆 烏魯木齊830054；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，新疆 烏魯木齊 830054

良、惡性卵巢甲狀腺腫臨床病理分析

卿松1李曉紅2苗娜1劉霞1馬遇慶1張巍1

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，新疆 烏魯木齊830054；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，新疆 烏魯木齊 830054

背景與目的：卵巢甲狀腺腫是一種少見腫瘤，尤其伴有卵巢外播散的更為少見。本研究旨在探討卵巢甲狀腺腫的臨床及病理組織學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法：觀察14例良、惡性卵巢甲狀腺腫的臨床及病理學(xué)特征，行免疫組化EnVision法染色，PCR-DNA檢測(cè)，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：14例良、惡性卵巢甲狀腺腫患者平均年齡45.6歲(18～71歲)，以盆腔腫物為主要臨床表現(xiàn)。其中12例為卵巢甲狀腺腫，鏡下主要由增生的甲狀腺組織構(gòu)成；1例為惡性卵巢甲狀腺腫，鏡下呈甲狀腺乳頭狀癌表現(xiàn)；1例來(lái)源于卵巢甲狀腺腫的高分化濾泡癌(highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin，HDFCO)，鏡下組織學(xué)呈良性但生物學(xué)呈惡性表現(xiàn)。結(jié)論：卵巢甲狀腺腫是少見的單胚層畸胎瘤，惡變率低，尤其是超出卵巢病變已有播散而鏡下組織學(xué)呈良性的卵巢甲狀腺腫發(fā)病率更低，具有較獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征。良、惡性卵巢甲狀腺腫預(yù)后均較好，需與顆粒細(xì)胞瘤、類癌鑒別。

卵巢甲狀腺腫；鑒別診斷；預(yù)后；免疫組化；PCR-DNA

雖然關(guān)于卵巢甲狀腺腫早已有描述，但直到20世紀(jì)早期，Pick［1］才首次報(bào)道卵巢甲狀腺腫是由甲狀腺組織構(gòu)成，并推測(cè)卵巢甲狀腺腫是一種畸胎瘤，在這種畸胎瘤中甲狀腺組織相比其他組織過度生長(zhǎng)。1933年，Plaut［2］的研究顯示，卵巢甲狀腺腫的甲狀腺組織在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)及藥理學(xué)上與頸部甲狀腺相同。1973年，國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)將其列為卵巢生殖細(xì)胞腫瘤。目前認(rèn)為卵巢甲狀腺腫(struma ovarii)是一種單胚層高度特異性成熟型卵巢畸胎瘤，是以全部甲狀腺組織或以甲狀腺組織為主所構(gòu)成的腫瘤［3］。卵巢甲狀腺腫為最常見的單胚層畸胎瘤，占卵巢全部畸胎瘤的2.7%，惡性甲狀腺腫占甲狀腺腫的5%～10%，好發(fā)年齡＞50歲［4］。盡管卵巢甲狀腺腫這個(gè)概念提出已超過100年，但對(duì)超出卵巢病變已有播散而鏡下組織學(xué)呈良性改變的卵巢甲狀腺腫的良、惡性仍存爭(zhēng)議。本研究分析14例卵巢甲狀腺腫患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討卵巢甲狀腺腫的臨床及病理學(xué)特征，尤其是超出卵巢病變已有播散而鏡下組織學(xué)呈良性改變的卵巢甲狀腺腫。

1 材料和方法

1.1 材料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2000年1月—2012年6月診治的14例卵巢甲狀腺腫的存檔病理切片、蠟塊及臨床資料。所有標(biāo)本均采用4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。1例行免疫組織化學(xué)染色，采用EnVision兩步法。一抗嗜鉻素A、突觸素、甲狀腺球蛋白(TG)、降鈣素及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)等購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，DAB顯色，操作中緩沖液用PBS，防脫片處理，抗原修復(fù)采用微波修復(fù)。

1.2 PCR-DNA測(cè)序

2例行PCR-DNA測(cè)序，步驟如下：①基因組DNA抽提：采用Qiagen公司的DNA提取試劑盒(QIAamp DNA Mini Kit)抽提組織DNA，常規(guī)切片4 μm厚5～10張，脫蠟、水化，根據(jù)HE切片取富含腫瘤細(xì)胞的區(qū)域，將腫瘤組織刮入裂解液，保證腫瘤成分70%以上；②PCR擴(kuò)增：根據(jù)K-ras基因第2號(hào)外顯子和BRAF基因第15號(hào)外顯子DNA序列設(shè)計(jì)PCR引物，序列如下：K-ras基因第2號(hào)外顯子，順義鏈：5’-AGGCCTGCTGAAAATGACTG-3’，反義鏈：5’-GGTGCAGGACCATTCTTTGA-3’，目的片段173 bp，BRAF基因第15號(hào)外顯子，順義鏈：5’-GCTTGCTCTGATAGGAAAATGAG-3’，反義鏈：5’-GTAACTCAGCAGCATCTCAGG-3’，目的片段237 bp，PCR反應(yīng)體系25 μL，反應(yīng)條件如下：94 ℃預(yù)變性10 min，94 ℃變性45 s，59 ℃退火45 s，72℃延伸45 s，共40個(gè)循環(huán)，72 ℃延伸7 min，至4 ℃結(jié)束，以雙蒸水代替DNA模板作為陰性對(duì)照，以已知陽(yáng)性病例作為陽(yáng)性對(duì)照。取PCR擴(kuò)增產(chǎn)物5 μL，2%瓊脂糖凝膠電泳，溴乙啶染色；③DNA測(cè)序：用雙脫氧核糖核酸鏈末端終止法對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行DNA測(cè)序(美國(guó)ABI 3730 XL測(cè)序儀)。

1.3 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和分析

本組卵巢甲狀腺腫診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①甲狀腺腫成分必須超過全部腫瘤組織50%以上；②未超過50%者，應(yīng)診斷為畸胎瘤合并甲狀腺腫；③若甲狀腺組織極少(如＜10%或僅為鏡下發(fā)現(xiàn))，則作為畸胎瘤的特殊成分之一，在診斷中補(bǔ)充描述。惡性卵巢甲狀腺腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)同頸部甲狀腺癌［6］。來(lái)源于卵巢甲狀腺腫的高分化濾泡癌(highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin，HDFCO)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：①除卵巢甲狀腺腫原發(fā)灶外，已有卵巢外播散灶；②卵巢甲狀腺腫原發(fā)灶或卵巢外播散灶細(xì)胞無(wú)不典型性；③卵巢甲狀腺腫原發(fā)灶或卵巢外播散灶無(wú)脈管侵犯。由2位病理醫(yī)師復(fù)習(xí)切片，依據(jù)以上組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)分類，12例為卵巢甲狀腺腫，1例為惡性卵巢甲狀腺腫，1例為HDFCO。并觀察組織學(xué)類型、腫瘤的大小及有無(wú)周圍組織浸潤(rùn)情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征及相關(guān)檢查結(jié)果

14例良、惡性卵巢甲狀腺腫，患者年齡18～71歲，平均45.6歲，中位年齡47.5歲；2例對(duì)側(cè)卵巢并發(fā)囊腫，2例對(duì)側(cè)卵巢并發(fā)畸胎瘤；5例行甲胎蛋白及卵巢癌抗原檢測(cè)，其中1例卵巢甲狀腺腫的患者卵巢癌抗原升高，其余均正常；2例行甲狀腺功能5項(xiàng)檢測(cè)未見異常；1例HDFCO的患者查見100 mL腹水，其余未查見；其中9例進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間2～106個(gè)月，平均54個(gè)月，患者均健在，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(表1)。

表 1 良惡性卵巢甲狀腺腫的臨床特征Tab. 1 Clinical features of benign and malignant struma ovarii

2.2 病理檢查結(jié)果

2.2.1 大體所見

腫物最大者16.0 cm×12.0 cm×10.0 cm，最小者1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm。腫瘤切面呈囊實(shí)性、囊性，囊實(shí)性區(qū)域比例不等，囊性區(qū)內(nèi)部分含淡黃色清亮液。惡性卵巢甲狀腺腫為4.5 cm×4.5 cm×3.0 cm，切面呈多房膠凍狀，部分為實(shí)性。HDFCO患者右側(cè)卵巢腫物10.0 cm×7.0 cm×1.0 cm，大部分囊壁樣，內(nèi)外壁較光滑，囊壁部分區(qū)域可見乳頭狀物附著；左卵巢腫物為1.0 cm×0.9 cm×0.2 cm，呈囊壁樣，表面見0.7 cm×0.7 cm×0.3 cm帶蒂腫物；腸管表面腫物為2.0 cm×2.0 cm×0.5 cm，亦呈囊壁樣，外壁光滑，內(nèi)壁增厚，可見膠凍樣物附著。5例局灶含有毛發(fā)及油脂。

2.2.2 顯微鏡檢查

卵巢甲狀腺腫可以呈組織學(xué)上“正常”，但更常見一些輕微的異常，濾泡大小和成熟性一般有很大差異，通常見到巨大濾泡、微小濾泡及實(shí)性(胚胎性)結(jié)構(gòu)。本組12例卵巢甲狀腺腫以成熟甲狀腺組織為主(7例為單純甲狀腺腫，5例為混合性甲狀腺腫)； 1例對(duì)側(cè)卵巢及腸管表面播散的HDFCO，鏡下檢查右側(cè)卵巢 (圖1A)及左側(cè)卵巢(圖1B)、腸管表面(圖1C)病灶均為腺管及乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞形態(tài)較一致，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，居中，無(wú)明顯異型性，免疫組化染色顯示這些成分嗜鉻素A、突觸素及降鈣素陰性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1和甲狀腺球蛋白陽(yáng)性(圖2)，K-ras基因檢測(cè)未見突變(圖3)。1例惡性卵巢甲狀腺腫中局灶可見典型的乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)細(xì)膩，細(xì)胞核相互重疊，可見核溝及核內(nèi)包涵體(圖4)，符合甲狀腺乳頭狀癌，BRAF基因檢測(cè)未見突變(圖5)。

圖 1 HDFCO病灶的病理診斷Fig. 1 Pathological diagnosis of HDFCO lesions

圖 2 免疫組化檢測(cè)TG和TTF-1的表達(dá)Fig. 2 The positive expression of TG and TTF-1 detected by immunohistochemistry

圖 3 K-ras基因第二外顯子12、13密碼子未見突變Fig. 3 12, 13 condons of the second exon in K-ras gene showed no mutation

圖 4 惡性卵巢甲狀腺腫Fig. 4 Malignant struma ovarii

圖 5 BRAF基因15外顯子600密碼子未見突變Fig. 5 Six hundred condon of the fifteenth exon in BRAF gene showed no mutation

3 討 論

1946年，Smith［8］回顧了之前已報(bào)道的152例病例，其中約5%已超出卵巢病灶。對(duì)超出卵巢病變已有播散鏡下組織學(xué)呈良性改變的卵巢甲狀腺腫的良、惡性，隨著近幾年研究的深入，成為國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。

卵巢甲狀腺腫多為單側(cè)，但有時(shí)對(duì)側(cè)卵巢可出現(xiàn)成熟性畸胎瘤或囊腺瘤等病變，本組14例良、惡性卵巢甲狀腺腫中有9例為單側(cè)病變，以左側(cè)多見，2例對(duì)側(cè)卵巢并發(fā)囊腫，2例對(duì)側(cè)卵巢并發(fā)成熟性畸胎瘤，1例并發(fā)對(duì)側(cè)卵巢及腸管表面播散。在Robboy等［9］的報(bào)道中腫物最大徑為1.0～25.0 cm，本組腫物最大徑為1.5～16.0 cm。B超檢查以囊實(shí)性為主，切面大多為囊實(shí)性，部分呈膠凍樣，伴有成熟性囊性畸胎瘤者可見毛發(fā)及油脂等物。根據(jù)含甲狀腺組織的多少一般還可分為：①腫瘤完全由甲狀腺組織構(gòu)成稱單純甲狀腺腫；②腫瘤大部分或50%以上為甲狀腺組織構(gòu)成時(shí)稱混和性甲狀腺腫。鏡下由增生的甲狀腺組織構(gòu)成，與腺瘤結(jié)構(gòu)類似，可為微濾泡、巨濾泡、梁狀和實(shí)性(胚胎性)，也可出現(xiàn)嗜酸性或透亮細(xì)胞。本組病例中以增生的甲狀腺組織為主要表現(xiàn)，1例表現(xiàn)為腺瘤的組織學(xué)形態(tài)，5例中可見成熟性囊性畸胎瘤其它組織學(xué)結(jié)構(gòu)。由此可見，卵巢甲狀腺腫有時(shí)可有多種形態(tài)學(xué)改變，只有充分取材和認(rèn)識(shí)這些特點(diǎn)，才可能做出正確診斷。

惡性甲狀腺腫占全部卵巢腫瘤的0.01%，甲狀腺腫的5%～10%，好發(fā)年齡＞50歲。惡性卵巢甲狀腺腫中甲狀腺乳頭狀癌的診斷雖明確，但對(duì)濾泡性癌的診斷比較困難，因?yàn)槁殉布谞钕倌[常缺乏完整的包膜且邊界不清。本研究中有1例惡性卵巢甲狀腺腫，鏡下形態(tài)符合甲狀腺乳頭狀癌。在乳頭狀癌中BRAF基因突變預(yù)示預(yù)后不良［11］，本例未檢出突變。

對(duì)于超出卵巢病灶本身，出現(xiàn)腹腔、大網(wǎng)膜及周圍臟器播散的卵巢甲狀腺腫目前認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)張麗［11］、張會(huì)辰等［12］及周萍等［13］各報(bào)道了1例伴有卵巢外播撒的病例，均診斷為卵巢甲狀腺腫伴網(wǎng)膜種植或腹膜播散性卵巢良性甲狀腺腫等，主要是依據(jù)鏡下組織學(xué)形態(tài)，考慮為良性病變。而國(guó)外對(duì)于超出卵巢出現(xiàn)周圍播散鏡下呈良性改變的卵巢甲狀腺腫認(rèn)識(shí)有所不同。Roth等［14］對(duì)于組織學(xué)良性的卵巢甲狀腺腫的腹腔種植，提出2種解釋：一種解釋認(rèn)為，這種種植來(lái)源于卵巢甲狀腺腫或是含有甲狀腺成分的成熟性囊性畸胎瘤包膜損傷或腫瘤破裂所致；另一種解釋認(rèn)為，這種種植可能是高分化濾泡癌播散所致。1年后，Roth等［7］報(bào)道了18例卵巢甲狀腺腫伴腹腔播散，均為鏡下形態(tài)學(xué)呈良性表現(xiàn)但伴有腹腔播散。他們認(rèn)為卵巢甲狀腺腫是一種單胚層畸胎瘤，由于其是一種腫瘤，所以能夠持續(xù)性生長(zhǎng)并且偶爾會(huì)腹腔或系統(tǒng)性播散。當(dāng)形態(tài)學(xué)良性的甲狀腺腫超出卵巢播散，不管是累及腹腔或系統(tǒng)，都顯示是一種低度惡性腫瘤。并建議廢除“良性甲狀腺腫轉(zhuǎn)移”這個(gè)術(shù)語(yǔ)。推斷伴有腹腔播散的卵巢甲狀腺腫可能是甲狀腺濾泡癌的某一時(shí)期的表現(xiàn)，因而提出“HDFCO”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，并強(qiáng)調(diào)卵巢甲狀腺腫或卵巢外播散灶有細(xì)胞不典型性或有脈管侵犯均不包含在HDFCO內(nèi)，它只用于診斷形態(tài)學(xué)良性的甲狀腺腫超出卵巢播散的病例。隨后，Robboy等［9］綜合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了88例卵巢甲狀腺腫，將組織學(xué)良性的卵巢甲狀腺腫的腹腔播散病例歸為生物學(xué)惡性的卵巢甲狀腺腫，與Roth的結(jié)論相似。在甲狀腺濾泡癌中ras基因突變預(yù)示預(yù)后不良，其中K-ras的突變率在9%左右［15］，本研究中1例診斷為HDFCO患者未發(fā)生K-ras基因突變。

卵巢甲狀腺腫需與多種腫瘤鑒別：①性索間質(zhì)腫瘤，尤其是顆粒細(xì)胞瘤，多發(fā)生于實(shí)體腺瘤形式的卵巢甲狀腺腫，微小濾泡會(huì)被誤認(rèn)為Call-Exner小體，性索間質(zhì)腫瘤抑制素α、Calretinin陽(yáng)性，而卵巢甲狀腺腫甲狀腺球蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1陽(yáng)性，對(duì)于鑒別這兩種腫瘤有幫助；②類癌，微小濾泡亞型會(huì)和小腺泡的胰島類癌混淆，小梁狀亞型會(huì)被誤診為梁狀類癌，免疫組化嗜鉻素A、細(xì)胞角蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1、甲狀腺球蛋白可鑒別。

卵巢甲狀腺腫若瘤體完整光滑，無(wú)惡性成分，一般采取單純患側(cè)附件切除或囊腫剔除術(shù)。惡性卵巢甲狀腺腫患者，可采取全子宮及雙附件切除術(shù)。而對(duì)生物學(xué)惡性的卵巢甲狀腺腫的治療，可行單側(cè)卵巢切除或雙側(cè)卵巢輸卵管及子宮切除術(shù)，如果條件允許，行131I治療。預(yù)后方面，組織學(xué)良性的比組織學(xué)惡性的好，即使出現(xiàn)播散，預(yù)后仍較好［9］，并且與粘連的范圍和腫瘤的大小相關(guān)。甲狀腺球蛋白可作為術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)［16］。

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Clinicopathologic analysis of benign and malignant ovarian goiter

QING Song, LI Xiao-hong, MIAO Na, LIU Xia, MA Yu-qing, ZHANG Wei (1.Department of Pathology, the First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830054, China; 2. Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830054, China)

ZHANG Wei E-mail: zwyhr100@163.com

Background and purpose: Struma ovarii is a rare tumor, especially with extraovarian spreading. The study aimed to investigate the clinical and pathological features, diagnosis and differential diagnosis of ovarian goiter. Methods: Clinical and pathological features of 14 cases of benign and malignant ovarian goiter were observed. Immunohistochemical EnVision staining, PCR-DNA sequencing and review of related literature were also used. Results: In 14 cases of benign and malignant ovarian goiter, the average age of onset is 45.6 years (18–71 years old), and pelvic tumor is the main clinical manifestation. According to the related literature of diagnostic criteria, 12 cases are struma ovarii, which is consisted of hyperplasia of the thyroid tissue under microscopic examination, 1 case is malignant struma ovarii, which is papillary thyroid carcinoma by microscopic presentation, and 1 case is highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin (HDFCO), which is histological benign by microscopic presentation, but is malignant by biological behavior. Conclusion: Struma ovarii is a rare ovarian mondemal teratoma, with low rate of malignant change and beyond ovarian lesions disseminated microscopic histological benign struma ovarii is lower incidence, which has unique clinical and pathological features. Comprehensively considering the related literatures, this study indicates that the disease is in accordance with HDFCO. Struma ovarii prognosis is good, and should be differentiated from carcinoid and granular cell tumor.

Struma ovarii; Differential diagnosis; Prognosis; Immunohistochemistry; PCR-DNA

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.07.008

R737.31

：A

：1007-3639(2013)07-0524-06

2012-12-18

2013-04-28）

《上海醫(yī)學(xué)影像》雜志正式更名為《腫瘤影像學(xué)》

新疆維吾爾自治區(qū)科技支撐計(jì)劃(No:201233142)。

張巍 E-mail:zwyhr100@163.com

2013年3月20日，《上海醫(yī)學(xué)影像》雜志接到上海市新聞出版局文件（滬新出報(bào)[2013]31號(hào)），正式批準(zhǔn)《上海醫(yī)學(xué)影像》雜志更名為《腫瘤影像學(xué)》。新編國(guó)內(nèi)統(tǒng)一連續(xù)出版物號(hào)為CN31-2087/R。辦刊宗旨為：貫徹理論與實(shí)踐、普及與提高相結(jié)合的方針，反映腫瘤影像學(xué)臨床應(yīng)用和科研工作成果，增進(jìn)國(guó)內(nèi)外腫瘤影像學(xué)學(xué)術(shù)交流，提高我國(guó)腫瘤影像學(xué)診斷技術(shù)和治療水平。更名后的《腫瘤影像學(xué)》雜志將在2013年6月28日正式出刊，并將按上海市新聞出版局及總署的要求，不斷地?cái)U(kuò)大腫瘤影像學(xué)科領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流水平和提高本領(lǐng)域的學(xué)術(shù)影響力，將《腫瘤影像學(xué)》雜志辦得更好、更強(qiáng)！希望大家繼續(xù)支持我們，并踴躍投稿！