原發(fā)性宮頸及陰道惡性黑色素瘤51例的臨床分析

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

原發(fā)性宮頸及陰道惡性黑色素瘤51例的臨床分析

楊莉 吳小華 張志毅 李子庭 王華英 臧榮余 程璽

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

背景與目的：原發(fā)性宮頸及陰道惡性黑色素瘤是一類罕見的、惡性程度高、預后極差的腫瘤。本研究旨在探討原發(fā)性宮頸及陰道惡性黑色素瘤患者的臨床特點、治療方式及預后。方法：對復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院1998年12月—2011年7月收治的51例宮頸及陰道惡性黑色素瘤患者的臨床資料進行回顧性分析。結果：2、4年無進展生存率分別為32.8%、13.1%，2、4年總生存率分別為67.2%、39.8%，3例帶瘤生存超過5年。隨訪期內，29例(56.9%)患者發(fā)生復發(fā)轉移，主要部位為陰道殘端/盆腔(10例，34.5%)、肝(4例，13.9%)、肺(3例，10.3%)、骨(3例，10.3%)和外陰(3例，10.3%)等。單因素分析顯示，腫瘤大小和脈管癌栓是影響患者總體生存的重要因素(P＜0.05)，盆腔淋巴結轉移是影響無進展生存的重要因素(P＝0.05)。術后聯(lián)合放化療和免疫治療組中位疾病進展時間為17個月，而單純化療組為9個月，單純免疫治療組為11個月。結論：原發(fā)性宮頸及陰道惡性黑色素瘤預后差。手術、放化療和免疫綜合治療具有控制疾病進展、延長患者生存的作用。

陰道黑色素瘤；宮頸黑色素瘤；手術；化療；放療；免疫治療；預后

惡性黑色素瘤是起源于上皮基底層黑色素細胞的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚和黏膜。原發(fā)性女性生殖道惡性黑色素瘤少見，占女性惡性腫瘤的0.4%～0.8%，主要發(fā)生于外陰，原發(fā)于陰道者少見，原發(fā)于宮頸者罕見［1］。臨床個案報道宮頸及陰道惡性黑色素瘤惡性程度高，易復發(fā)轉移，手術、放療、化療療效均不佳，預后極差，5年生存率不足25%［2］。采取何種治療方式以提高陰道、宮頸惡性黑色素瘤的治療效果及其預后，是臨床亟需探討的問題。

本研究通過回顧性分析原發(fā)性陰道及宮頸惡性黑色素瘤患者的臨床病理及預后資料，對該病的臨床表現(xiàn)、復發(fā)轉移方式、手術、放療、化療及免疫治療的療效及患者預后等進行探討。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1998年12月—2011年7月復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科共收治原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤患者49例，原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤患者6例，排除臨床病理或隨訪資料不完整患者4例，共51例(陰道45例，宮頸6例)納入分析。

1.2 治療方法

手術治療方式為廣泛性子宮、陰道切除手術或腫瘤局部擴大切除術±淋巴結清掃術。其中，廣泛性手術方式為廣泛子宮、全陰道或部分陰道切除術，具體手術方式根據(jù)腫塊所在部位確定。病灶位于陰道上1/3時淋巴結清掃范圍以盆腔淋巴結為主，位于陰道下1/3時以腹股溝淋巴結清掃為主。由于陰道部位特殊，局部擴大切除術指切除腫瘤時切緣距腫瘤1～2 cm。

放療主要用于不能手術者或術后切緣陽性患者。化療主要以氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)為主，聯(lián)合順鉑(cisplatin，DDP)或卡鉑(carboplatin，CBP) ±長春堿類靜脈化療，療程為3～6個周期。免疫治療采用皮下注射干擾素-α1b或2b 300萬單位，隔日注射或每周2次。

1.3 隨訪

隨訪時間從患者確診日期開始，至患者復發(fā)、轉移或死亡，隨訪截止時間為2012年4月，中位隨訪時間為57個月(7～156個月)。無進展生存期(progression-free survival，PFS)為初次治療時間至腫瘤復發(fā)時間，總生存期(overall survival，OS)為初次治療時間至死亡時間或最后隨訪時間。腫瘤進展時間(time to progression，TTP)為初次治療到發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算生存率，采用Log-Rank檢驗對預后因素進行分析。療效評價采用國際實體瘤治療療效評價標準(RECIST 1.0)［3］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料

51例患者平均年齡為56歲(23～84歲)。多見于絕經(jīng)后婦女(36/51，70.6%)。31例(60.8%)患者首發(fā)癥狀為陰道流血，其次為陰道腫塊、陰道分泌物增多。中位腫瘤直徑為2.5 cm(0.6～7.0 cm)。22例(43.1%)患者為多中心發(fā)生，15例(29.4%)患者病灶位于陰道下1/3。12例(23.5%)患者病灶為無色素性。陰道黑色素瘤的臨床分期參照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2000年的分期標準［4］，宮頸黑色素瘤采用FIGO2009年的分期標準［5］，5例ⅣB期患者均為術前體檢即發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結腫大患者。

術前細胞學檢查發(fā)現(xiàn)宮頸細胞異常者占33.3%(5/15)。42例患者行陰道或宮頸腫瘤活檢，術前病理診斷為惡性黑色素瘤者35例(83.3%)，鱗狀細胞癌者3例(7.1%)，軟組織肉瘤者1例(2.4%)，病理學上未發(fā)現(xiàn)異常者3例(7.1%)。3例診斷為鱗狀細胞癌及1例病理無異常發(fā)現(xiàn)的患者為體檢檢查未發(fā)現(xiàn)色素沉著者。免疫組化結果顯示，HMB45抗原陽性率為90.5%(19/21)，S-100陽性率為94.4%(17/18)，VIM陽性率為93.3%(14/15)。

43例(84.3%)患者采取手術治療，8例(15.7%)患者未行手術治療。

在手術治療的43例患者中，12例(27.9%)患者接受術后單純化療，6例(13.9%)接受術后單純免疫治療，20例(46.5%)接受術后免疫治療聯(lián)合化療、放療(表1)。

表 1 51例患者的臨床病理資料Tab. 1 Patients’ clinicopathologic characteristics

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; RAH: Radical abdominal hysterectomy; UIO: Unilateral inguinal lymphadenectomy; BIO: Bilateral inguinal lymphadenectomy.

2.2 復發(fā)轉移情況

在隨訪期內，29例(56.9%)患者發(fā)生、復發(fā)或轉移。其中，13例(44.8%)發(fā)生遠處轉移，10例(34.5%)為局部復發(fā)，1例(3.5%)同時發(fā)生陰道殘端復發(fā)及肺轉移，5例(17.2%)記錄不詳。遠處轉移中8例患者為多發(fā)性。常見復發(fā)轉移部位依次為陰道殘端及盆腔(10例，34.5%)、肝(4例，13.9%)、肺(3例，10.3%)、骨(3例，10.3%)和外陰(3例，10.3%)，陰道殘端及肺(1例，3.5%)，不詳(5例，17.2%)。

2.3 術后輔助治療療效評價

手術聯(lián)合不同輔助治療方式的療效評估(表2)。采用聯(lián)合放化療和免疫治療者中位TTP 17個月，較單純應用化療者(9個月)及單純應用免疫治療者(11個月)延長。

表 2 術后輔助治療療效評價Tab. 2 Responses to adjuvant therapy in patients with primary malignant melanomas of the cervix and vagina

2.4 生存預后分析

51例患者的中位PFS為15個月(95%CI：11.9～18.0個月)。1年無進展生存率為62.1%，2年為32.8%，3年為26.2%，4年為13.1%。中位OS為40個月(95%CI：27.2～52.8個月)。1年總生存率為85.7%，2年為67.2%，3年為53.1%，4年為39.8%。3例患者生存時間超過5年(表3)。51例患者的PFS和OS曲線(圖1)。

由于文獻報道提示，腫瘤＜3 cm的患者預后較好［6］，本研究將腫瘤大小同時作為連續(xù)性變量及分類變量進行分析。單因素分析結果顯示，腫瘤≥3 cm的患者中位OS(28個月)顯著低于腫瘤＜3 cm的患者(＞40個月，P=0.03，圖2)。脈管癌栓患者中位OS(6個月)明顯低于無脈管癌栓患者(40個月，P＜0.01)。盆腔淋巴結轉移患者中位PFS(16個月)顯著低于無轉移患者(5個月，P＜0.05)。而年齡、腫瘤部位、有無色素沉著、有無腫瘤家族史、FIGO分期、手術方式、區(qū)域淋巴結清掃、肌層浸潤深度、切緣等因素未發(fā)現(xiàn)與PFS或OS顯著相關(表4)。

圖 1 51例患者的無進展生存曲線及總生存曲線Fig. 1 PFS curve and OS curve of 51 patients

圖 2 不同腫瘤大小患者的總生存曲線Fig. 2 OS curves of patients with different tumor size

表 4 單因素預后分析(Log-Rank檢驗)Tab. 4 Univariate analysis of PFS and OS (Log-Rank test)

3 討 論

目前，手術是陰道及宮頸惡性黑色素瘤首選的治療手段［7］，方式包括局部擴大切除術、廣泛子宮、陰道切除術及盆腔臟器去除術等［2,6］。既往多數(shù)文獻報道，廣泛性手術與局部擴大切除術相比并不能提高局部控制率或延長生存期［6,8］。在本研究中，單因素分析顯示，廣泛性手術與局部擴大切除術的中位PFS及OS差異無統(tǒng)計學意義。由于陰道及宮頸部位特殊，毗鄰尿道、直腸及肛門等重要結構，因而陰道及宮頸惡性黑色素瘤的手術范圍與皮膚惡性黑色素瘤不同，要求切緣距腫瘤1～2 cm，避免手術范圍過大而引發(fā)嚴重的并發(fā)癥。

區(qū)域淋巴結清掃的價值存在爭議。本組中8例患者行腹股溝淋巴結清掃，其中5例為術前已觸及腹股溝淋巴結腫大患者，術后病理提示3例轉移(3/5，60%)，且3例的原發(fā)灶均位于陰道下1/3。因此對原發(fā)灶位于陰道下段且臨床檢查提示腹股溝淋巴結腫大者應行腹股溝淋巴結清掃。25例患者接受了盆腔淋巴結清掃，術后病理診斷結果提示，淋巴結轉移率為16%(4/25)。單因素分析顯示，發(fā)生盆腔淋巴結轉移患者中位PFS(5個月)顯著低于未轉移患者(16個月，P=0.05)。由于陰道、宮頸惡性黑色素瘤的病例數(shù)少，目前尚無大樣本的前瞻性臨床研究結果證實淋巴結清掃的意義。如今前哨淋巴結檢測技術的發(fā)展對于準確判斷淋巴結轉移具有重要意義，可以避免不必要的淋巴結清掃，值得在陰道及宮頸惡性黑色素瘤中進一步研究［9-10］。

在黑色素瘤的綜合治療中，免疫治療是治療黑色素瘤有效方式之一，在皮膚轉移性黑色素瘤中已有隨機臨床試驗證實，干擾素-α治療能延長術后患者的總生存期及無瘤生存期［11］?；熓侵匾妮o助治療手段［12］，DTIC是單藥治療黑色素瘤有效化療藥物，其與口服制劑替莫唑胺有效率為12%～20%［13-14］。目前美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)推薦用于黑色素瘤治療的化療方案包括DTIC或替莫唑胺單藥治療、CVD方案(DTIC+DDP+長春堿類)及紫杉醇單藥治療或TP方案(紫杉醇聯(lián)合鉑類)［15］。在轉移性黑色素瘤患者中前瞻性隨機臨床試驗表明，與單純化療相比，采用不同化療方案聯(lián)合免疫治療可提高療效［16］。本研究的術后輔助治療患者中，化療組中位TTP為9個月，免疫治療組為11個月，化療聯(lián)合免疫治療組為13個月，提示術后聯(lián)合應用輔助化療及免疫治療可能具有協(xié)同作用。

目前特異性免疫治療及靶向治療的迅速發(fā)展為宮頸及陰道惡性黑色素瘤的治療提供了新的治療手段。2011年，F(xiàn)DA批準了針對細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen，CTLA-4)的特異性抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)以及針對MAPK通路下游效應因子BRAF突變的特異性抑制劑維羅非尼(vemurafenib)用于晚期黑色素瘤的治療［17-20］。黏膜黑色素瘤中KIT突變較常見，可發(fā)生于大約25%的患者［21］。Ⅱ期臨床試驗中表明，KIT的小分子抑制劑伊馬替尼(imatinib)在治療25例肢端、黏膜或慢性光損傷部位發(fā)生的晚期黑色素瘤的過程中，分別獲得2例完全緩解及4例部分緩解，中位TTP和OS分別為12周和46.3周［22］，值得在陰道及宮頸惡性黑色素瘤中進一步研究。

總之，原發(fā)性陰道及宮頸惡性黑色素瘤是一類惡性程度高、極易局部復發(fā)和遠處轉移、預后差的腫瘤。采用局部治療(手術、放療)聯(lián)合化療及免疫治療的綜合治療方法，有望改善預后，提高患者的生活質量。靶向治療在陰道及宮頸惡性黑色素瘤患者中的應用前景值得期待。

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Prognosis of 51 patients with primary malignant melanomas of the cervix and vagina

YANG Li, WU Xiao-hua, ZHANG Zhi-yi, LI Zi-ting, WANG Hua-ying, ZANG Rong-yu, CHENG Xi (Department of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

CHENG Xi E-mail: cheng_xi1@hotmail.com

Background and purpose: Primary malignant melanomas of the uterine cervix and vagina are rare neoplasms with very poor prognosis. This article aimed at investigating the clinicopathologic characteristics, treatment and prognosis of primary malignant melanomas of the cervix and vagina. Methods: The clinical data of 51 patients with primary malignant melanomas of the cervix and vagina treated at Fudan University Shanghai Cancer Center from Dec.1998 to Jul. 2011 were reviewed. Results: The 2- and 4-year progression-free survival (PFS) rates were 32.8% and 13.1%, respectively. The 2- and 4-year overall survival (OS) rates were 67.2% and 39.8%, respectively. Three patients survived more than 5 years. Twenty-nine (56.9%) patients had a recurrence. The common sites were vaginal stump/ pelvis (10 patients, 34.5%), liver (4 patients, 13.9%), lung (3 patients, 10.3%), bone (3 patients, 10.3%) and vulva (3 patients, 10.3%). Larger tumor size and lymphovascular space invasion were the independent predictors of poor OS (P＜0.05). Pelvic lymph nodes metastases were associated with shorter PFS (P=0.05). Among them, those who

combined immunotherapy and chemoradiotherapy achieved longer median time to progression (TTP) (17 months) compared with patients who had chemotherapy alone (9 months) or immunotherapy alone (11 months). Conclusion: Primary melanomas of cervix and vagina have a very poor prognosis. The multidisciplinary treatment of combining surgery, chemoradiotherapy, and immunotherapy can improve the patients’ prognosis.

Vaginal melanoma; Cervical melanoma; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Immunotherapy; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.07.011

R737.34

：A

：1007-3639(2013)07-0540-07

2012-12-28

2013-05-30）

程璽 E-mail:cheng_xi1@hotmail.com