舒尼替尼治療晚期腎細胞癌的療效和安全性

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所泌尿外科，北京 100021

舒尼替尼治療晚期腎細胞癌的療效和安全性

石泓哲 李長嶺 壽建忠 肖振東 肖澤均 田軍 王棟 畢新剛管考鵬 魯力 韓蘇軍 溫力 關有彥 陳羲

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所泌尿外科，北京 100021

背景與目的：舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效性已經(jīng)被Ⅱ期和Ⅲ期臨床實驗驗證，在多個臨床指南中推薦為晚期腎癌的一線治療方案。本研究觀察舒尼替尼治療晚期腎細胞癌的療效和安全性。方法：中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院于2008年8月—2011年12月收治晚期腎細胞癌患者52例，男性43例，女性9例。年齡29～76歲，中位年齡54.5歲。原發(fā)腎臟病灶手術(shù)切除45例，穿刺病理證實7例。腎透明細胞癌48例，腎乳頭狀細胞癌4例。治療方案：舒尼替尼50 mg，每天1次，治療4周停2周為1個周期；每2個周期行影像學檢查評價療效。結(jié)果：隨訪1～36個月，3例因患者經(jīng)濟情況停藥，49例可評價療效。完全緩解(complete remission，CR)2例(4.1%)，部分緩解(partial remission，PR)10例(20.4%)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)31例(63.3%)，疾病進展(progression of disease，PD)6例(12.2%)，疾病控制率(CR＋PR＋SD)為87.8%。1年疾病控制率為61%，1年生存率為85%。中位疾病無進展期(progression free survival，PFS)為15個月，中位總生存時間(overall survival，OS)為23個月。根據(jù)病理類型、轉(zhuǎn)移部位和體力狀況評分等將患者分為亞組進一步統(tǒng)計。腎透明細胞癌組中位PFS為12個月，中位OS為23個月。中位PFS在單臟器轉(zhuǎn)移組為18個月，多臟器轉(zhuǎn)移組為9個月，在術(shù)后病理確診組為18個月，在穿刺病理確診組為8個月；在美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分分組中，0分組為15個月，1分組為12個月。中位生存時間在單臟器轉(zhuǎn)移組未達到，多臟器轉(zhuǎn)移組為12個月；在術(shù)后病理確診組為23個月，在穿刺病理確診組為9個月；在ECOG為0分組未達到，在ECOG為1分組為23個月。常見不良反應包括手足皮膚反應、乏力、白細胞降低、血小板降低、口腔黏膜炎及高血壓等，發(fā)生的Ⅲ級不良反應包括手足皮膚反應、白細胞降低、血小板降低、貧血、腹瀉、口腔黏膜炎、甲狀腺功能減低、嘔吐和浮腫。通過對癥支持及減量，不良反應可以控制并耐受。結(jié)論：舒尼替尼治療晚期腎細胞癌療效顯著，常見不良反應患者可耐受，嚴重不良反應需要醫(yī)療干預。

腎細癌胞；腫瘤轉(zhuǎn)移；舒尼替尼

腎細胞癌作為化放療不敏感的腫瘤，曾廣泛應用大劑量白介素2和干擾素α作為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的一線治療方案，但是其有效率＜20%。轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的預后不佳，5年生存率＜10%［1］。靶向治療為晚期腎癌提供了新的治療策略。在靶向治療方案中，舒尼替尼在治療轉(zhuǎn)移性腎癌上的有效性已經(jīng)被Ⅱ期和Ⅲ期臨床實驗驗證［2］，在多個臨床指南中推薦為晚期腎癌的一線治療方案。2008年8月—2011年12月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院泌尿外科應用舒尼替尼治療晚期腎癌患者52例，初步評價其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本組患者52例，男性43例，女性9例。年齡29～76歲，中位年齡54.5歲。初診發(fā)現(xiàn)腎癌及同期遠處轉(zhuǎn)移14例，腎癌術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移38例。手術(shù)切除原發(fā)腎臟病灶45例，穿刺病理證實7例。腎透明細胞癌48例，腎乳頭狀細胞癌4例。單一臟器轉(zhuǎn)移26例，多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移26例，其中肺轉(zhuǎn)移30例，對側(cè)腎轉(zhuǎn)移13例，骨轉(zhuǎn)移12例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移8例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例，腎床復發(fā)或轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移2例，腹腔轉(zhuǎn)移、胰腺轉(zhuǎn)移及皮下軟組織轉(zhuǎn)移各1例?；颊咭话闱闆r根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況評分為0至1分(表1)。

通過CT或MRI評價藥物療效，通過與患者及家屬面談及血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心電圖等指標評價不良反應，通過電話隨訪患者生存時間。

1.2 治療方案

舒尼替尼起始劑量50 mg，每日1次，以服藥4周后停藥2周為1個治療周期。藥物治療直至疾病進展或者出現(xiàn)需要減量或停藥的Ⅲ級或Ⅳ級藥物不良反應。如患者出現(xiàn)Ⅲ級或Ⅳ級的藥物不良反應則將舒尼替尼減量至37.5 mg，每日1次或暫時停藥等待不良反應減輕至Ⅰ級或Ⅱ級之后再恢復舒尼替尼37.5 mg，每日1次。如患者服藥期間出現(xiàn)疾病進展，在可耐受前提下將舒尼替尼增量為50 mg，每日1次，連續(xù)服用不停藥。PR與SD患者占患者總數(shù)的百分比。無進展生存期(progression free survival，PFS)為患者接受治療至腫瘤出現(xiàn)進展或治療中患者死亡的時間?？偵鏁r間(overall survival，OS)為患者接受治療至患者死亡的時間。

表 1 患者的臨床情況Tab. 1 Patient characteristics at baseline

按照《國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準》(CTCAE，version 3.0)，每周或每2周評價不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 16.0軟件處理數(shù)據(jù)。Kaplan-Meier方法計算PFS和OS。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

1.3 療效及不良反應

每1～2個治療周期通過CT或MRI復查腫瘤病灶。應用實體瘤評價標準(RECIST)評價療效。療效評價分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progression of disease，PD)。疾病控制率為CR、

2.1 療效評價

52例患者隨訪時間1～36個月。3例因患者經(jīng)濟情況停藥，49例可評價療效。根據(jù)RECIST標準進行療效評價，CR 2例(4.1%)；PR 10例(20.4%)；SD 31例(63.3%)，PD 6例(12.2%)；疾病控制率為87.8%。可評價療效的49例患者中位PFS15個月(95%CI：7.8～22.2個月)，中位OS為23個月(95%CI：11.6～35.4個月，圖1)。1年疾病控制率為61%，1年生存率為85%。

因乳頭狀腎癌病例數(shù)少，無法得出中位PFS及中位OS。透明細胞癌45例，中位PFS為12個月(95%CI：5.2～18.9個月)，中位OS為23個月(95%CI：11.2～34.8個月，圖2)。

圖 1 舒尼替尼治療總的無疾病進展時間及生存時間曲線圖Fig. 1 PFS and OS of patients treated with sunitinib

單一臟器轉(zhuǎn)移24例，中位PFS為18個月(95%CI：10.7～25.3個月)，中位OS未達到。多個臟器轉(zhuǎn)移25例，中位PFS為9個月(95%CI：3.7～14.3個月)，中位OS為12個月(95%CI：8.5～15.5個月，圖3)。

穿刺病理確診7例，中位PFS為8個月(95%CI：3.4～12.6個月)，中位OS為9個月(95%CI：5.3～12.7個月)。術(shù)后病理確診42例，中位PFS為18個月(95%CI：10.0～26.0個月)，中位OS為23個月(95%CI：14.5～31.5個月，圖4)。ECOG為0分的患者有27例，中位PFS為15個月(95%CI：3.4～26.6個月)，中位OS未達到。ECOG 為1分有22例，中位PFS為12個月(95%CI：2.6～21.4個月)，中位OS為23個月(95%CI：7.2～38.8個月，圖5)。

2.2 不良反應監(jiān)控及劑量調(diào)整

49例患者均出現(xiàn)至少1項不良反應。最常見的Ⅰ、Ⅱ級不良反應依次為：手足皮膚反應、乏力、白細胞降低、血小板降低、口腔黏膜炎、高血壓等。較嚴重的Ⅲ級不良反應為：手足綜合征4例、白細胞降低、血小板降低、貧血、腹瀉、口腔黏膜炎、甲狀腺功能減低、嘔吐、浮腫(表2)。不良反應為白細胞降低、血小板降低和嘔吐的患者停藥恢復后藥物劑量從50 mg每日1次減量至37.5 mg每日1次，之后不良反應均減輕至Ⅱ級。貧血患者行營養(yǎng)支持和鐵劑治療后貧血可改善，未行輸血治療。手足綜合征的患者經(jīng)過解釋和應用中藥類洗劑可耐受，不需要減量。甲狀腺功能減低的患者需要口服甲狀腺素片，舒尼替尼不需要減量。腹瀉患者可通過口服易蒙停得到緩解，舒尼替尼不需要減量。Ⅰ級和Ⅱ級的不良反應經(jīng)過對癥支持治療基本可以耐受。無治療相關性死亡。

圖 2 腎透明細胞癌組的無疾病進展時間及生存時間曲線圖Fig. 2 PFS and OS of renal clear cell carcinoma subgroup

圖 3 單一臟器轉(zhuǎn)移組（A組）與多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移組（B組）的無疾病進展時間及生存時間曲線圖Fig. 3 PFS and OS of single-organ metastasis subgroup (A) and multi-organ metastasis subgroup (B)

圖 4 手術(shù)組（A組）與穿刺確診組（B組）的無疾病進展時間及生存時間曲線圖Fig. 4 PFS and OS of surgery subgroup (A) and biopsy subgroup (B)

圖 5 ECOG 0分組（A組）與ECOG 1分組（B組）的無疾病進展時間及生存時間曲線圖Fig. 5 PFS and OS of ECOG 0 score subgroup (A) and ECOG 1 score subgroup (B)

經(jīng)與4例耐受性好的PD患者溝通，及在患者要求下增量應用舒尼替尼50 mg每日1次不停藥治療并密切隨診。增量治療后腫瘤可再次得到控制，目前再次療效評價均為SD，增量后隨訪時間1～16個月。不良反應略加重，但均可耐受。

表 2 藥物相關性不良反應發(fā)生率Tab. 2 Treatment-related adverse events

3 討 論

腎癌對傳統(tǒng)化療和放療不敏感。腎癌的分子生物學研究使得針對VEGF和mTOR途徑靶向藥物出現(xiàn)，開創(chuàng)了轉(zhuǎn)移性腎癌治療的新時代［3］。目前臨床應用和在研的靶向藥物包括舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗、替西羅莫司、依維莫司和帕唑帕尼等。

在Ⅱ期臨床實驗證實舒尼替尼可以顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者的中位PFS和中位OS之后，Motzer等［2］的多中心的Ⅲ期臨床實驗報道舒尼替尼組的總有效率為47%，比較干擾素α組的12%有顯著差異；中位PFS為11個月，而干擾素α組PFS僅為5個月。在藥物不良反應上，舒尼替尼組為38%，與干擾素α組的32%差異無統(tǒng)計學意義。舒尼替尼較干擾素α在轉(zhuǎn)移性腎癌的治療中療效更好。在多個臨床指南中舒尼替尼已被推薦用于一線的晚期腎癌治療。亞洲人群中，舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的總有效率為30.1%～52%，中位PFS為8.2～13.5個月，中位OS為22.8～28個月，與歐美人群相似［4-6］。本研究的中位PFS為15個月，中位OS為23個月，與之前的文獻報道相似。文獻報道，舒尼替尼治療非透明細胞腎癌同樣有效，患者的中位PFS為2.7～6.4個月，中位OS為16.8～18.7個月［7-8,12］。本研究的非透明細胞癌病例數(shù)少，不足以得出舒尼替尼在非透明細胞癌患者中的療效，但除外非透明細胞癌的患者后，透明細胞癌組中位PFS為12個月，中位OS為23個月，間接提示非透明細胞癌的晚期患者同樣可以從舒尼替尼的治療中獲益。

文獻報道在真實臨床背景下對4 349例病例用舒尼替尼治療的中位PFS為10.9個月，中位OS為18.4個月。其中有腦轉(zhuǎn)移的患者預后不良，中位PFS為5.6個月，中位OS為9.2個月。ECOG≥2分的患者預后不良，中位PFS為5.1個月，中位OS為6.7個月［7，9］。本研究中位PFS單一臟器轉(zhuǎn)移組較多臟器轉(zhuǎn)移組和手術(shù)確診病理組較穿刺確診病理組在統(tǒng)計學上無顯著差異，但在生存曲線表現(xiàn)出分離的趨勢，需要積累更多的病例進一步分析明確。在中位OS上，單一臟器轉(zhuǎn)移組較多臟器轉(zhuǎn)移組和手術(shù)確診病理組較穿刺確診病理組均有顯著延長。我們認為這個區(qū)別可能來自患者體內(nèi)的瘤負荷的不同和體質(zhì)的不同，多臟器轉(zhuǎn)移組和穿刺確診病理組分別較單一臟器轉(zhuǎn)移組和手術(shù)組有更大的瘤負荷。也有文獻報道，瘤負荷較大的患者的OS和PFS相對較短［10］。有研究報道，MSKCC評分和ECOG評分可以提示腎癌患者應用舒尼替尼的預后情況［7］。在本研究中，ECOG為0分組與ECOG為1分組比較，中位PFS和中位OS均有延長。在生存曲線上雖然沒有達到顯著差異水平，但表現(xiàn)出分離傾向。

在本研究中，應用舒尼替尼的患者均出現(xiàn)1項或多項的藥物不良反應，但經(jīng)對癥治療后大部分患者均可耐受，僅7例(14.3%)患者需要減量，經(jīng)減量后患者的藥物不良反應均有減輕，表現(xiàn)出對舒尼替尼較好的耐受性，不良反應呈明顯的劑量相關性，與其他文獻報道相符［11］。

綜上所述，舒尼替尼治療晚期腎癌有效率高并耐受性好。藥物不良反應經(jīng)對癥處理后可以耐受，嚴重不良反應少見。

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主編吳一龍（廣東省人民醫(yī)院副院長、廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心主任、廣東省肺癌研究所所長、廣東省循證醫(yī)學科研中心主任，中山大學、南方醫(yī)科大學、汕頭大學、廣東省心血管病研究所腫瘤學教授，博士生導師）。本刊以廣大醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)人員和醫(yī)療、教學、科研管理工作者為讀者對象，立足臨床醫(yī)學，介紹循證醫(yī)學（evidence-based medicine , EBM）的理念、方法及相關知識，探討符合中國國情的循證醫(yī)學實踐，促進國內(nèi)外醫(yī)學學術(shù)交流和醫(yī)學科學發(fā)展。

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《循證醫(yī)學編輯部》

The safety and efficacy of sunitinib treatment for patients with advanced renal cell carcinoma

SHI Hong-zhe, LI Chang-ling, SHOU Jian-zhong, XIAO Zhen-dong, XIAO Ze-jun, TIAN Jun, WANG Dong, BI Xin-gang, GUAN Kao-peng, LU Li, HAN Su-jun, WEN Li, GUAN You-yan, CHEN Xi (Department of Urology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

LI Chang-ling E-mail: changllss@yahoo.com.cn

Background and purpose：The effectiveness of sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma has been verified by phase Ⅱ and Ⅲ clinical trails. Sunitinib is approved multinationally for the firstline treatment of advanced renal cell carcinoma. Our study was designed to evaluate the safety and efficacy of sunitinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Methods：A total number of 52 patients with advanced renal cell carcinoma were enrolled from Aug. 2008 to Dec. 2011, during which, 43 were male, 9 were female, the median age was 54.5 years (ranged from 29 to 76 years). Forty-five patients

prior radical nephrectomy, 7 patientsreceived biopsy. Forty-eight patients were diagnosed as renal clear cell carcinoma, 4 patients were diagnosed as renal papillary cell carcinoma. Sunitinib monotherapy was administered in repeated 6-week cycles of daily oral 50 mg for 4 weeks, followed by 2 weeks off. CT or MRI scan was used to evaluate the efficacy every 2 cycles. Results：Follow ups were raging from 1 to 36 months. Forty-nine patients could be evaluated the efficacy, 3 patients discontinued for lacking of financial support. The disease control rate was 87.8%, 2 (4.1%) patients with complete response (CR), 10 (20.4%) patients with partial response (PR), 31 (63.3%) patients with stable disease (SD), and 6 (12.2%) patients with progression disease (PD) as the best tumor response. The 1-year control rate was 61%, and the 1-year survival rate was 85%. Median progression-free survival (PFS) was 15 months, and median overall survival (OS) was 23 months. According to the pathological types, metastatic sites, and ECOG status, the patients were divided into subgroups. In patients with clear cell renal cell carcinoma, median PFS was 12 months, and median OS was 23 months. Median PFS was longer in patients with single-organ metastasis compared with multi-organ metastases subgroup (18 vs 9 month), surgery compared with biopsy subgroup (18 vs 8 month), and ECOG 0 score compared with ECOG 1 score subgroup (15 vs 12 month). Median OS has not been reached in single-organ metastasis compared with 12 months in multi-organ metastasis subgroup, was 23 months in surgery compared with 9 months in biopsy subgroup, and has not been reached in ECOG 0 score compared with 23 months in ECOG 1 score subgroup. The most common adverse events were handfoot syndrome, fatigue, leucopenia, thrombocytopenia, mucositis, and hypertension. Grade 3 adverse events included hand-foot syndrome, leucopenia, thrombocytopenia, anemia, diarrhea, mucositis, hypothyroidism, vomiting, and facial edema. All adverse events were ameliorated by supportive treatment or dose reduction. Conclusion：Sunitinib was efficacious in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Most adverse events were tolerable, and grade 3 adverse events need medical treatment.

Renal cell carcinoma; Neoplasm metastasis; Sunitinib

R737.11

：A

：1007-3639(2013)02-0137-07

2012-11-20

2012-12-20）

李長嶺 E-mail:changllss@yahoo.com.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.010