晚期非小細胞肺癌的內科治療

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

晚期非小細胞肺癌的內科治療

于慧 王佳蕾

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

非小細胞肺癌；轉移；化療；靶向治療；個體化治療

原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。2012中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，在我國排名前十位惡性腫瘤中，肺癌的死亡率居首位，達45.57/10萬。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%。由于大多數(shù)患者就診時已經是晚期，喪失了手術根治的機會，所以內科治療在晚期NSCLC的治療中占據(jù)重要的地位。

晚期NSCLC的內科治療包括化療、分子靶向治療、免疫治療、對癥支持治療等。隨著生物科技的進步，晚期NSCLC的內科治療取得了顯著的進展。

1 晚期NSCLC的一線治療

1.1 化療藥物用于一線治療

1995年，英國醫(yī)學雜志發(fā)表的關于肺癌化學治療的Meta分析，奠定了化療在晚期NSCLC治療中的基石地位［1］。該分析顯示，對晚期肺癌而言，化療優(yōu)于最佳支持治療，1年生存率由5%提高到15%。隨后美國醫(yī)學會雜志(JAMA)上另一項Meta分析結果顯示，以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合優(yōu)于單藥治療或三藥治療，從而奠定了以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合方案在晚期NSCLC治療領域的地位［2］。此后肺癌領域若干重要臨床研究及藥物如雨后春筍般出現(xiàn)，極大地改變了肺癌的臨床實踐的現(xiàn)狀，也延長了患者的總生存期。

2001年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志(NEJM)的美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)1594的研究，確定了吉西他濱、多西他賽、紫杉醇這3種第三代化療藥物聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的地位［3］。該研究比較了4個第三代化療方案治療晚期NSCLC療效，其結果顯示，第三代化療藥物治療晚期NSCLC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為17%～22%，中位生存期(overall survival，OS)為7.4～8.1個月，1年生存率為31%～36%，2年生存率為10%～13%，4種方案療效不分伯仲。

直至2008年JMDB研究結果的發(fā)表，組織類型影響化療方案的觀點才進入醫(yī)學工作者的視野［4］。該研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的療效。結果顯示，2組的客觀有效率、緩解時間和OS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；但亞組分析結果表明，在非鱗癌患者中，順鉑+培美曲賽組的中位OS明顯優(yōu)于順鉑+吉西他濱(11.8個月vs 10.4個月，P=0.011)；而在鱗癌患者中，情況恰好相反，順鉑+吉西他濱的療效優(yōu)于順鉑+培美曲賽(10.8個月vs 9.4個月，P=0.05)，提示組織學類型影響化療方案的決策。

1.2 分子靶向藥物用于一線治療

化療對NSCLC的療效已達到了瓶頸期，且化療的不良反應也限制了其廣泛應用。隨著對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)及轉移分子機制的深入研究，肺癌的治療已進入了一個全新的時代；針對腫瘤細胞信號傳導通路特異性靶點治療的相關研究已成為熱點。主要的分子靶向藥物包括：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑，抗腫瘤血管生成的藥物，促進腫瘤細胞分化、凋亡誘導劑及基因治療等。

1.2.1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)

臨床上EGFR-TKI通過與ATP競爭EGFR細胞內區(qū)激酶催化位點，阻斷EGFR激酶活性，從而干擾細胞的異常增殖，并促進凋亡。目前進入臨床的藥物主要有吉非替尼和厄洛替尼。EGFR-TKI一線治療的主要臨床研究見表1。

對于EGFR敏感突變患者，一線使用EGFR-TKI治療，其中位無進展生存期(progression free survival，PFS)可達9～10個月，中位OS超過2年。EGFR敏感突變能有效預測EGFR-TKI的療效。對于EGFR突變患者，大量研究結果顯示，EGFR-TKI與化療相比可明顯改善晚期 NSCLC患者的PFS，但鑒于多數(shù)研究未對后續(xù)治療進行干預，目前的研究尚未顯示兩者之間OS的差異有統(tǒng)計學意義，但WJTOG3405和OPTIMAL研究的最新隨訪數(shù)據(jù)提示，對于EGFR敏感突變的患者，TKI聯(lián)合化療的OS優(yōu)于單用TKI優(yōu)于單用化療［11-12］。

阿法替尼(afatinib)為第二代不可逆的EGFR-TKI，抑制EGFR和人表皮生長因子受體-2(HER-2)，同時對繼發(fā)耐藥T790M 也有一定療效。LUX-Lung3研究是第一項頭對頭比較阿法替尼與培美曲塞/順鉑一線治療EGFR突變晚期NSCLC的多中心Ⅲ期隨機對照研究［13］：在全球范圍內入組345例EGFR突變陽性的NSCLC患者，其中阿法替尼組230 例(40 mg/d)，培美曲塞聯(lián)合順鉑組115例，主要研究終點是PFS。結果顯示，阿法替尼組患者的PFS較培美曲塞聯(lián)合順鉑組顯著延長(11.1個月vs 6.9個月，HR=0.58，P=0.0004)。除了對EGFR 突變患者一線治療有效外，該藥能否克服繼發(fā)耐藥T790M突變還有待進一步的臨床研究證實。

1.2.2 抗腫瘤血管生成藥物

血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到非常重要的作用；血管生長因子及受體也是當前研究較為深入的通路。貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過與VEGF受體特異性結合，阻斷VEGF的生物學效應，進而抑制腫瘤新生血管生成，并使異常的腫瘤血管正常化。

ECOG4599和AVAiL研究是兩項貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗。ECOG4599研究納入878例ⅢB/Ⅳ期或復發(fā)的NSCLC患者(除外鱗癌、腦轉移及有出血病史者)，隨機接受化療或貝伐單抗聯(lián)合化療?；煼桨笧樽仙即?200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)，21 d為1個周期，共6個周期。貝伐單抗用藥劑量為15 mg/kg，每3周1次。結果顯示，非鱗癌中，紫杉醇＋卡鉑化療基礎上聯(lián)合貝伐單抗顯著延長了OS (12.3個月vs 10.3個月，P=0.003)、PFS (6.2個月vs 4.5個月，P＜0.001)和ORR(35% vs 15%，P＜0.001)［14］。AVAiL研究結果顯示，在非鱗癌中，貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱順鉑一線治療NSCLC顯著提高了PFS和ORR，但PFS獲益并未轉化為OS；同時，該研究提示與吉西他濱及順鉑方案聯(lián)合，貝伐單抗7.5 mg/kg似乎優(yōu)于15 mg/kg［15］。

2 晚期NSCLC的二線治療

目前晚期NSCLC的二線治療呈三足鼎立的格局，以吉非替尼和厄洛替尼為代表的EGFR-TKI和化療藥物多西他賽、培美曲塞在療效上不分伯仲，所引起的不良反應各有千秋。隨著肺癌驅動基因的不斷發(fā)現(xiàn)，針對信號傳導途徑的靶向藥物層出不窮，并在二、三線治療的臨床研究中獲得了成功。

2.1 化療藥物用于二線治療

2000 年，Shepherd等［16］發(fā)起的TAX317研究和Fossella等［17］發(fā)起的TAX320研究奠定了多西他賽在NSCLC二線化療中的主導地位，使之成為檢驗其他二線藥物的“金標準”。直到2004 年，Hanna等［18］比較了培美曲塞與多西他賽在NSCLC二線治療中的作用，兩者的ORR分別為9.1%和8.8%，中位生存時間為8.3個月和7.9個月，無進展生存時間均為2.9個月，1年生存率均為29.7%，但培美曲塞引起的不良反應明顯低于多西他賽。至此，晚期NSCLC二線化療又有了新的選擇。

2.2 分子靶向治療藥物用于二線治療

2.2.1 EGFR-TKI

BR.21研究是首項證實EGFR-TKI二、三線治療可顯著延長NSCLC患者OS的全球多中心研究［19］。該研究納入731例已接受化療、體能狀態(tài)(PS)評分0～3的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，按2∶1的比例隨機給予厄洛替尼或安慰劑治療。結果厄洛替尼顯著改善OS(6.7個月vs 4.7個月，HR=0.70，P＜0.001)和PFS(2.2個月vs 1.8個月，HR=0.61，P＜0.001)，延緩NSCLC相關癥狀惡化時間，改善生活質量。

TRUST研究進一步驗證了厄洛替尼的療效［20］。該項全球大規(guī)模、多中心Ⅳ期研究在全球52個國家納入了7 043例既往一線或二線化療失敗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，給予厄洛替尼治療直至疾病進展或不能耐受不良反應。全球數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率(decrease control rate，DCR)為69%，OS為7.9個月，1年OS率為38%。其中519例中國患者的中位PFS達6.44個月，中位OS達15.37個月。

ISEL研究比較了吉非替尼與安慰劑對照在晚期NSCLC二、三線治療中的療效，雖然在全組人群中是一個陰性結果，但亞組分析結果顯示，吉非替尼能顯著改善亞裔既往接受過治療的難治性晚期NSCLC患者的OS，差異有統(tǒng)計學意義(9.5個月vs 5.5個月，HR=0.66，95%CI：0.48～0.91，P=0.010)［21］。

另外多項Ⅲ期臨床研究也比較了EGFR-TKI與傳統(tǒng)化療之間的療效結果(表2)?？傮w而言，對未經選擇的患者，二、三線使用EGFR-TKI與傳統(tǒng)化療相比療效相當，所引起的不良反應各不相同。但在亞裔人群中，似乎EGFR-TKI的療效要略勝于化療，可能是亞裔人群中EGFR突變率較高所致。

2.2.2 ALK融合基因抑制劑－crizotinib

ALK融合基因是另一種肺癌驅動基因，在NSCLC中的發(fā)生率為2%～7%。Kwak等［26］從1 500例晚期NSCLC患者中篩選出82例ALK陽性患者，這些患者臨床特征為較年輕男性、不吸煙或少吸煙、腺癌。采用crizotinib 250 mg，每天2次口服，平均治療時間6.4個月。結果顯示，ORR為57%，DCR為90%，中位PFS未達到，6個月PFS率為72%，不良反應輕微，主要為胃腸道反應?；谝陨涎芯拷Y果，F(xiàn)DA于2011年批準了crizotinib用于治療晚期ALK陽性的NSCLC。2012年ESMO大會公布了第一個crizotinib與化療頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究(PROFILE 1007)的初步結果［27］。該研究納入了347例ALK陽性、ⅢB/Ⅳ期且已接受過化療的NSCLC患者。結果顯示，crizotinib組的PFS為7.7個月，化療組為3.0個月(HR=0.49，95%CI：0.37～0.64，P＜0.000 1)，ORR分別為65%和20%(P＜0.000 1)。其他的Ⅲ期研究還在進行，相信ALK融合基因是繼EGFR敏感突變后又一個可以指導臨床用藥的分子標志物。

2.2.3 ROS1融合基因抑制劑－crizotinib

ROS1是又一個新發(fā)現(xiàn)的肺癌驅動基因。ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表達及對ROS激酶抑制劑的敏感性，由ROS1基因重新排列引起的癌癥約占NSCLC的1%。在2012年ASCO會議上，Shaw等［28］報道攜帶ROS1融合基因患者對ALK抑制劑crizotinib高度敏感，該研究通過熒光原位雜交法分析，篩選出ROS1陽性的轉移性NSCLC患者，給予crizotinib(250 mg，bid)治療。共入組15例患者，中位年齡54歲，男女比例相當，絕大多數(shù)患者不吸煙，且全部為腺癌。12 例患者目前仍在治療中，其中14例患者可評價療效，ORR為57.1%，DCR達到79%。提示crizotinib在晚期ROS1+ NSCLC患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。

2.2.4 K-ras基因抑制劑-selumetinib

K-ras基因突變是高加索人群中最常見的NSCLC致癌突變，發(fā)生率約為22%。K-ras基因突變被認為是一種預后差的因素，對EGFR-TKI耐藥，對化療不敏感，既往沒有很好的治療手段。Selumetinib(SEL)是K-ras信號傳導通路下游的MEK1/2強抑制劑，對K-ras基因突變有效。2012年ASCO會議公布了一項SEL聯(lián)合多西他賽對照多西他賽聯(lián)合安慰劑二線治療K-ras突變型NSCLC的Ⅱ期隨機雙盲研究結果。該研究入組了87例K-ras突變的患者，隨機分組入SEL+多西他賽組和多西他賽聯(lián)合安慰劑組，主要研究終點是OS。結果顯示，SEL+多西他賽組ORR高達37%，PFS時間顯著延長(5.3個月vs 2.1個月，HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.013 8)，數(shù)值上OS時間顯著延長，但差異無顯著統(tǒng)計學意義(9.4個月vs 5.2個月，HR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.206 9)［29］。

3 維持治療

近年來，維持治療成為肺癌治療領域的熱點問題。維持治療的目的是在不影響生活質量的情況下延長PFS，使更多的患者能夠接受后續(xù)的治療，從而延長OS。按照治療方式的不同，維持治療可分為持續(xù)維持和換藥維持。持續(xù)維持是指一線治療4～6個周期未出現(xiàn)疾病進展時，至少使用一個一線治療藥物；而換藥維持是使用一線治療以外的藥物。理想的維持治療藥物應具備單藥有效、低毒、使用方便等特點。

3.1 化療藥物用于維持治療

JMEN研究和PARAMOUNT研究證實了培美曲塞是一種既可作為換藥維持也可作為持續(xù)維持的化療藥物［30］。培美曲塞換藥維持顯著延長了OS(13.4個月vs10.6個月，HR=0.79，P=0.012)和PFS(4.0個月vs2.0個月，P＜0.001)。培美曲塞同藥維持中位OS為13.9個月，而安慰劑組為11.0個月(HR=0.78，P=0.019 5)，不同的亞組都觀察到了OS的延長。培美曲塞維持治療安全性好，不良反應與以往報道的結果相仿［31］。即使在老年人中仍顯示出良好的療效和安全性。

3.2 分子靶向藥物用于維持治療

分子靶向藥物由于具有不良反應小和服用方便等優(yōu)點，在維持治療中更加引起關注。SATURN試驗是厄洛替尼換藥維持的多中心Ⅲ期臨床研究，得到了陽性結果，厄洛替尼換藥維持顯著延長了OS(12.0個月 vs 11.0個月，HR=0.81，95%CI：0.70～0.95；P=0.008 8)和PFS(12.3周vs 11.0周，HR=0.71，95%CI：0.62～0.82；P＜0.000 1)。亞組分析結果顯示，不同性別、不同病理類型、不同人種、不同吸煙狀況以及不同EGFR突變狀態(tài)的患者都能從厄洛替尼維持治療中獲益［32］。

INFORM研究是在我國開展的另一EGFR-TKI吉非替尼作為換藥維持的臨床研究［33］。結果顯示，吉非替尼換藥維持顯著延長了PFS時間(4.8個月vs 2.6個月，HR =0.42，95%CI：0.33～0.55；P＜0.000 1)，除了非腺癌和EGFR無突變亞組，其他不同亞組都能從吉非替尼換藥維持中獲益。

培美曲塞在非鱗癌的NSCLC一線、二線、維持治療中都取得了成功，而貝伐單抗又是一個治療非鱗型NSCLC的有效藥物，兩者聯(lián)合能否帶來更多的生存獲益？在2012年ESMO會議上，Barlesi等［34］報告了AVAPERL(MO22089)研究的初步結果。該研究采用培美曲塞+順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線誘導4個周期，未進展的患者分為2組，一組貝伐單抗單藥維持到進展，另一組貝伐單抗和培美曲塞雙藥維持到進展。共入組253例患者，主要研究終點為PFS。結果顯示，從誘導階段開始的PFS，雙藥維持組vs單藥維持組為10.2個月vs 6.6個月，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)；OS數(shù)據(jù)對貝伐單抗+培美曲塞組有利但仍不成熟；兩種方案均耐受良好。

4 特殊人群—老年人或PS評分為2分的晚期NSCLC患者的治療

老年NSCLC患者是一個特殊群體，心肺腎儲備功能下降，通常有其他內科合并癥，骨髓儲備能力降低，化療的耐受性下降。傳統(tǒng)觀念認為即使體力狀況良好的年齡70歲以上的老年患者僅推薦單藥化療。IFCT-0501 研究是第一項完全針對晚期NSCLC老年患者的臨床研究，入組患者年齡在70～89 歲、PS評分0～2 分。該研究證明卡鉑聯(lián)合每周紫杉醇雙藥方案療效優(yōu)于單藥，可使PFS延長兩倍，OS由6.2個月延長到10.3個月，1年生存率由27%提高到45%［35］。雙藥方案可給絕大多數(shù)、甚至預后較差的亞組患者帶來生存獲益，而且不良反應可控。

對于PS評分2分晚期NSCLC目前尚無標準治療方案。在2012年ASCO會議上報道的一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究表明，與培美曲塞單藥相比，卡鉑聯(lián)合培美曲塞可顯著改善PS評分為2分的晚期NSCLC患者生存，且不良反應可耐受［36］。該研究于2008—2011年入組205例患者(培美曲塞組102 例，培美曲塞+卡鉑組103例)，2009年5月方案修訂后排除鱗癌，此時已有14例鱗癌入組，主要觀察終點是OS。中位隨訪6.1個月后結果顯示，兩組中位PFS分別為3.0個月和5.9個月(HR=0.46，P＜0.001)，中位 OS分別為5.6個月和9.1個月(HR=0.57，P=0.001)，1年生存率分別為22%和39%，排除鱗癌患者后結果相似。亞組分析表明，老年(≥70 歲)患者(8.3個月vs 6.1個月，HR=0.49，P＜0.015)和非吸煙者(9.4個月vs 5.2個月，HR=0.47，P＜0.035)的OS，培美曲塞+卡鉑組顯著優(yōu)于培美曲塞組。培美曲塞聯(lián)合卡鉑可能成為PS評分為2分的晚期NSCLC患者治療的新標準，或將改變當前的臨床實踐。

5 免疫治療

5.1 阻斷程序性死亡因子1(PD-1)

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)/PD-1的配體(programmed death ligand，PD-L)屬于抑制性共刺激分子，能對免疫反應的產生起負調節(jié)作用。在腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病中，PD-1/PD-L參與免疫反應的調節(jié)，抑制抗瘤及抗病毒免疫反應，阻斷此通路后可以恢復特異性CD8＋T細胞的部分功能。在一項Ⅰ期臨床研究中，76例復治的晚期NSCLC患者，ORR達18%，24周時的PFS率為26%，其中3 mg/kg劑量級的療效最佳，ORR達32%，24周時的PFS率為41%，持續(xù)反應時間1.9～30.8個月［37］。8%的患者出現(xiàn)3、4級藥物相關不良反應，4例(3%)患者出現(xiàn)1、2級肺炎。

5.2 其他治療方式

目前多個關于肺癌免疫治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。如針對表達粘蛋白1(MUC1)的腫瘤細胞進行識別并進行靶向治療的Stimuvax(BLP25 脂質體疫苗)、黑色素瘤相關抗原E-3(melanoma-associated antigen E-A3，MAGE -A3)疫苗等。

綜上所述，晚期NSCLC的內科治療的發(fā)展日新月異，“一刀切”式的非選擇性人群的研究和治療正逐漸被摒棄。隨著EGFR和ALK成功經驗的建立，恰當?shù)陌悬c、合適的藥物、特定的人群是未來化療、靶向治療等內科治療的主流方向，希望在不遠的將來，我們可以應用分子病理學來區(qū)分不同類型的腫瘤，對患者進行真正意義上的個體化治療，這也會使越來越多的患者真正獲益。

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R734.2

：A

：1007-3639(2013)02-0155-06

2013-02-15）

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.013