酮癥傾向的2型糖尿病患者胰島功能觀察

(沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院，沈陽110024)

糖尿病的分型一直是內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)問題。根據(jù)2005年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的分型方法，分為1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病4個(gè)類型。本研究通過口服葡萄糖胰島素C肽釋放試驗(yàn)，對酮癥傾向的T2DM患者治療前后胰島素抵抗程度和胰島素分泌功能進(jìn)行評估，以探討此類患者的臨床特征和胰島功能的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月～2011年12月間因酮癥或酮癥酸中毒在沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病患者26例(OB-KD組)，其中男18例、女8例，年齡29～50(35±8)歲。所有患者滿足以下條件:①初次診斷糖尿病;②無明顯誘因(如感染、手術(shù)、外傷)出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒(尿酮體+或以上或血?dú)夥治鰌H值降低);③BMI≥25 kg/m2，或腰圍≥90 cm;④排除妊娠糖尿病、繼發(fā)糖尿病;⑤無嚴(yán)重肝腎功能疾病及惡性腫瘤;⑥谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)陰性。選取同期住院的非酮癥正常體質(zhì)量的初發(fā)T2DM患者28例作為T2DM組，男15例、女13例，年齡36～60(36±10)歲。正常對照組為本院健康體檢中心的志愿者25例，年齡性別與前兩組相匹配，血糖及體質(zhì)量正常。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 所有患者就診后詳細(xì)詢問病史并記錄，包括癥狀及持續(xù)時(shí)間、酮癥發(fā)生有無誘因、有無糖尿病家族史、體質(zhì)量下降情況等。進(jìn)行體格檢查，記錄血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍等一般資料。OB-KD組入院時(shí)測靜脈血糖、尿酮體、動(dòng)脈血?dú)?。酮體轉(zhuǎn)陰的次日空腹查HbA1C、GAD-Ab、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。為避免酮癥及高糖毒性對胰島β細(xì)胞功能的影響，酮癥控制7～10 d，空腹血糖(FBG)＜8.0 mmol/L 時(shí)做 OGTT，測量 0、30、60、120、180 min 的血糖、胰島素、C 肽。

1.2.2 治療方法 OB-KD組患者入院后予以補(bǔ)液、小劑量胰島素靜滴治療，酮體轉(zhuǎn)陰后予以胰島素皮下注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量，每日胰島素劑量＜10 U且胰島功能較好者改為口服藥治療，出院時(shí)血糖均控制良好。隨訪6個(gè)月后，重新行OGTT測量0、30、60、120、180 min 的血糖、胰島素、C 肽。T2DM組在完善上述檢查后，即開始胰島素治療。在FBG ＜8.0mmol/L 時(shí)做 OGTT，測量0、30、60、120、180 min的血糖、胰島素、C肽。所有患者根據(jù)有無合并高血壓或血脂異常而給予相應(yīng)的降壓、調(diào)脂治療。

1.2.3 檢測方法 血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1C采用高效液相色譜法，血脂采用全自動(dòng)生化分析儀，胰島素C肽采用放免法。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組之間方差齊的比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊者用t'檢驗(yàn);率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征 在26例酮癥傾向的T2DM患者中，男性占69%，糖尿病家族史陽性者占38%，高血壓患者占25%，高甘油三酯血癥患者占42%。

2.2 臨床資料比較 OB-KD組、T2DM組之間年齡、病程、入院時(shí)血糖、HbA1C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。OB-KD 組與 T2DM 組相比，TG、SBP、DBP 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。見表1。

表1 三組臨床資料比較(±s)

表1 三組臨床資料比較(±s)

注:與 T2DM 組比較，*P ＜0.01

組別 BMI(kg/m2)TG(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)OB-KD 組 28.1 ±1.9* 4.6 ±0.8* 146.2 ±11.5*92.8 ±6.4*T2DM 組 22.4 ±2.1 2.2 ±0.6 130.8 ±10.2 80.2 ±7.7對照組21.9 ±1.8 1.7 ±0.8 125.3 ± 9.8 76.8 ±5.8

2.3 胰島功能比較 OB-KD組、T2DM組、對照組胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)分別為 3.92±0.82、2.88 ±0.69、1.25 ± 0.64，ΔI30/ΔG30 分別為 2.17±1.65、2.91 ± 0.96、5.69 ± 1.22。OB-KD 組、T2DM組HOMA-IR和ΔI30/ΔG30與對照組比較，P均 ＜0.01。OB-KD 組 HOMA-IR 和 ΔI30/ΔG30 與T2DM 組比較，P ＜0.01。

2.4 OB-KD組治療前后胰島功能比較 治療前HOMA-IR及 ΔI30/ΔG30 分別為 3.92 ±0.82 和2.17 ±1.65，治療后分別為2.45 ±0.67 和3.91 ±0.23。治療后HOMA-IR和 ΔI30/ΔG30與治療前相比較，P ＜0.01。

2.5 臨床隨訪 OB-KD組經(jīng)8～12周胰島素強(qiáng)化治療，其中8例完全停藥，僅單純飲食運(yùn)動(dòng)控制血糖;13例采用飲食運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥治療;5例患者一直采用胰島素治療，每日胰島素用量＜18 U，患者血糖均控制滿意。

3 討論

酮體是脂肪動(dòng)員時(shí)脂肪酸β氧化的正常代謝產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。酮體的生成和代謝受體內(nèi)胰島素的調(diào)節(jié)。以自發(fā)糖尿病酮癥或酮癥酸中毒起病，曾被認(rèn)為是1型糖尿病的基本特征，而肥胖常常又是T2DM的臨床特征之一。近年來，一類以自發(fā)性酮癥起病的肥胖糖尿病開始引起人們的注意，并且發(fā)病率逐年升高。由于它同時(shí)具有1型糖尿病和T2DM的某些特征，既不像經(jīng)典的1型糖尿病，也不像典型的T2DM，造成分型困難，在不同文獻(xiàn)中被予以不同的名稱，如不典型糖尿病、Flatbush糖尿病、酮癥酸中毒起病的肥胖糖尿病，目前多數(shù)文獻(xiàn)以酮癥傾向的T2DM來命名［1，2］。

本研究發(fā)現(xiàn)所有因酮癥或酮癥酸中毒而入院的患者中，男性占69%，且38%的患者有糖尿病家族史，與普通T2DM患者相比，有更高比例的高血壓和高甘油三酯血癥病史(分別為25%和42%)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［3，4］。酮癥傾向的T2DM患者存在性別差異，目前認(rèn)為這種差異與發(fā)病年齡和肥胖程度無關(guān)，可能與體內(nèi)激素、體脂分布、胰島素敏感性差異以及男性患者體內(nèi)的胰島β細(xì)胞的胰島素分泌儲(chǔ)備功能明顯降低有關(guān)。本研究表明，酮癥傾向的T2DM患者在急性期存在嚴(yán)重的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能不足，與普通的T2DM患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這種狀態(tài)在經(jīng)適當(dāng)?shù)目垢哐侵委煛⑻侵拘约m正后，胰島素的分泌效應(yīng)和胰島素的敏感性均得到顯著改善。本研究顯示，6個(gè)月后隨訪，酮癥傾向的T2DM患者的HOMA-IR和ΔI30/ΔG30與治療前相比，差異有顯著意義。

自發(fā)性糖尿病酮癥的出現(xiàn)，通常意味著體內(nèi)胰島素水平極度低下，在外周胰島素敏感性正常情況下，胰島β細(xì)胞數(shù)量小于正常的10%時(shí)即可出現(xiàn)自發(fā)性酮癥傾向。根據(jù)患者就診時(shí)出現(xiàn)自發(fā)性酮癥傾向，可以推測其體內(nèi)胰島素作用十分低下。國內(nèi)外的初步臨床研究顯示，在急性起病期，這些患者早相胰島素分泌低于無酮癥的普通糖尿病患者，但空腹及糖負(fù)荷后峰值C肽水平高于典型1型糖尿病患者，而針對外周組織對胰島素敏感性所進(jìn)行的研究則發(fā)現(xiàn)，這些患者存在嚴(yán)重的胰島素抵抗［5～7］，本研究結(jié)果與上述一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，OB-KD組患者與普通T2DM患者相比，存在明顯的高甘油三酯。甘油三酯增多往往伴隨著游離脂肪酸增多。國內(nèi)余葉蓉等［8］報(bào)告，OB-KD組血FFA水平明顯高于T2DM組及正常對照組。持續(xù)存在的高血糖及高游離脂肪酸血癥而形成的“糖脂毒性”可以嚴(yán)重?fù)p害β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。體外胰島細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)［9，10］，糖脂毒性通過損傷β細(xì)胞的線粒體功能，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的線粒體信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，而產(chǎn)生低胰島素血癥。本研究證實(shí)，酮癥傾向的糖尿病患者外周胰島素抵抗程度較普通的T2DM患者重，顯然其嚴(yán)重的外周胰島素抵抗不能單純用肥胖或糖尿病來解釋。由于糖脂聯(lián)合毒性以及氧化應(yīng)激增強(qiáng)可導(dǎo)致胰島素的靶器官如骨骼肌細(xì)胞胰島素受體及受體后信號(hào)傳遞系統(tǒng)的活性降低，從而外周組織的胰島素抵抗［11］。由于胰島素抵抗及低胰島素血癥致使線粒體對脂肪酸氧化能力下降，肝細(xì)胞內(nèi)酮體生成增多而骨骼肌對酮體利用減少，血循環(huán)中酮體水平升高而出現(xiàn)自發(fā)性酮癥傾向。

本研究的隨訪資料表明，OB-KD組患者在發(fā)病初期采用胰島素強(qiáng)化治療4～12周后，多數(shù)患者可停用胰島素治療，僅采用生活方式干預(yù)或加用小量口服降糖藥即可滿意控制血糖。Maladonado等［12］的隨訪研究顯示，酮癥傾向的肥胖糖尿病患者與典型的T2DM患者相比，其β細(xì)胞功能的下降速率基本相同。因此，酮癥傾向的T2DM患者符合T2DM的自然病程，T2DM的治療策略對酮癥傾向的T2DM患者同樣適用。

綜上所述，本研究通過對酮癥傾向的T2DM患者的胰島功能的追蹤隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)該類患者與普通T2DM患者相比，在急性期有更嚴(yán)重的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能低下。經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療，迅速糾正糖脂毒性，有助于外周胰島素敏感性恢復(fù)和胰島β細(xì)胞功能的保留。對這類患者進(jìn)一步的病理生理認(rèn)識(shí)，有利于加深我們對糖尿病的認(rèn)識(shí)，對確立科學(xué)合理的糖尿病臨床治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。

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