GnRHa預(yù)處理對(duì)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤臨床療效的影響

金愛紅，周霞平，周鳳珍

(廣東省深圳市第二人民醫(yī)院婦科, 深圳 518035)

子宮肌瘤(uterine myoma)又稱子宮纖維瘤，是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤[1]。生育年齡期婦女子宮肌瘤發(fā)病率為20%～50%，主要表現(xiàn)為子宮出血、疼痛、不孕、流產(chǎn)及腫塊壓迫癥狀，是導(dǎo)致子宮切除的主要原因之一，嚴(yán)重影響育齡婦女的身心健康[2]。傳統(tǒng)子宮肌瘤治療方法包括肌瘤挖除術(shù)、子宮切除術(shù)、藥物治療、肌溶解、冷凍等[3]。1995年Ravina等[4]首先應(yīng)用子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization，UAE)作為手術(shù)治療以外的另一種方法治療子宮肌瘤，取得比較好的臨床效果。內(nèi)科治療應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)可以暫時(shí)緩解肌瘤癥狀，縮小肌瘤體積，但長(zhǎng)期使用存在著嚴(yán)重的副反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、低雌激素綜合征等，停藥后肌瘤又重新長(zhǎng)大，癥狀復(fù)發(fā)率高，因此單純采用內(nèi)科藥物治療也不能取得很好的療效[5]。本研究通過觀察UAE術(shù)前GnRHa預(yù)處理對(duì)子宮肌瘤臨床療效的影響，旨在探索子宮肌瘤治療的新方案。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2010年5月～2012年12月間于本院就診的子宮肌瘤患者，均經(jīng)盆腔婦科檢查、彩色超聲檢查明確診斷。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)： ①子宮體積大于孕16周且高度懷疑子宮肌瘤惡變患者； ②子宮內(nèi)膜活檢病理為惡性腫瘤及子宮內(nèi)膜非典型增生患者； ③黏膜下或漿膜下有蒂的肌瘤患者； ④穿刺部位感染或慢性盆腔炎患者；⑤有血管造影的禁忌證 (心、 肝、 腎重要器官功能障礙、 凝血機(jī)制異常) 患者； ⑥子宮動(dòng)脈-靜脈瘺患者， 排除UAE治療禁忌癥的患者， 最終共有35名子宮肌瘤患者納入本研究， 且均自愿接受UAE治療。根據(jù)UAE術(shù)前服用GnRHa與否分為GnRHa預(yù)處理組及對(duì)照組：GnRHa預(yù)處理組20例，年齡33～42歲，平均(38.35±6.46)歲；對(duì)照組15例，年齡34～45歲，平均(40.35±7.82)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均自愿加入并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 GnRHa預(yù)處理組

GnRHa預(yù)處理組受試者 (20例) 在月經(jīng)后第1 d行陰道超聲測(cè)量子宮大小、最大肌瘤體積及平均肌瘤體積，并測(cè)定血清雌二醇(estradiol, E2)、促卵泡素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)和孕酮(progesterone, P)水平。月經(jīng)后第2 d肌注曲普瑞林醋酸鹽(達(dá)菲林)治療，此后兩月均在月經(jīng)后第2 d進(jìn)行達(dá)菲林治療，共計(jì)3次，每次3.75 mg。第3次治療結(jié)束后，在患者月經(jīng)干凈后7～14 d立即行UAE術(shù)治療。術(shù)前一天再次測(cè)量子宮大小、最大肌瘤體積及平均肌瘤體積， 并測(cè)定血清E2、 FSH、 LH和P水平。

1.2.2 對(duì)照組

對(duì)照組受試者(15例)，術(shù)前不用任何藥物治療，同在月經(jīng)干凈后7～14 d行UAE術(shù)治療。術(shù)前一天測(cè)量子宮大小、最大肌瘤體積及平均肌瘤體積，并測(cè)定血清E2、FSH、LH和P水平。

1.3 觀察指標(biāo)

GnRHa預(yù)處理組每次達(dá)菲林治療結(jié)束后均觀察藥物副反應(yīng)(骨質(zhì)疏松及低刺激素綜合征等)。GnRHa預(yù)處理及對(duì)照組UAE術(shù)后第3月再次測(cè)量子宮大小、最大肌瘤體積及平均肌瘤體積。以上兩組中所有患者(35例)均參加以上隨訪研究，無患者失訪。肌瘤體積計(jì)算公式=πabc/6(a、b、c分別表示肌瘤在三維的3個(gè)切面的直徑值)；UAE手術(shù)前后肌瘤體積縮小率公式：(術(shù)前體積-術(shù)后體積)/術(shù)前體積×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

GnRHa預(yù)處理組和對(duì)照組一般情況見表1，組間年齡、子宮大小、最大肌瘤體積、平均肌瘤體積及血清激素水平(E2、FSH、LH及P)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組一般情況及血清激素水平比較

2.2 預(yù)處理組GnRHa預(yù)處理前后血清激素水平變化及藥物副反應(yīng)

GnRHa預(yù)處理組預(yù)處理前后血清激素水平變化見表2。GnRHa預(yù)處理后血清激素E2、FSH及LH均較預(yù)處理前下降， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；但孕酮P水平在GnRHa預(yù)處理前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

GnRHa預(yù)處理后，出現(xiàn)藥物副反應(yīng)癥狀10例，其中低雌激素癥狀(潮熱、出汗及頭暈)5例(25%)，失眠2例(10%)，性欲減退3例(15%)，無一例患者出現(xiàn)明顯骨痛癥狀。所有副反應(yīng)患者均完成達(dá)菲林及UAE術(shù)治療，且UAE術(shù)治療后均恢復(fù)正常。

表2 預(yù)處理組GnRHa預(yù)處理前后血清激素水平變化

2.3 UAE術(shù)后腫瘤體積變化

UAE術(shù)后兩組療效比較見表3。GnRHa預(yù)處理組UAE術(shù)后3月子宮縮小率、最大肌瘤體積縮小率及平均肌瘤體積縮小率均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 UAE術(shù)后兩組療效比較

3 討 論

子宮肌瘤作為一種良性腫瘤，對(duì)雌激素具有依賴性，因而在女性生殖期進(jìn)行性增大，在更年期以后會(huì)受到抑制[6]。除了卵巢之外，一些研究表明子宮肌瘤組織也可以產(chǎn)生一定雌激素，并且在肌瘤中雌激素受體已被承認(rèn)存在[7]。子宮肌瘤細(xì)胞產(chǎn)生的雌激素合成酶以及芳香化酶可將循環(huán)中的雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素，使得肌瘤組織中雌激素的分泌可達(dá)到足夠高的濃度，獨(dú)立于卵巢雌激素的存在，以支持其自身的生長(zhǎng)[8，9]。 相對(duì)于傳統(tǒng)的手術(shù)治療而言，子宮肌瘤的內(nèi)科治療相對(duì)容易，無手術(shù)治療后的并發(fā)癥(如盆腔臟器粘連)，因而得到了許多婦科醫(yī)生的關(guān)注。此外，子宮肌瘤的內(nèi)科治療對(duì)于那些想保留生育功能或不愿行手術(shù)治療的患者來說，也是一種不錯(cuò)的選擇。內(nèi)科治療使用的藥物包括雄激素[10]、避孕藥(米非司酮)[11]、雌激素受體調(diào)節(jié)劑(雷洛昔芬)[12]及GnRHa。然而[13]，綜合考慮治療效率及藥物的安全性后，除了GnRHa，其他藥物并沒有獲得足夠的關(guān)注度。

GnRHa是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的肽激素GnRH的類似物，其生物學(xué)效應(yīng)較天然GnRH提高50～100倍。目前研究表明，GnRHa治療子宮肌瘤的機(jī)制主要通過以下幾條途徑實(shí)現(xiàn)：①下調(diào)肌瘤中多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta, TGF-β)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, b-FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá)水平，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[14]；②降低增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)水平，減少肌瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡增加，導(dǎo)致肌瘤縮小[15]。③通過誘導(dǎo)閉經(jīng)和卵巢激素分泌減少，導(dǎo)致雌激素減少，使得肌瘤體積減少。然而，使用該治療方法，通常會(huì)導(dǎo)致雌激素減少的癥狀，包括血管舒縮不穩(wěn)定，陰道干燥和顯著性的骨損失，因而也妨礙了該藥物的長(zhǎng)期使用[16]。

UAE通過栓塞子宮動(dòng)脈，阻斷子宮肌瘤的血供，使肌瘤局部缺血，進(jìn)而引起肌瘤凝固性壞死、玻璃樣硬化，最終導(dǎo)致肌瘤體積縮小。相對(duì)于傳統(tǒng)的子宮切除術(shù)及肌瘤切除術(shù)來說，住院時(shí)間短，恢復(fù)快，避免了外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，保留了子宮及生育功能。本研究通過對(duì)子宮肌瘤患者UAE術(shù)前GnRHa的短暫預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清激素E2、FSH及LH顯著性下降(P<0.05或P<0.01)，術(shù)后子宮縮小率、最大肌瘤體積縮小率及平均肌瘤體積縮小率均較對(duì)照組高(P<0.01)，提示術(shù)前GnRHa的預(yù)處理可以提高UAE的治療效率，且GnRHa的短暫治療并沒有給患者帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)。Kim等[17]的研究表明，大肌瘤UAE術(shù)前經(jīng)GnRHa的預(yù)處理，也可顯著增加UAE的療效。此外，王慶一等[18]研究也表明GnRHa對(duì)治療子宮肌瘤是安全有效的藥物，但停藥后易復(fù)發(fā)，作為術(shù)前或圍絕經(jīng)期用藥較為合理。

綜上所述，UAE術(shù)治療子宮肌瘤時(shí)，術(shù)前應(yīng)用GnRHa可以提高UAE治療肌瘤的效率，并且相對(duì)于內(nèi)科治療副作用較小。這種綜合介入和內(nèi)科治療的子宮肌瘤治療方案，可能會(huì)為探索子宮肌瘤治療方法提供新的思路。

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