58例肝外膽管癌的臨床治療及預(yù)后因素分析

帕爾哈提·阿布都熱衣木，熱合曼·衣明，莫提瓦爾·艾買爾，帕麗扎提·阿布都熱衣木， 張軍，艾力江·吐爾遜

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科， 烏魯木齊 830002; 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，烏魯木齊 830054; 3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗中心， 烏魯木齊 830054)

膽管癌是來源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)生部位分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，其發(fā)病率低，約占所有惡性腫瘤的為2%[1]，根治性手術(shù)是最有效的治療方式[2，3]。雖然診斷技術(shù)不斷發(fā)展、手術(shù)方法日益成熟及治療模式多樣化，但臨床上大多數(shù)患者診斷時已進入進展期，根治率較低[4]，因而生存率亦較低，國內(nèi)5年生存率約20%～30%左右[5，6]。如何提高膽管癌患者生存率并改善其預(yù)后仍然是臨床醫(yī)師所面臨的難題，而化療對膽管癌患者預(yù)后方面的作用仍需繼續(xù)研究。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院2005年1月～2012年4月共收治肝外膽管癌患者63例，其中5例失訪，納入研究者58例，回顧性分析其臨床病理資料，對可能的預(yù)后影響因素進行單因素和多因素分析，為明確膽管癌的預(yù)后影響因素及治療方案的優(yōu)化提供幫助。

1 臨床資料

1.1 一般資料

通過查閱病歷資料采集項目，包括患者性別、年齡、有無膽結(jié)石、慢性病毒性肝炎病史、血清膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶(ALP)、腫瘤標(biāo)記物水平、腫瘤部位、TNM分期、手術(shù)方式、術(shù)后切緣有無殘存腫瘤、分化程度、有無血管及神經(jīng)侵犯、有無轉(zhuǎn)移、是否行化療等?；颊卟±砬衅?jīng)一位資格深老的病理科醫(yī)師重新診斷，然后結(jié)合術(shù)前最近影像學(xué)檢查(包括MRCP、腹部CT+CTA、ERCP以及PET-CT)結(jié)果以及手術(shù)結(jié)果，采用第6版AJCC TNM分期系統(tǒng)[7]重新進行TNM分期。通過定期住院、門診復(fù)查及電話隨訪，以確診日期為起點，死亡為終點，隨訪截止日期為2013年1月1日，生存時間為從確診日期至末次隨訪時間。

58例患者均獲得隨訪，其中男22例(37.9%)，女36例(62.1%)，初診時年齡39～86歲，平均年齡(63.9±1.5)歲，其中≥65歲29例(50%)，<65歲29例(50%)；有膽結(jié)石病史 52例(89.7%)，無膽結(jié)石病史6例(10.3%)；有乙肝病史6例(10.3%)，無乙肝病史51例 (87.9%)， 不詳1例 (1.7%)； 初診時臨床表現(xiàn), 黃疸52例 (89.7%)， 腹痛55例 (94.8%)， 發(fā)熱38例 (65.5%)， 尿深色48例 (82.8%)，瘙癢42例(72.4%)，體重減輕33例(56.9%)，腹部包塊11例(19.0%)；血清總膽紅素升高52例(89.7%)，正常6例(10.3%)；血清白蛋白<30 g/L 34例(58.6%)，≥30 g/L 24例(41.4%)；堿性磷酸酶高于參考值45例(77.6%)，正常13例(22.4%)；檢測腫瘤標(biāo)記物46例(79.3%)，CA19-9升高37例(80.4%)，CA242升高 20例(43.5%)，CEA 升高17例 (37.0%)； AJCC TNM分期Ⅰ期10例 (17.2%)， Ⅱ期20例(34.5%)，Ⅲ期10例(17.2%)， Ⅳ期18例 (31.0%)； 分化程度： 高分化17例(29.3%)，中分化17例(29.3%)，低分化和未分化22例(37.9%)，不詳2例(3.4%)；腫瘤部位位于肝門區(qū) 30例(51.7%)，中端膽管12例(20.7%)，下端膽管16例(27.6%)；手術(shù)方式：根治術(shù)20例(34.5%)，姑息性切除術(shù)13例(22.4%)，姑息性引流術(shù)25例(43.1%)；輔助化療12例(20.7%)，未輔助化療 46例(79.3%)。中位隨訪時間為22(8～96) 個月。

因膽管癌惡化引起的死亡為計算疾病特異性生存(disease specific survival, DSS)的終點，計算總生存率時死于其他疾病者亦納入計算。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件，對計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，生存資料采用Kaplan-Meier乘積極限法進行計算。對可能影響生存的因素進行單因素Log-rank檢驗，并對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)方式

33例患者行腫瘤切除術(shù)，切除率達56.9%(33/58)，其中行根治性切除術(shù)20例，根治術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)切緣陽性 (R1) 4例， 脈管侵犯7例， 神經(jīng)侵犯8例， 肝侵犯5例， 淋巴轉(zhuǎn)移3例。13例行姑息性切除術(shù)，其中行姑息性膽腸吻合術(shù)10例，肝部分切除+經(jīng)皮肝膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)3例，術(shù)后均切緣陽性(R1+R2)。共39例患者行引流術(shù)，其中根治術(shù)前行PTCD外引流減黃術(shù)3例、膽道內(nèi)支架置入術(shù)5例；姑息性切除術(shù)前行PTCD減黃術(shù)6例；其余患者中，單純PTCD外引流20例、膽道內(nèi)支架置入術(shù)5例。

2.2 化療

12例患者行輔助化療，其中根治術(shù)后行肝動脈栓塞化療3例(其中用奧沙利鉑+表阿霉素+喜樹堿2例，奧沙利鉑+氟尿嘧啶1例)、吉西他濱+氟尿嘧啶靜脈化療2例；姑息性切除術(shù)后行吉西他濱+氟尿嘧啶靜脈化療3例，單純PTCD術(shù)后行吉西他濱+口服希羅達化療3例，單純膽道內(nèi)支架置入術(shù)后行口服單藥希羅達化療1例。

2.3 生存分析

截止2013年1月1日，共隨訪58例，隨訪率為92.16%(58/63)，其中仍存活21例(36.2%)，共死亡37例(63.8%)；其中直接死于肝外膽管癌患者35例(60.3%)，死于其他疾病者2例(3.4%)，其中1例患者死于糖尿病酮癥酸中毒，1例死于肺心病。本組患者中位生存期為33個月，1、3和5年總生存率分別72.4%、25.0%和8.0%，疾病特異性生存率分別78.6%、39.3%和17.8%。根治性手術(shù)組與非根治性手術(shù)組患者1、3、5年疾病特異性生存率分別為88.2%、 70.1%、 37.4%和71.7%、 23.0%、 7.8%(P=0.001)；根治性手術(shù)和非根治性手術(shù)組患者中位生存期分別為57個月和22個月，生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001，見圖1)。輔助化療和未行輔助化療兩組3和5年疾病特異性生存率分別為69.1%、39.8%和40.1%、9.3%，行輔助化療和未行輔助化療組患者中位生存期分別為57個月和31個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029，見圖2)。

圖1 肝外膽管癌根治術(shù)和非根治術(shù)的生存比較

圖2 行輔助化療和未行輔助化療的生存比較

根據(jù)患者性別、不同年齡段、治療前血清膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶水平、腫瘤部位、組織分化程度、手術(shù)治療方式(根治術(shù)及姑息性切除術(shù)、引流術(shù))、術(shù)后切緣情況、有無脈管侵犯和神經(jīng)侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移、是否行化療等情況，將患者分組，并分析上述不同臨床病理因素對患者生存期的影響。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果示：患者治療前血清總膽紅素、白蛋白水平、組織分化程度、是否行根治術(shù)、切緣有無殘存腫瘤、有無脈管侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移以及是否行輔助化療等因素對生存的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank檢驗，P<0.05)，而患者性別、年齡、堿性磷酸酶、腫瘤部位、是否行引流術(shù)及有無神經(jīng)侵犯等因素對生存的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

將可能影響預(yù)后的治療前血清總膽紅素水平、白蛋白水平、腫瘤分化程度、術(shù)后切緣情況、有無脈管侵犯、肝轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、是否行根治術(shù)及輔助化療等因素納入多因素Cox比例風(fēng)險模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根治術(shù)、切緣陽性、淋巴轉(zhuǎn)移是獨立預(yù)后因素(見表2)。

3 討 論

大多數(shù)膽管癌患者一般沒有明確的病因，但有些與膽道炎癥及膽汁淤積相關(guān)的原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、肝吸蟲感染、膽管結(jié)石、膽道囊腫、接觸釷造影劑等因素已確定為其發(fā)病危險因素[8，19]，其中PSC是常見的危險因素[8，9]，而慢性病毒性肝炎、肝硬化、毒素類、膽腸內(nèi)引流手術(shù)、糖尿病等被認(rèn)為是可能相關(guān)的危險因素[20～23]。本組肝外膽管癌患者中，52例有膽結(jié)石病史(89.7%)，6例有慢性乙型肝炎病史(10.3%)，無一例患者明確有PSC或肝吸蟲感染病史。本研究因樣本量少、與膽管癌可能相關(guān)的危險因素未詳細(xì)采集等原因，無法進一步評價上述危險因素與膽管癌的關(guān)系，這需進一步研究。

文獻報道[24，25]，膽管癌的預(yù)后因素包括治療前血清膽紅素水平、是否行根治性手術(shù)、術(shù)后切緣有無殘存腫瘤、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤組織分化程度等。本研究單因素分析結(jié)果顯示(見表1)，患者治療前血清總膽紅素水平升高(P=0.003)、血清白蛋白水平降低(P=0.004)、組織分化程度低(P=0.002)、術(shù)后切緣陽性(P=0.010)、已有脈管侵犯(P=0.000)、淋巴轉(zhuǎn)移(P=0.000)及肝轉(zhuǎn)移(P=0.000)等因素與患者生存期短、預(yù)后差可能相關(guān)，而行根治性切除術(shù)(P=0.001)、術(shù)后輔助化療(P=0.029)的患者生存期相對較長、預(yù)后相對較好。多因素分析發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)(P=0.035)、切緣陽性(P=0.022)、淋巴轉(zhuǎn)移(P=0.033)是影響患者生存的獨立預(yù)后因素。

本研究中，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者3年疾病特異性生存率分別為73.9%、9%，術(shù)后切緣陰性和切緣陽性患者3年疾病特異性生存率分別為72.0%和21.2%，多因素Cox比例風(fēng)險模型分析結(jié)果示，切緣陽性、淋巴轉(zhuǎn)移的相對危險比分別為9.368 、5.929(P<0.05)，兩者均是影響生存的較強的預(yù)后不良因素，與DeOliveira等[25]的研究結(jié)論相似。本研究認(rèn)為，在膽管癌的手術(shù)切除中，術(shù)中行快速冰凍檢查，盡量達到切緣陰性(R0)目的以及淋巴結(jié)清掃是至關(guān)重要的。

本組患者根據(jù)手術(shù)治療方式的不同，分為根治性手術(shù)組與非根治性手術(shù)組(包括姑息性切除術(shù)、姑息性內(nèi)引流術(shù)及外引流)，兩組患者1、3、5年疾病特異性生存率分別為88.2%、 70.1%、 37.4%和71.7%、 23.0%、7.8%，根治性切除術(shù)組患者生存率比非根治術(shù)組患者高(P=0.001，見圖1)，多因素Cox比例風(fēng)險模型分析結(jié)果示，根治性切除術(shù)是治療方法中唯一的獨立預(yù)后因素，其相對危險比為0.311(P=0.035)，說明根治行切除術(shù)是提高膽管癌患者生存、改善預(yù)后的重要措施，國內(nèi)外亦有相似的結(jié)論報道[5～26]。

臨床上根據(jù)患者一般情況、腫瘤范圍、有無血管侵犯、肝葉萎縮以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等決定能否行根治術(shù)。膽管癌患者一般因飲食不良而出現(xiàn)體重減輕、白蛋白降低等，大多數(shù)患者因身體弱或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵及雙側(cè)肝管二級肝內(nèi)膽管根部、無法切除的脈管侵犯、一側(cè)肝葉萎縮包繞對側(cè)門靜脈等因素的存在，不適宜行根治術(shù)。肝外膽管癌根據(jù)腫瘤發(fā)生部位進一步分為肝門區(qū)(近端)、中端和下端膽管癌，其中肝門區(qū)膽管癌手術(shù)難度較大，而且是否需要行肝部分切除術(shù)，目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。 本研究中， 9例肝門區(qū)膽管癌行根治術(shù)，其中行半肝切除+左右肝管空腸Roux-en-Y吻合+膽囊切除術(shù)5例；28例中端及下端膽管癌患者中，11例行根治術(shù)，其中胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy, PD)5例，腫瘤切除+肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃+膽腸吻合術(shù)6例，所有根治術(shù)后患者中，4例術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)切緣陽性(R1)，根治率僅27.6%(16/58)，肝門區(qū)和中、下端膽管癌三組之間根治率無明顯差異(P=0.833)，單因素(Log-Rank)分析結(jié)果示，腫瘤部位對患者生存期的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.778，見表2)。 Allen等[27]報道，肝外膽管癌切除術(shù)后5年疾病特異性生存率與腫瘤分期 (P<0.001)、 分化程度(P=0.01)、切緣情況(P<0.001)等因素相關(guān)，而與腫瘤部位無關(guān)(P=0.44)，與本研究結(jié)論相似。

因膽管癌對化療不太敏感，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，臨床上膽管引流術(shù)聯(lián)合以吉西他濱、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案較常用。本組12例行輔助化療的患者中， 11例患者行聯(lián)合化療， 1例行口服單藥希羅達化療；生存分析結(jié)果示，行輔助化療和未行輔助化療兩組3和5年疾病特異性生存率分別為69.1%、39.8%和40.1%、9.3%，輔助化療組生存率比未行輔助化療組高(P=0.029，見圖2)，不同TNM分期患者在兩組之間分布無明顯差異(P=0.590)，多因素Cox比例風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)輔助化療不是影響肝外膽管癌患者生存的獨立預(yù)后因素。本研究結(jié)果認(rèn)為：行切除術(shù)或姑息性引流術(shù)的進展期肝外膽管癌患者，術(shù)后輔助化療可能改善患者生存，而不是獨立預(yù)后因素。Farhat等[26]研究55例進展期肝內(nèi)和肝外膽管癌患者后的結(jié)論是：術(shù)后輔助化療可改善進展期膽管癌患者生存，是影響生存的獨立預(yù)后因素，與本研究結(jié)果不完全一致，可能與兩組患者腫瘤部位、分期、分化程度、化療方案等多種因素不一致有關(guān)。Valle[28]等報道410例局部進展期或轉(zhuǎn)移性膽管癌、膽囊癌、壺腹部癌患者中，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療在改善總生存率及無病生存率方面優(yōu)于單藥吉西他濱化療，而中性粒細(xì)胞減少引起的感染率無明顯差異。本研究未分析化療不良反應(yīng)，且只有1例患者單藥化療，故無法比較聯(lián)合化療和單藥化療組之間的生存及化療不良反應(yīng)嚴(yán)重程度等指標(biāo)。

總之，肝外膽管癌的總生存率低，輔助化療可延長生存期、改善患者預(yù)后，但不是影響預(yù)后的獨立因素，根治性手術(shù)仍然是提高生存率的關(guān)鍵治療措施。

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