HER-2陽(yáng)性乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)的多因素研究

王敏，王先明

(深圳市第二人民醫(yī)院乳腺疾病診療中心 深圳 518035)

21世紀(jì)乳腺癌的臨床診治已進(jìn)入分子分型時(shí)代。大量臨床研究證實(shí)不同分子亞型的乳腺癌有著獨(dú)特的治療方法和獨(dú)立的預(yù)后[1]。原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽(yáng)性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差，行保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高(可達(dá)8%～11%)，且是獨(dú)立的影響因素[2，3]。本研究選取2002年6月至2012年6月我院收治的112例早期乳腺癌病人，針對(duì)HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌保乳手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)情況，探討其與年齡、臨床病理因素以及抗HER-2治療的相關(guān)性。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2002年6月至2012年6月我院收治的112例早期乳腺癌病人(0～Ⅱ期)，初始治療均行保乳手術(shù)且手術(shù)切緣為陰性、手術(shù)前空芯針穿刺或手術(shù)后病理檢查均為HER-2陽(yáng)性者作為研究對(duì)象。病人初治時(shí)平均年齡42.3(22～85)歲。

1.2 治療方法

112例早期乳腺癌病人病理分期T0～2N0～3M0，其中導(dǎo)管癌82例，小葉癌4例，導(dǎo)管內(nèi)癌26例。0期26例，Ⅰ期58例，Ⅱ期28例。37例0、Ⅰ期病人未行化療；75例Ⅰ、Ⅱ期病人予以CEF、TEC、TC方案化療。所有病人均行術(shù)后放療。112例病人接受雌激素受體(estrogen receptor，ER)/孕激素受體(progesterone receptor, PR)和HER-2狀態(tài)檢測(cè)，其中63例ER/PR陽(yáng)性，術(shù)后予以內(nèi)分泌治療，49例ER/PR陰性者未接受內(nèi)分泌治療。112例HER-2陽(yáng)性，其中36例接受曲妥珠單抗(Herceptin)治療，76例未接受曲妥珠單抗治療(包括導(dǎo)管內(nèi)癌26例，2006年10月前收治31例，2006年10月后收治的19例病人因經(jīng)濟(jì)原因不能接受曲妥珠單抗治療)。

1.3 ER、PR及HER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

ER、PR及HER-2檢測(cè)采用免疫組化Max Vision二步法，DAB顯色，蘇木精復(fù)色。ER、PR及HER-2單克隆抗體均購(gòu)自北京中杉生物技術(shù)公司，Max Vision法試劑盒購(gòu)自Dako基因公司。用已知陽(yáng)性組織片作陽(yáng)性對(duì)照，用PBS代替一抗作陰性對(duì)照。結(jié)果判定，ER、PR在細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色著色視為陽(yáng)性細(xì)胞，大于10%的腫瘤細(xì)胞核著色判定為ER/PR陽(yáng)性；HER-2在細(xì)胞膜完整出現(xiàn)棕黃色著色視為陽(yáng)性細(xì)胞，大于10%的腫瘤細(xì)胞全部完整的胞膜高強(qiáng)度著色，或者大于10%的腫瘤細(xì)胞完整的胞膜弱到中強(qiáng)度著色和少數(shù)腫瘤細(xì)胞不完整胞膜著色后經(jīng)熒光原位雜交確認(rèn)HER-2基因擴(kuò)增者(大于2.2)判定HER-2陽(yáng)性。

1.4 隨訪

通過(guò)就診、電話、E-MAIL、信件等多種方式長(zhǎng)期隨訪，其中30例因住址遷移、電話變更、無(wú)有效信件回復(fù)和未來(lái)本院復(fù)診而失訪，82例病人獲穩(wěn)定長(zhǎng)期隨訪，隨訪率達(dá)73.2%，納入本研究分析資料。82例病人自手術(shù)之日計(jì)算，隨訪8～118個(gè)月，中位隨訪52個(gè)月。其中接受曲妥珠單抗治療35例，未接受治療者47例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cox分析，對(duì)各臨床病理特征與局部復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行單因素和多因素分析，數(shù)據(jù)用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件包處理，應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

82例患者中，9例患者于術(shù)后8～60個(gè)月首發(fā)癥狀表現(xiàn)為患側(cè)乳房局部復(fù)發(fā)，7例在原發(fā)灶處復(fù)發(fā)，2例在遠(yuǎn)離原發(fā)灶處。Kaplan-Meier生存分析顯示3年和5年的累計(jì)局部復(fù)發(fā)率分別為8.53%和10.97%，且均發(fā)生于≤5年，術(shù)后第2年至第3年，以及第5年至第6年為2個(gè)局部復(fù)發(fā)高峰時(shí)間段，見圖1。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例(13.4%),其中5年內(nèi)轉(zhuǎn)移5例，5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率93.9%(77/82)。 5年無(wú)病生存率82.9%； 5年內(nèi)死亡1例，5年總生存率98.7%。

2.2 臨床病理因素與局部復(fù)發(fā)的關(guān)系

2.2.1 局部復(fù)發(fā)因素Cox單因素回歸分析 單因素分析顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，P值是0.006；而年齡、腫瘤大小和ER/PR狀態(tài)未顯示與局部復(fù)發(fā)的相關(guān)性，見表1。

2.2.2 局部復(fù)發(fā)因素Cox多因素回歸分析 多因素分析顯示，Her-2陽(yáng)性和淋巴結(jié)陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立影響因素，見表2 。

2.2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)局部復(fù)發(fā)生存的相關(guān)性 生存分析顯示， 淋巴結(jié)陽(yáng)性組與淋巴結(jié)陰性組的3年和5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率分別為89.2%和94.8%，80.3%和94.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.03。

2.3 抗HER-2治療與局部復(fù)發(fā)的關(guān)系

82例病人中，接受曲妥珠單抗治療35例，112個(gè)月出現(xiàn)1例局部復(fù)發(fā)(1/35；)復(fù)發(fā)率2.86%；未接受者47例，11～108個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)8例(8/47)，復(fù)發(fā)率高達(dá)17.02%。差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001，見圖2。

圖1 HER-2陽(yáng)性乳腺癌保乳術(shù)后無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率

圖2 抗 HER-2治療與非抗 HER-2治療無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率的比較

分組例數(shù)復(fù)發(fā)例數(shù)自由度參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤χ2值P值年齡(歲) ≤351721-0．0350．0271．1300．137 >35657腫瘤大小 Tis12310．7120．5812．6720．315 T14941-0．3180．5261．0840．557 T22121-0．1630．0120．9640．668淋巴結(jié)狀態(tài) 無(wú)轉(zhuǎn)移16611．1320．7727．4330．006 有轉(zhuǎn)移663ER狀態(tài) 陽(yáng)性5751-1．2370．7640．2270．634 陰性254PR狀態(tài) 陽(yáng)性52610．1450．0410．6410．293 陰性303

表2 82例HER-2陽(yáng)性乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)因素COX多因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

保乳手術(shù)是目前臨床上治療早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一，尤其是歐美國(guó)家保乳率可達(dá)50%～70%。在兩項(xiàng)國(guó)際性前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，Milan試驗(yàn)證實(shí)[4]45歲以下的病人無(wú)論接受象限切除+放療還是全乳切除，其生存率相近；美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project， NSABP) B 06中，絕經(jīng)前病人經(jīng)腫瘤廣切+放療或全乳切除， 生存率相同。由于我國(guó)醫(yī)療體制的影響及患者的主觀客觀接受程度，并未能像西方國(guó)家那樣大規(guī)模推廣保留乳房手術(shù)。究其原因，擔(dān)心局部復(fù)發(fā)是主要因素。尤其是HER-2陽(yáng)性和三陰型乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高，更是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。我院于2002年6月開始開展早期乳腺癌保留乳房手術(shù)，保乳率逐年上升，目前達(dá)30%～35%左右。納入本研究資料的0～Ⅱ期的HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者共82例，經(jīng)中位隨訪52個(gè)月，9例患者于術(shù)后8～60 個(gè)月首發(fā)癥狀表現(xiàn)為患側(cè)乳房局部復(fù)發(fā)，7例在原發(fā)灶處復(fù)發(fā)，2例在遠(yuǎn)離原發(fā)灶處。3年和5年的累計(jì)局部復(fù)發(fā)率分別為8.53%和10.97%，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相符[5，6]。

研究顯示，年齡因素是乳腺癌保留乳房術(shù)后局部復(fù)發(fā)應(yīng)考慮的問(wèn)題。對(duì)于中國(guó)人群，張晟等[7]回顧性分析行保留乳房手術(shù)患者的資料顯示，年齡≤35歲是乳腺癌保留乳房術(shù)后局部復(fù)發(fā)的高危因素。但有研究結(jié)果顯示[8]，年齡并非局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。本組資料顯示年齡≤35歲不是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，即使本組病例均為HER-2陽(yáng)性亞組。這或許是因本組資料樣本量較小，隨訪時(shí)間尚短，且相較于國(guó)外資料，總體年齡相對(duì)年輕，平均年齡僅42.3歲，年齡的影響未顯露出來(lái)。有一項(xiàng)隨訪達(dá)22年的研究報(bào)道，保留乳房術(shù)后的中位局部復(fù)發(fā)年齡在術(shù)后5.5年、10年和10年后分別為53、46和43歲，有隨時(shí)間的延長(zhǎng)而年輕化的趨勢(shì)[9]。

本研究單因素分析證實(shí)，淋巴結(jié)陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立影響因素，和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。但亦有較多的文獻(xiàn)報(bào)道[5，7]淋巴結(jié)陽(yáng)性在單因素分析時(shí)顯示有相關(guān)性，但多因素分析顯示其并非獨(dú)立相關(guān)因素。在病理切緣陰性的前提下，腫瘤大小與局部復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。

曾有報(bào)道，ER陰性是保留乳房術(shù)后局部復(fù)發(fā)的高危因素。Demicheli等[10]報(bào)道了2 825例行保留乳房手術(shù)的早期乳腺癌患者隨訪10年的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)累計(jì)局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在ER陽(yáng)性和陰性患者并無(wú)差異。但其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移都表現(xiàn)雙峰曲線。ER陰性者分別于術(shù)后約1.5和5年出現(xiàn)高峰，而陽(yáng)性者較之分別推遲1.5年和2.5年，從而累計(jì)復(fù)發(fā)率并無(wú)差異。本研究表明，ER/PR表達(dá)狀態(tài)與局部復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性，與該報(bào)道結(jié)果吻合。

HER-2基因在乳腺癌發(fā)生中有重要作用。HER家族調(diào)節(jié)正常乳腺的生長(zhǎng)和發(fā)育，但HER-2的過(guò)度表達(dá)與乳腺癌有關(guān)。1987年，Slamon等[11]在一項(xiàng)對(duì)189例乳腺癌患者的研究中，首次報(bào)道了原癌基因HER-2的擴(kuò)增，并指出因該基因多拷貝的性質(zhì)而導(dǎo)致腫瘤易復(fù)發(fā)和臨床預(yù)后較差。1990年以后，在對(duì)HER-2過(guò)表達(dá)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HER-2過(guò)表達(dá)是乳腺癌重要的預(yù)后和預(yù)測(cè)性分子標(biāo)記物，其意義僅次于腋淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)。HER-2水平可指導(dǎo)乳腺癌的手術(shù)治療。常規(guī)情況下對(duì)原位導(dǎo)管癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)多行保乳治療，問(wèn)題是可能出現(xiàn)較高的局部復(fù)發(fā)。全切則明顯降低復(fù)發(fā)率，但這會(huì)影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。若術(shù)前檢測(cè)HER-2水平，如高表達(dá)則提示預(yù)后不良，應(yīng)行乳腺全切，反之可保乳治療[12]。

應(yīng)用曲妥珠單抗抗HER-2治療，開創(chuàng)了乳腺癌分子靶向治療的先河。在全世界范圍內(nèi)開展了4個(gè)大規(guī)模的臨床研究，擬確立曲妥珠單抗在HER-2高表達(dá)早期乳腺癌輔助治療中的地位。2005年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布了其中3個(gè)臨床研究結(jié)果。NSABP B-31 研究和NCCTG N9831研究結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為2年時(shí)，聯(lián)合曲妥珠單抗組與單用輔助治療組相比，可使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相對(duì)危險(xiǎn)性減少52%；兩組2年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)分別為87%和75%， 2年總生存率(overall survival, OS)分別為94%和92%，聯(lián)合組優(yōu)于單用輔助治療組[13]。HERA[14]研究是對(duì)HER-2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，在完成局部治療和最低4個(gè)周期化療后，分為曲妥珠單抗治療1年(1 694例)、2年(1 694例)和觀察對(duì)照組(1 693例)3組，應(yīng)用1年曲妥珠單抗組與觀察組比較，能夠使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性減少46%； 2005年ASCO進(jìn)一步[15]報(bào)道NSABP B-31臨床研討結(jié)果，治療3年隨訪DFS危險(xiǎn)比為0.48，OS的危險(xiǎn)比為0.67。有研究報(bào)導(dǎo)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組使乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%[16]。本研究證實(shí)，接受曲妥珠單抗治療和非接受曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性乳腺癌病人在接受保乳手術(shù)后，其局部復(fù)發(fā)率具有顯著性差異，說(shuō)明HER-2陽(yáng)性乳腺癌抗HER-2治療的重要性，不僅能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也能降低保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率。

乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)是制約保乳手術(shù)能否普及的關(guān)鍵所在，針對(duì)不同亞型的乳腺癌采用相應(yīng)的有效綜合治療，可顯著控制保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)。年齡≤35歲并非保留乳房術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，ER/PR陽(yáng)性和陰性者術(shù)后累計(jì)局部復(fù)發(fā)率也并無(wú)明顯差異。但淋巴結(jié)陽(yáng)性和Her-2陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)的高危因素，且是獨(dú)立影響因素。對(duì)這類病人行保乳手術(shù)時(shí)應(yīng)告知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)積極加強(qiáng)其他綜合治療措施，包括強(qiáng)有力的化療和規(guī)范的抗HER-2治療。

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