肌肉衰減綜合征的生物標(biāo)志物

李博，呼日勒

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

肌肉衰減綜合征(sarcopenia)，又稱肌少癥，1989年由Rosenberg首次提出，用來(lái)描述與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量損失與力量下降[1]?，F(xiàn)在已經(jīng)被正式確認(rèn)為屬于一種肌肉疾病，其診斷碼是ICD-10-MC[2]。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)發(fā)表了肌少癥共識(shí)[3]，其定義為：肌少癥是一種進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果的可能性增加有關(guān)，該定義被廣泛應(yīng)用。之后，相繼有多份指南共識(shí)對(duì)肌少癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了闡述，包括：國(guó)際肌少癥工作組(IWGS)；亞洲肌少癥工作組 (AWGS)； 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)。肌少癥的診斷包括兩方面：骨骼肌質(zhì)量減少且伴有肌肉功能（肌肉力量和/或身體活動(dòng)能力）降低。2018年，EWGS發(fā)布了最新的共識(shí)[4]。相對(duì)于之前更注重肌肉質(zhì)量的降低，新的共識(shí)更強(qiáng)調(diào)肌肉力量，把肌力作為主要決定因素，認(rèn)為肌力是目前衡量肌肉功能最可靠的指標(biāo)，把身體活動(dòng)能力作為評(píng)價(jià)肌少癥的嚴(yán)重程度。

1 肌肉質(zhì)量的測(cè)量

目前有多種測(cè)量肌肉質(zhì)量的方法，主要包括：計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振(MRI)、雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)，生 物 阻 抗 分 析 (bioimpedanceanalysis，BIA)。MRI和CT，被認(rèn)為是現(xiàn)有評(píng)估肌肉質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但是這兩種設(shè)備價(jià)格昂貴，并且僅在裝備精良的醫(yī)療中心可用，需要專業(yè)技術(shù)人員操作。DXA設(shè)備也非便攜式，不能在社區(qū)中使用。它的測(cè)量也可能受患者的機(jī)體含水量狀態(tài)影響。BIA設(shè)備便宜、使用廣泛、攜帶方便。由于品牌和參考人群不同，所估計(jì)的肌量有差別，其結(jié)果的精確性嚴(yán)重依賴于算法。

2 肌少癥的生物學(xué)標(biāo)志物

生物標(biāo)記物被定義為“作為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理反應(yīng)的指標(biāo)而被客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)的特征”[5]。一個(gè)理想的生物標(biāo)記物應(yīng)該支持診斷，促進(jìn)跟蹤感興趣的條件隨著時(shí)間的推移，并協(xié)助醫(yī)療保健專業(yè)人員的臨床和治療決策[6]。 近年來(lái)，基于肌少癥發(fā)病機(jī)制的研究，已提出多種潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物可以分為“肌肉特異性”和“非肌肉特異性”。

2.1 肌肉特異性生物標(biāo)志物

2.1.1 III型前膠原蛋白N末端肽（P3NP）和羥基端集聚蛋白片段（CAF）是循環(huán)的生物標(biāo)記物，與老年人的瘦體重有關(guān)。P3NP是反映肌肉結(jié)構(gòu)重塑的循環(huán)標(biāo)志物，而CAF是神經(jīng)肌肉重塑的循環(huán)標(biāo)志物[7]。III型膠原蛋白在肌肉重塑方面發(fā)揮著重要作用[8]，其前體血漿III型前膠原N端肽(P3NP)濃度，已被建議作為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或藥物干預(yù)引起的肌肉重塑的標(biāo)志，P3NP在肌肉中的膠原蛋白合成過(guò)程中釋放。循環(huán)中P3NP的增加不僅是肌肉生長(zhǎng)的標(biāo)志，而且是肌肉修復(fù)和纖維化的標(biāo)志。然而，P3NP似乎只與老年女性的肌肉質(zhì)量有關(guān)[9]。同時(shí)，在自身免疫性疾病中，如牛皮癬、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，P3NP水平也會(huì)改變，這限制了其作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用[10]。

2.1.2 羥基端集聚蛋白片段（CAF）可能會(huì)成為將來(lái)識(shí)別肌肉衰減綜合征潛在標(biāo)志物[11-13]。人集聚蛋白（AGIN）是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衍生的蛋白多糖，參與神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)的組裝和穩(wěn)定。男性的肌肉質(zhì)量下降似乎是與CAF相關(guān)的過(guò)程，補(bǔ)充維生素D和體育鍛煉可降低CAF濃度[13]。研究結(jié)果表明，血清CAF水平升高與肌少癥有關(guān)，而與年齡，性別和一些臨床、功能、人體測(cè)量學(xué)和生化變量無(wú)關(guān)，可作為社區(qū)檢測(cè)肌少癥的簡(jiǎn)單篩查方法[11]。此外，CAF對(duì)心力衰竭患者骨骼肌消瘦的檢測(cè)顯示出良好的敏感性[14]，有作為血清標(biāo)志物監(jiān)測(cè)卒中后患者肌肉狀態(tài)的潛力[15]。

2.1.3 循環(huán)中的骨骼肌特異性肌鈣蛋白T（sTNT）可用作肌節(jié)功能障礙和肌肉消瘦的標(biāo)志物，sTnT與肌肉組織更新有關(guān)，通常在循環(huán)中只存在微量的的sTnT。骨骼肌損傷以及肌營(yíng)養(yǎng)不良和神經(jīng)肌肉疾病后，包括sTnT在內(nèi)的肌鈣蛋白的血清水平升高。在年齡較大的社區(qū)居民中，進(jìn)行10周的力量訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致血清sTnT水平顯著下降，同時(shí)身體活動(dòng)能力和肌肉力量得到改善[16]。

2.1.4 3-甲基組氨酸（3-MH）似乎是潛在的生物標(biāo)志物，它顯示肌肉蛋白的更新。在肌肉降解過(guò)程中，3-MH被釋放，隨后在尿液中定量排泄[17]，尿或血漿3-甲基組氨酸可作為病理性骨骼肌丟失的潛在生物標(biāo)記，但需要考慮到3MH受到飲食習(xí)慣和肉食的影響[17-8]。

2.1.5 肌酸是由肝臟和腎臟產(chǎn)生的，也可以從富含肉類的飲食中攝取的。肌酐的排泄率是估計(jì)全身肌肉質(zhì)量的有希望的替代指標(biāo)。肌酸稀釋試驗(yàn)?zāi)壳爸饕糜谘芯?，因此需要進(jìn)一步完善以使該方法在臨床環(huán)境中實(shí)用[4]。

2.2 非肌肉特異性生物標(biāo)記物

2.2.1 炎癥相關(guān)指標(biāo)

促炎和消炎途徑之間的失衡是造成所謂的“炎癥衰老”現(xiàn)象的原因[19]。在老年，以細(xì)胞因子和急性期蛋白濃度增加為特征的低度炎癥狀態(tài)是常見(jiàn)的[20]。IL-6途徑似乎與身體機(jī)能下降和經(jīng)常影響老年人的慢性疾病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，IL-6的失調(diào)是衰弱的第一步[21]，較高的IL-6和CRP水平會(huì)增加肌肉力量喪失的風(fēng)險(xiǎn)[22]。TNF-α可能是肌少癥的重要標(biāo)記物，TNF-α至少可以通過(guò)直接刺激肌肉細(xì)胞中的蛋白損失和誘導(dǎo)肌肉蛋白質(zhì)的改變兩種不同的機(jī)制損害肌肉功能[23]，研究表明促炎細(xì)胞因子，特別是TNF-α，在老年人少肌癥的發(fā)展過(guò)程中對(duì)肌肉質(zhì)量和力量產(chǎn)生有害影響[24]，但是Singh T等認(rèn)為炎癥標(biāo)記物（如IL-6，TNF-α和CRP）隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，可能是性激素水平下降和內(nèi)臟脂肪組織增加的結(jié)果，這些炎性指標(biāo)可能缺乏特異性[25]。

2.2.2 細(xì)胞外熱休克蛋白（eHSP72）是一種保守的蛋白，eHsp72的產(chǎn)生可能與炎癥和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡有關(guān)[26,27]。eHsp72的血漿水平與肌肉質(zhì)量和功能成反比。在665位年齡在65-96歲之間的日本社區(qū)人群中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的eHSP72水平升高與肌肉質(zhì)量降低，抓地力減弱和步行速度降低有關(guān)，是老年人肌肉減少癥的潛在生物標(biāo)志物[28]。研究表明，進(jìn)行16周的抗性訓(xùn)練可減少血漿eHSP72并增加肌肉質(zhì)量，同時(shí)不會(huì)影響肌少癥患者的炎性指標(biāo)[29]。

2.2.3 骨骼肌中脂肪組織（稱為肌間脂肪組織（IMAT））的積累隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。脂肪組織產(chǎn)生幾種脂肪細(xì)胞因子并調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)。瘦素是一種源自脂肪組織的脂肪細(xì)胞因子，是炎癥過(guò)程的重要介體。Tazawa R等發(fā)現(xiàn)IMAT、瘦素和IL6在大鼠股四頭肌中的表達(dá)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。由于衰老，IMAT衍生的瘦素調(diào)節(jié)IL6的表達(dá)并在異位肌肉中形成微炎癥環(huán)境[30]。

2.2.4 生長(zhǎng)因子相關(guān)指標(biāo)

血漿生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）與肌肉消瘦相關(guān)。最近在腦干中發(fā)現(xiàn)了GDF-15的受體，該受體可調(diào)節(jié)食物的攝取和代謝。研究發(fā)現(xiàn)血漿GDF-15升高與步態(tài)速度減慢、400米步行時(shí)間增加和身體活動(dòng)能力降低有關(guān)[31]。

2.2.5 內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)

激素，例如生長(zhǎng)激素（GH），胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）和雄激素是合成代謝因素，是肌肉質(zhì)量的重要調(diào)節(jié)器。相反，糖皮質(zhì)激素具有直接的分解代謝作用，并引起肌肉蛋白質(zhì)損失。性激素，包括睪酮激素和脫氫表雄酮（DHEAS），其水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，在肌少癥發(fā)作中起一定作用。睪酮可增加肌肉蛋白質(zhì)的合成[32]，其對(duì)肌肉的作用受遺傳背景，營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)等多種因素的調(diào)節(jié)[33]。盡管在高劑量睪酮的作用下，老年男性的力量顯著增加，但潛在的風(fēng)險(xiǎn)可能大于益處，包括睡眠呼吸暫停，血栓性并發(fā)癥以及前列腺癌[34]。DHEAS可能會(huì)影響肌肉性能，其與年齡相關(guān)的衰落是老年人肌肉質(zhì)量和力量喪失的重要因素[35]但是也有研究報(bào)道補(bǔ)充DHEA對(duì)肌肉大小、力量或功能沒(méi)有影響[34]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），被認(rèn)為是衰弱的重要生物標(biāo)志物?！败|體更年期”的特征是生長(zhǎng)激素（GH）的搏動(dòng)性分泌減少和血清IGF-1水平下降。Chen等發(fā)現(xiàn)在50歲以上的社區(qū)居住的成年人中，較高的血清IGF-1與更高的肌肉質(zhì)量，更高的骨密度和更好的握力相關(guān)[36]。生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)主要由垂體前葉的生長(zhǎng)激素細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。GH的分泌在青春期最大，伴隨著非常高的循環(huán)IGF-I水平，在成年期逐漸下降。生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)作用是由循環(huán)或局部產(chǎn)生的IGF-I介導(dǎo)的[37]。

近年來(lái)已有明確證據(jù)表明骨骼肌是一種活躍的內(nèi)分泌器官[38-39]。在肌肉纖維收縮期間，骨骼肌產(chǎn)生并釋放細(xì)胞因子和其他肽，進(jìn)入血液，稱為肌細(xì)胞因子，這些肌細(xì)胞因子絕大多數(shù)是已知的循環(huán)因子，并不是骨骼肌所獨(dú)有的。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）可能在調(diào)節(jié)肌內(nèi)神經(jīng)元的存活，生長(zhǎng)和維持中起旁分泌作用[40]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（FGFBP1）集中在神經(jīng)肌肉接頭處，對(duì)神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）維持至關(guān)重要[41]；肌生成抑制素（myostatin）影響脂肪的生成，研究發(fā)現(xiàn)無(wú)肌肉生長(zhǎng)抑制素的小鼠表現(xiàn)出對(duì)肌少肌表型的抗性，使用抗肌肉生長(zhǎng)抑制素的抗體可改善肌肉質(zhì)量和握力[42]。

2.2.6 其他方面

端粒是位于線性染色體末端的核蛋白結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞老化有關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)而縮短，并與各種與年齡有關(guān)的疾病有關(guān)。門診老年患者肌少癥的發(fā)生與外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）端粒的長(zhǎng)度之間存在關(guān)聯(lián)[43]，但最新的研究表明端粒長(zhǎng)度不能作為肌少癥有意義的生物標(biāo)記物[44]。

在老年人中，低血紅蛋白和白蛋白可能導(dǎo)致肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及與肌肉力量、身體表現(xiàn)和殘疾有關(guān)的不良結(jié)果[45-46]。血漿硒含量低是老年人骨骼肌力量差的獨(dú)立相關(guān)因素[45]，血尿酸水平與握力呈正相關(guān)[47]，鎂水平與肌肉表現(xiàn)指數(shù)呈正相關(guān)[48]。

姜[49]等認(rèn)為維生素D在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。低維生素D水平可能是老年人肌肉質(zhì)量和身體機(jī)能改變的早期危險(xiǎn)因素，與肌少癥和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)有顯著關(guān)聯(lián)[50]。

3 總結(jié)

綜上，基于肌少癥的可能發(fā)病機(jī)制已發(fā)現(xiàn)有多種潛在的生物標(biāo)志物，合理的應(yīng)用這些指標(biāo)可能有助于肌少癥的早期發(fā)現(xiàn)，分析疾病的嚴(yán)重程度，以及對(duì)相關(guān)治療效果進(jìn)行評(píng)估。事實(shí)上，已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)記物通常與特定的致病機(jī)制和/或表型有關(guān)，由于肌少癥復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制，所研究對(duì)象所處環(huán)境的不同，以及相關(guān)疾病的影響，采用單一的生物標(biāo)志物，用于肌少癥的診斷和監(jiān)測(cè)是不太可能的。但是，通過(guò)對(duì)不同生物標(biāo)志的研究，可以考慮找出一組生物標(biāo)志物，通過(guò)實(shí)施多維/多元方法學(xué)來(lái)同時(shí)建模互補(bǔ)生物標(biāo)志物來(lái)克服現(xiàn)有的局限性，這樣也有助于為患者制定更全面和量身定制的干預(yù)措施[51]。