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    氯芐基砜衍生物含量測(cè)定方法學(xué)研究

    2013-04-29 11:33:52陳莉楊建云等
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2013年5期
    關(guān)鍵詞:高效液相色譜法

    陳莉?楊建云等

    摘 要 目的 建立氯芐基砜衍生物(CBS)含量測(cè)定高效液相色譜法,并進(jìn)行方法學(xué)研究,驗(yàn)證方法的可靠性及科學(xué)性;方法 色譜柱為Phenomenex LUNA C18 250×4.6mm 5μm;流動(dòng)相為乙腈- 0.1%三氟乙酸(45:55,V/V);流速1.0 mL.min-1;檢測(cè)波長279 nm;柱溫40 ℃;進(jìn)樣體積20 μL;結(jié)果 精密度RSD為0.6%,線性范圍為10 μg·mL-1~100 μg·mL-1 (r2=0.9990),CBS平均含量為100.91%(n=6),有關(guān)物質(zhì)與主峰分離良好。結(jié)論 該方法簡便、靈敏、準(zhǔn)確,可用于CBS的質(zhì)量控制。

    關(guān)鍵詞 氯芐基砜衍生物 方法學(xué)研究 高效液相色譜法

    輻射對(duì)正常人體細(xì)胞的損傷早在1896年就為公眾所知,其對(duì)細(xì)胞和組織的作用是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象。近年來受各種因素影響,人們受輻射幾率有所提高[1],在一些特殊診斷、治療過程中,不可避免地會(huì)受到不同程度的輻射[2]。氯芐基砜衍生物(CBS)為一種新型的具有DNA修復(fù)功能的化合物[3]。其已被證明,在受到輻射照射時(shí)可發(fā)揮保護(hù)作用[4]。然而,目前沒有高效液相色譜法[5]可用于分析此化合物。本文旨在建立和驗(yàn)證,CBS的高效液相色譜分析;采用液相色譜分析在酸性,堿性及氧化條件下CBS的降解產(chǎn)物[6];應(yīng)用此方法,評(píng)估CBS固態(tài)藥物穩(wěn)定性,研究其質(zhì)量控制方法。

    1 儀器與試藥

    Waters Alliance 2996/2695高效液相色譜儀(美國);BP211D型電子天平(德國SARTORIUS);UV2510紫外可見分光光度計(jì)(日本島津)。CBS對(duì)照品(批號(hào)20111103,純度99.96%)CBS供試品(自制,批號(hào):20110916,20110929,20111021)均由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所提供。乙腈(色譜純)購自山東禹王實(shí)業(yè)有限公司;三氟乙酸(色譜純),水為純化水(哇哈哈有限公司),其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱:Phenomenex C18 (250×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:乙腈-0.1%三氟乙酸(45:55,V/V);檢測(cè)波長:279 nm;流速:1.0 ml/min;進(jìn)樣體積:20 ?L;柱溫:40 ℃。在該色譜條件下,理論板數(shù)按CBS峰計(jì)算不低于10000,分離度大于1.5,色譜圖見圖1。

    圖1 CBS色譜圖(保留時(shí)間在11.9min,雜質(zhì)峰21.3min)

    2.2 溶液配制

    2.2.1 對(duì)照品溶液配制 精密稱取對(duì)照品10 mg于100 mL量瓶中,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)溶解并制成每1 mL約含CBS0.1 mg的溶液,作為對(duì)照品貯備液。

    2.2.2 供試品溶液配制 精密稱取樣品10 mg,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)溶解并制成每1 mL約含CBS0.05 mg的溶液,作為供試品溶液備用。

    2.3 專屬性考察

    2.3.1 酸降解物 取CBS樣品配制得1 mg/mL貯備液。精密量取貯備液1 mL于10 mL量瓶中,加1.0 mol.L-1鹽酸3 mL,80 ℃水浴加熱5.5小時(shí),加1.0 mol.L-1氫氧化鈉3 mL調(diào)至中性,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)定容至刻度,進(jìn)樣20 ?L,記錄色譜圖2(a)。

    2.3.2 堿降解物 取CBS樣品配制得1 mg.mL-1貯備液。精密量取貯備液1 mL于10 ml量瓶中,加1.0 mol.L-1氫氧化鈉3 mL,80℃水浴加熱5.5小時(shí),加1.0 mol.L-1鹽酸3 mL調(diào)至中性,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)定容至刻度,進(jìn)樣20 ?L,記錄色譜圖2(b)。

    2.3.3 氧化產(chǎn)物 取CBS樣品配制得1 mg.mL-1貯備液。精密量取貯備液1 mL于10 mL量瓶中,加30%雙氧水3 mL,80℃水浴加熱5.5小時(shí),加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)定容至刻度,進(jìn)樣20 ?L,記錄色譜圖2(c)。

    2.3.4 光降解物 取CBS樣品在4500 xl光照條件下放置10天后,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)配制得100 μg.mL-1溶液,進(jìn)樣20 ?L,記錄色譜圖2(d)。

    2.4 線性范圍的考察

    分別精密量取“2.2項(xiàng)下”對(duì)照品貯備液1.0 mL、2.0 mL、4.0 mL、5.0 mL、6.0 mL、8.0 mL,置10 mL量瓶,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)稀釋至刻度,分別配制成10、20、40、50、60、80 μg.mL-1的梯度對(duì)照品溶液,取上述溶液及貯備液20 μL,在“2.1”色譜條件項(xiàng)下分別2次進(jìn)樣。以對(duì)照品進(jìn)樣濃度(X,μg.mL-1)為橫坐標(biāo),以對(duì)照品峰面積(Y)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,進(jìn)行回歸分析,結(jié)果表明CBS在10 μg.mL-1~100 μg.mL-1的范圍內(nèi)具有良好線性關(guān)系?;貧w方程為Y=10018X+54521,r2=0.9990(n=7)。

    2.5 檢測(cè)限與定量限的確定

    以信噪比3:1時(shí)注入儀器的量為檢測(cè)限,以信噪比約為10:1時(shí)注入儀器的量為定量限。結(jié)果CBS的檢測(cè)限為1.2 ng,定量限為4.0 ng。

    2.6 精密度試驗(yàn)

    取“2.4”項(xiàng)下濃度為50 μg.mL-1的對(duì)照品溶液,按上述色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次,其色譜峰面積的RSD為0.6%。結(jié)果表明測(cè)定時(shí)儀器精密度良好。

    2.7 重復(fù)性試驗(yàn)

    取同一批的LF原料藥按“2.2”項(xiàng)下方法制備濃度為40 μg.mL-1、50 μg.mL-1和60 μg.mL-1的高中低3個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,每個(gè)濃度平行配制3份,共9份,在“2.1”色譜條件項(xiàng)下分別進(jìn)樣測(cè)定,平均含量為100.91%,RSD為0.93%,表明本法的重復(fù)性良好。

    2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取室溫下放置的高、中、低3個(gè)濃度的供試品溶液,在0,4,8,12,24,48,72 h分別進(jìn)樣20 μL,測(cè)定峰面積,計(jì)算高、中、低3個(gè)濃度的峰面積的RSD分別為1.3%、1.5%及0.43%。表明供試品溶液在室溫放置72h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.9 有關(guān)物質(zhì)

    取樣品10 mg,加不加酸流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1 mL約含0.1 mg的溶液,搖勻,作為供試品溶液;精密量取1 mL,置100 mL量瓶中,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法試驗(yàn),精密量取對(duì)照溶液20 μL注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)儀器靈敏度,使對(duì)照溶液中主成分峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%-30%;再取供試品溶液20 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,用各有關(guān)物質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液主成分峰面積(1%)做比較,計(jì)算有關(guān)物質(zhì)的量,單個(gè)雜質(zhì)不得大于1.0%,總雜質(zhì)不得高于1.5%,結(jié)果見表1。

    3 含量測(cè)定

    精密量取供試品儲(chǔ)備液5 mL置10 mL量瓶中,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)稀釋至刻度,搖勻,得到50 μg.mL-1的樣品溶液。精密量取20 μL注入高效液相色譜儀,記錄色譜圖。另取對(duì)照品儲(chǔ)備液5 mL置10 mL量瓶中,加不加酸流動(dòng)相(乙腈:水=45:55)稀釋至刻度,搖勻,得到50 μg.mL-1的對(duì)照品溶液,依“2.1項(xiàng)下”色譜條件測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算其含量,結(jié)果見表1。

    4 討論

    4.1 波長選擇

    采用全波長對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定,通過考察各成分的分離情況及各色譜峰的豐度,最后選定檢測(cè)波長為279 nm。

    4.2 流動(dòng)相確定

    比較3種流動(dòng)相系統(tǒng)及其不同的流動(dòng)相比例,包括乙腈:0.1%三氟乙酸、甲醇:0.1%三氟乙酸、乙腈:醋酸水溶液,比較的醋酸濃度有0.1%,0.05%醋酸水溶液;乙腈:0.1%三氟乙酸系統(tǒng)考察等度及梯度系統(tǒng)。結(jié)果表明,各種流動(dòng)相中以乙腈:0.1%三氟乙酸系統(tǒng)最佳,其圖譜上各個(gè)色譜峰的分離度較好,保留時(shí)間適中,因此選擇此流動(dòng)相系統(tǒng)作為樣品HPLC檢測(cè)的流動(dòng)相。

    4.3 色譜柱考察

    選擇不同填料、規(guī)格及廠家的色譜柱進(jìn)行比較,包括Phenomenex LUNA C18 Colum (250mm×4.6mm,5μm)、Diamonsil C18 Colum (250mm×4.6mm,5μm)、Agilent Zorbax C18 Colum (250mm×4.6mm,5μm)。結(jié)果表明,各種色譜柱中以Phenomenex LUNA C18 Colum最佳,所得色譜圖分離度良好,柱效較高,因此選擇此色譜柱作為樣品HPLC檢測(cè)色譜柱。按本文的色譜條件對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定,樣品均能與其他成分很好的分離,測(cè)得理論板數(shù)、分離度及對(duì)稱因子,結(jié)果見表2。

    4.4 其他

    比較不同柱溫與流速,柱溫升高,分析時(shí)間縮短,峰型改善;流速低于1.0 ml.min-1分析時(shí)間延長,高于1.0 ml.min-1分析時(shí)間縮短。因此選擇柱溫40 ℃與流速1.0 ml.min-1。

    綜上所述,經(jīng)過試驗(yàn)確定了CBS的HPLC分析方法,同時(shí)測(cè)定了3批次該原料藥。上述方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定,操作簡單易于實(shí)施,可用于CBS的質(zhì)量控制。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 許愛琴,孫玉文,馮全生,等.現(xiàn)代中醫(yī)防輻射研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(30):3361-3363.

    [2] 楊鎮(zhèn)州.抗輻射藥物研究進(jìn)展[J].重慶藥學(xué),2004,33(3):467-469.

    [3] Mihel BD,et al Mechims of DNA Damagese Repair.Academic, 1986: 325-328.

    [4] Nenot JC.Radiation accidents over the last 60 years.Radiol Prot 2009, 29:301-320.

    [5] 國家藥典委員會(huì).中國藥典[M].第二部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [6] 姜建國,張西如,高燕霞,等.反相高效液相色譜法測(cè)定洛伐他汀有關(guān)物質(zhì).[J]藥物分析雜志,2009,29(11):1956-1960.

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