腦出血的遺傳因素

魏二佳 楊立業(yè)

2.汕頭大學醫(yī)學院，廣東，汕頭515041

腦卒中是世界三大死因之一。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，出血性腦卒中又稱腦出血，其死亡率及致殘率更高。發(fā)病后30天內(nèi)的死亡率高達40%～50%[1]。腦出血的發(fā)病因素較多，與高血壓、高脂血癥、凝血功能異常、動脈炎癥、代謝綜合征等疾病均有關(guān)系，且遺傳因素起了重要作用[2～3]，但其相關(guān)遺傳基因仍未確定。本文綜述了近年來與腦出血密切相關(guān)的遺傳基因的研究進展。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)基因

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）是一個調(diào)節(jié)體液與血壓平衡的軸性激素系統(tǒng)，涉及到的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE），是該系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，與心腦血管疾病的關(guān)系已被廣泛研究。位于第16號染色體內(nèi)含子中Alu序列缺失（D）或插入（I）一段287 bp的基因可以導致ACE基因多態(tài)性。ACE基因多態(tài)性可分三型，即插入純合型（II型）、缺失純合型（DD型）和插入缺失雜合型（ID型）[4]。在腦出血的基因研究中，ACE的不同基因型可能產(chǎn)生不同的后果。其中DD型與波蘭人和南亞裔人的腦出血有關(guān)[5～6]。II型與腦出血有顯著相關(guān)性[7]。而ID型與腦出血則缺乏相關(guān)性[8]。另外，血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）基因的一個錯義SNP位點（rs4762，T207M）可能與腦出血的發(fā)展有關(guān)，有助于腦出血患者神經(jīng)功能預后評定[9]。Yang等[10]研究發(fā)現(xiàn)腎素基因MboI位點多態(tài)性M等位基因與日本老年人腦出血有關(guān)系。

2 脂類代謝相關(guān)基因

血脂主要由TC、TG、HDL-C、LDL-C等幾種成分組成。血脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險因素,與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系已非常明確。但血脂異常與腦出血的關(guān)系并不像其在冠狀動脈疾病中的作用那樣明確。有資料顯示血清總膽固醇水平低與腦出血發(fā)生率增高有關(guān)，可能機制為：由于血管壁血脂透明變性，血管內(nèi)膜病變與功能減退，在血壓增高的條件下，血液極易進入血管壁，從而導致出血。

血脂是以脂蛋白的形式存在并運輸?shù)模鞍子芍惻c載脂蛋白結(jié)合而成?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白，載脂蛋白能介導脂蛋白與細胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細胞內(nèi)進行分解代謝。

2.1 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）

ApoE參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝，對ApoE及其基因多態(tài)性與腦出血的關(guān)系是目前研究熱點。ApoE基因位于第19號染色體上（19q13.31），由 4個外顯子和 3個內(nèi)含子組成。ApoE結(jié)構(gòu)基因位點存在多態(tài)性，常見的等位基因為ε2、ε3、ε4，它們分別編碼3種異構(gòu)體E2、E3、E4。一般認為，由于ApoE 基因的多態(tài)性對脂質(zhì)代謝的影響, 從而與動脈硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）有關(guān)的出血多發(fā)生在老年人，好發(fā)于皮層和皮層下部位, 多為腦葉出血[11]。ApoE的ε2、ε4會增加CAA的患病風險[12]。然而，ApoE等位基因?qū)δX出血的影響至今存在不同見解。許多研究認為ApoE的ε4是腦出血的危險因素[13]，且ApoE ε4基因型攜帶者發(fā)生腦出血的預后可能較差[14]。但是，英國學者Sudlow等[15]卻認為ApoE的ε2基因型才是腦出血的危險因素，與腦葉出血的關(guān)系要強于深部腦出血，而ApoE ε4僅與自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦卒中有關(guān)，甚至有研究表明ApoE ε2與腦葉出血病人的出血量及預后呈正相關(guān)[16]。老年人腦內(nèi)微出血（cerebral microbleeds，CMBs）與ApoE ε2及ε4均有明顯相關(guān)性，且攜帶ε2或ε4的人其腦出血及復發(fā)性腦出血的幾率均會增加，且亞洲人ApoE ε2、ε4基因型攜帶者患腦出血的幾率是歐洲人的2.11倍[17]。而ApoE基因并不能作為中歐人腦出血的危險因素[18]。這表明了ApoE 基因型與腦出血的關(guān)聯(lián)性并不完全一致，它與腦出血具體分類、年齡、人種等因素有著密切聯(lián)系。

2.2 載脂蛋白（a） [apolipoprotein（a），Apo（a）]

Apo（a）是 構(gòu)成 脂 蛋白（a） [Lipoprotein（a），Lp（a）]的一種糖蛋白。Apo（a）基因位于第6號染色體q26～27，編碼序列和調(diào)控序列多態(tài)性是導致Lp（a）水平變化的主要原因。Apo（a）多態(tài)基因的主要類型：編碼區(qū)KringleⅣ-2 重復序列基因多態(tài)性（K4-VNTR）、5'端調(diào)控區(qū)五核苷酸（TTTTA）重復序列（PNTR）基因多態(tài)性、+93C/T多態(tài)性。血漿中Lp（a）的水平與出血性腦卒中有關(guān)；且當Apo（a）五核苷酸（TTTTA）重復序列較短（n＜16）時，其與出血性及缺血性腦卒中均有關(guān)聯(lián)性[19]。

2.3 載脂蛋白H（apolipoprotein H，ApoH）

ApoH是血漿中作為過氯酸可溶性部分存在的一種50 kD糖蛋白，故又稱為 β2 糖蛋白I。在中國腦出血病人的研究中，ApoH基因具有多態(tài)性，其中ApoH G341A（Ser88Asn）A等位基因是原發(fā)性腦出血的遺傳性危險因子，特別是高血壓性腦出血及有家族史的腦出血患者[20～21]。而ApoH的其他三個基因型G817T、 G1025C和C1080T對腦出血的影響較G341A小[20]。

3 凝血系統(tǒng)相關(guān)基因

凝血系統(tǒng)包含血小板及凝血因子兩個因素。任何因素的功能障礙都會導致出血性疾病的發(fā)生。

3.1 血小板激活因子（platelet-activating factor，PAF）

PAF是血小板聚集劑及血管活性物質(zhì)之一，其凝血作用是由血小板激活因子乙酰水解酶（plateletactivating factor acetylhydrolase，PAF-AH）激活的。PAF-AH基因第9號外顯子G994C錯義突變導致Val279Phe，從而引起PAF活性缺陷，在4%日本人中發(fā)現(xiàn)了該位點的突變，而這些人患腦卒中的幾率較高，包括原發(fā)性腦出血和腦梗塞，并且不受高血壓病史的影響，故認為該突變是腦出血的遺傳性危險因子[22]。血小板微管蛋白是構(gòu)成血小板微管的主要成分，是由兩種結(jié)構(gòu)基本相同的單體（微管蛋白A和B）聚合而成的二聚體，微管是血小板骨架的主要組成部分，它們的排列對維持血小板的形狀有重要作用。β-微管蛋白Q43P基因多態(tài)性顯著增加了男性腦出血的危險性，并且使患者發(fā)生腦出血的年齡有所提前[23]。

3.2 凝血因子XIII（FXIII）

FXIII缺陷癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，遺傳性FXIII 缺陷癥通常是由于位于6號染色體的編碼FXIII A與B亞基的基因突變而導致的，且大部分突變發(fā)生在A基因，純合子患者血液中FXIII A亞基缺乏將導致嚴重的出血傾向。在纖溶酶原激活物抑制劑 -1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）多態(tài)基因5G/5G與年輕白人女性腦出血的關(guān)聯(lián)性研究中，發(fā)現(xiàn)FXIII A基因兩種多態(tài)性Tyr204Phe及Pro564Leu可能是小于45歲的女性腦出血的遺傳易感基因，且當Tyr204Phe或Pro564Leu與PAI-1 5G/5G協(xié)同發(fā)揮作用時，腦出血的幾率增加了20倍[24]。另一常見FXIII A基因Val34Leu突變可能是原發(fā)性腦出血的另一危險因子[25]，但也有研究表明它們之間并無關(guān)聯(lián)性[26]。FXIII B亞基His95Arg突變是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的遺傳性危險因素[27]。

3.3 凝血因子 VII（FVII）

FVII缺乏的人有自發(fā)性腦出血的傾向[28]。FVII等位基因-323Ins的攜帶者發(fā)生腦出血的危險性升高1.54 倍[29]。

3.4 纖維蛋白原

纖維蛋白原一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在內(nèi)源性和外源性凝血途徑中起了重要作用。而纖維蛋白原基因多態(tài)性位點rs1800790、rs1800787、rs6050可能是中國人自發(fā)性腦出血的遺傳性危險因子[30]。

4 細胞因子相關(guān)基因

細胞因子（cytokine，CK）是一組具有免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，其參與心腦血管疾病的病理生理過程。細胞因子分為促炎性細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）和抗炎性細胞因子（如IL-10）。

4.1 腫瘤壞死因子 a（tumor necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是主要的促炎性細胞因子，其高表達會提高炎癥反應，繼而造成血管細胞凋亡，從而造成血管壁薄弱。自發(fā)性腦出血與TNF-α的基因多態(tài)性有關(guān)。TNF-α基因啟動子多態(tài)性238G＞A明顯增加了腦動靜脈畸形并發(fā)出血的幾率[31]。一項在臺灣人中檢測TNF-α基因單核苷酸多態(tài)性T-1031C、C-863A、C-857T及G-308A與自發(fā)性深部腦出血關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)了T-1031C、C-863A與腦出血存在正相關(guān)，而C-863A與女性患者存在負相關(guān)，提示了它們之間的聯(lián)系有性別差異[32]。

4.2 白介素（interleukin，IL）

IL參與了全身性動脈粥樣硬化、血栓形成和血管破裂的病理變化。IL-1啟動子多態(tài)性-511C/T及-31T/C是腦動靜脈畸形的遺傳易感因素，也是腦動靜脈畸形并發(fā)出血的危險因子[33]。IL-6基因多態(tài)性-572G/C與腦出血顯著相關(guān)[34]。IL-4基因多態(tài)性rs2243250、rs2070874與腦出血有關(guān)，但與缺血性腦卒中無關(guān)[35]。

5 同型半胱氨酸代謝相關(guān)基因

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，主要通過兩種途徑代謝，即轉(zhuǎn)硫途徑和甲基化途徑。轉(zhuǎn)硫途徑：Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β-synthase，CBS）及輔酶維生素B6參與下，與絲氨酸縮合成胱硫醚，胱硫醚進一步斷裂成胱氨酸和α-酮丁酸。甲基化途徑：Hcy在蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS）及輔酶維生素B12參與下，與5-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸，而5-甲基四氫葉酸是在亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化下還原而來。遺傳因素可引起同型半胱氨酸代謝過程中三種關(guān)鍵酶即MTHFR、CBS、MS缺乏或活性降低。目前研究較多的是輕中度高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHE），發(fā)現(xiàn)編碼 MTHFR、CBS、MS的基因發(fā)生堿基突變或插入、缺失，均可引起相應的酶缺陷或活性下降。HHE是動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素，同時也是缺血性及出血性腦卒中的危險因子[36]。MTHFR等位基因677T、基因型T677T和復合基因型T677T/A1298A與出血性腦卒中直接相關(guān)，這可能是通過降低MTHFR活性而造成了HHE[37]。中國人MTHFR C677T多態(tài)性TT基因型明顯增加了出血性腦卒中的危險性[38]。

6 其他相關(guān)基因

其他因素亦被證實與腦出血有關(guān)聯(lián)，包括抗氧化系統(tǒng)、雌激素受體信號和細胞外基質(zhì)退化等。

6.1 谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GPX）

氧化應激反應在血管組織病理變化中起重要作用，GPX是一種重要的抗氧化酶，能夠保護細胞免受氧化損傷。GPX1基因C593T多態(tài)性T等位基因是波蘭人原發(fā)性腦葉出血的遺傳性危險因子，但與深部非腦葉出血的關(guān)系不明確[39]。而GPX4基因在3'端非翻譯區(qū)C718T基因多態(tài)性718TC和718CC基因型是高血壓性腦卒中的遺傳易感標志[40]。

6.2 激素受體α基因（estrogen receptor 1，ESR1）

雌激素受體α是由ESR1編碼的，ESR基因的變化影響血脂及血壓的調(diào)節(jié)。ESR1基因多態(tài)性c.454～397 T/T基因型攜帶者伴有高血壓病會明顯增加了腦出血的發(fā)生[41]。

6.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）

MMPs活性及表達的改變與缺血性和出血性腦卒中均有關(guān)，尤其是MMP-2 和MMP-9。金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）抑制了MMPs的蛋白水解作用，在降解細胞外基質(zhì)及組織重構(gòu)中起重要作用。TIMP-2 是MMP-2的內(nèi)源性抑制劑，TIMP-2基因多態(tài)性-261G/A等位基因A純合子是腦出血的危險因子[42]。

蛋白水解酶釋放中性白細胞組織蛋白酶G，導致血管基質(zhì)退化和凝血機制異常, 但ɑ1-抗胰凝乳蛋白酶（antichymotrypsin，ACT）阻止這些作用。ACT基因多態(tài)性是腦出血的遺傳性危險因素，但其基因分型與腦出血關(guān)系并不一致，ACT-TT基因型是出血性腦卒中的危險因子，且不受血壓影響，ACT-AT/TT和高血壓對腦出血有明顯交互作用,顯著增加腦出血的危險性[43]。但也有些研究得出了陰性結(jié)果[44]。

7 小結(jié)與展望

目前關(guān)于腦出血與候選基因關(guān)系已經(jīng)得到廣泛的研究，但其結(jié)論并不一致。造成這些結(jié)果的原因是多方面的，有不同的遺傳背景、研究方法和統(tǒng)計變異等因素的影響。對不同族群研究腦出血與其候選基因等位基因頻率的族群之間的異質(zhì)性，其結(jié)論可能是相差甚遠。本綜述中大部分研究并沒有將腦出血部位區(qū)分開來。深部腦出血主要是由于高血壓病，而腦葉出血主要是由于大腦淀粉樣血管病引起。這兩種不同類型的腦出血有其不同的分子遺傳學的基礎，因為病因并不相同。有些研究的樣本量很少，其所得出的陰性結(jié)論可能是錯誤的?？傊?，腦出血是多病因疾病，這就限制了使用單基因研究方法。它的發(fā)展可能是基因之間或基因與環(huán)境之間的共同作用造成的。大規(guī)模人群的基因相關(guān)性研究以及更完善的綜合分析才能夠揭示腦出血的易感基因，并證明基因之間或基因與環(huán)境之間的關(guān)系。

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