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    2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

    2013-04-08 07:05:40陳文輝李雙蕾馬汝潔
    實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2013年6期
    關(guān)鍵詞:骨量骨細(xì)胞高血糖

    粟 麟,陳文輝,李雙蕾,馬汝潔

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生,廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530020)

    2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

    粟 麟1,陳文輝2,李雙蕾2,馬汝潔1

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生,廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530020)

    糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由于胰島素分泌或作用缺陷引起的以慢性長(zhǎng)期高血糖為特征的一種代謝性疾病。糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis,DOP)是一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。研究表明,在1型糖尿病中骨量的減低較肯定,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生較普遍且嚴(yán)重。但2型糖尿病患者因?yàn)榉逝趾透咭葝u素血癥伴血漿性激素結(jié)核球蛋白(SHBG)的下降以及一系列性激素的轉(zhuǎn)化代謝異常,其骨代謝和骨轉(zhuǎn)換類型存在明顯的不一致性,患者骨密度(Bone mineral density,BMD)可下降、不變或升高[1]?,F(xiàn)就2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

    1 高血糖

    1.1 代謝紊亂

    高血糖可引起滲透性利尿,使鈣、磷、鎂排泄增加,糖尿病患者的鈣、磷、鎂代謝呈負(fù)平衡導(dǎo)致骨礦密度減少;同時(shí)高尿糖阻滯腎小管對(duì)鈣、磷、鎂的重吸收,加重骨鹽丟失。低血鎂刺激甲狀旁腺,使甲狀旁腺激素分泌增加,促進(jìn)骨質(zhì)吸收,降低BMD[2]。

    1.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子減少

    胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor,IGF)是一類既有促細(xì)胞分化和增殖活性,又具有胰島素樣作用的多肽,主要包括IGF-I和IGF-Ⅱ,高血糖狀態(tài)抑制IGF的合成和釋放致IGF減少,其與糖尿病的發(fā)生與進(jìn)展有密切關(guān)系。骨組織中的IGF主要來(lái)自成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌和骨外組織。

    IGF-I對(duì)于成骨細(xì)胞具有促進(jìn)增殖、分化的作用,而且能減少I型膠原的分解和增加骨基質(zhì)的合成。DM高血糖狀態(tài)具有普遍的毒性作用,使GH/IGF-I軸異常,生長(zhǎng)激素(GH)增高,抑制IGF-I的合成和釋放,使其水平降低。孫明瑾等[3]對(duì)T2DM與BMD相關(guān)性進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者BMD與體重指數(shù)(BMI)和血清IGF-I水平呈顯著正相關(guān)(P<0.01),與年齡和病程呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01),與GHbA1c呈負(fù)相關(guān)。國(guó)外也有研究報(bào)道原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)患者的血清IGF-I水平降低,IGF-I水平與骨密度相關(guān)[4]。

    IGF-Ⅱ減少骨量的生理作用仍不很清楚,但有研究顯示IGF-Ⅱ可增加人成骨細(xì)胞中IGF-ⅠmRNA的轉(zhuǎn)錄[5]。IGF-Ⅱ/IGFBP2的混合物可預(yù)防骨丟失,IGF-Ⅱ與骨基質(zhì)親和性高,并且可以刺激成骨細(xì)胞增生。李子玲等[6]觀察發(fā)現(xiàn)OP患者隨著BMD的降低,IGF-Ⅱ逐漸下降,說(shuō)明IGF-Ⅱ的下降參與了OP的發(fā)生。

    1.3 糖基化終末產(chǎn)物增多

    糖基化終末產(chǎn)物(advanced gly-cation endp roducts,AGEs)是在高糖環(huán)境下,葡萄糖及果糖、戊糖、氧化過(guò)程中產(chǎn)生的抗壞血酸、高度活性羰基化合物、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物等與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng),生成復(fù)雜的交叉狀大分子物質(zhì),并由AGEs受體識(shí)別。薛昊罡等[7]研究顯示糖尿病組大鼠的AGEs水平較對(duì)照組明顯升高。AGEs抑制間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)增殖,誘導(dǎo)凋亡,并阻止其分化為脂肪組織、軟骨和骨組織,同時(shí)AGEs導(dǎo)致成骨細(xì)胞對(duì)骨膠原蛋白的黏附能力下降,而直接影響成骨細(xì)胞的增殖。此外,AGEs可作用于多種細(xì)胞表面的AGE受體,產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、脂聯(lián)素(APN)等,增加破骨細(xì)胞前體的轉(zhuǎn)化和破骨細(xì)胞活性[8],導(dǎo)致骨吸收增加并通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和胞質(zhì)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡,降低骨形成[9,10]。

    2 胰島素

    胰島素被認(rèn)為是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的激素,是促進(jìn)合成代謝、降低血糖濃度、調(diào)節(jié)骨形成的重要全身性因子,對(duì)于維持骨量、防止骨量丟失有重要作用[10,11]。2型糖尿病存在胰島素相對(duì)不足或胰島素敏感性降低,胰島素的不足和利用障礙可從多方面導(dǎo)致DOP。

    在成骨細(xì)胞膜表面存在胰島素受體,胰島素通過(guò)刺激成骨細(xì)胞核酸合成,與促進(jìn)骨細(xì)胞中氨基酸蓄積影響成骨細(xì)胞的生成,同時(shí)胰島素可以抑制高血糖對(duì)成骨細(xì)胞分化和增殖的毒性作用。所以,胰島素不足可影響成骨細(xì)胞數(shù)目減少、活性降低,導(dǎo)致骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換下降,骨基質(zhì)分解,鈣鹽丟失,引起DOP。當(dāng)胰島素分泌減少而血糖又很高時(shí),高血糖的毒性作用由于缺乏了胰島素的抑制而尤為明顯,從而引起了成骨細(xì)胞的分化和增殖減弱,進(jìn)一步加重DOP。另一方面,胰島素缺乏抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素(BGP)。胰島素可以促進(jìn)1,25雙羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]的合成,而1,25-(OH)2D3能促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌BGP。糖尿病患者胰島素缺乏,1,25-(OH)2D3減少,導(dǎo)致BGP下降,因而骨吸收大于骨形成,骨更新率下降,從而觸發(fā)或加重DOP的發(fā)生。胰島素缺乏對(duì)腺苷環(huán)化酶抑制作用減弱,環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高,促進(jìn)骨吸收。胰島素缺乏,因此胰島素直接促進(jìn)腎小管重吸收的作用減弱,造成鈣、磷過(guò)度從尿中丟失,從而動(dòng)員骨鈣,造成BMD下降等也是胰島素缺乏引起骨松的重要原因[12]。

    3 糖尿病慢性并發(fā)癥

    糖尿病肝病時(shí),維生素D的25-羥化代謝障礙,可影響1,25-(OH)2D3的形成,腸鈣吸收減少。而DM患者并發(fā)DM腎病時(shí)可以繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn),甲狀旁腺激素(PTH)水平過(guò)高使骨鈣動(dòng)員增多而導(dǎo)致骨量減少;隨著病程的延長(zhǎng),腎1α-羥化酶活性逐漸降低,1,25-(OH)2D3合成減少,鈣的吸收減少,從而影響骨礦化過(guò)程而引起DOP。臨床研究中發(fā)現(xiàn)[13],男性2型DM患者的尿蛋白正常組、微量白蛋白尿組、蛋白尿組的DOP發(fā)生率有顯著差異,與腎臟受損程度呈正相關(guān)。DM并發(fā)外周血管病變時(shí)多發(fā)生血管狹窄閉塞,微循環(huán)障礙進(jìn)而毛細(xì)血管通透性增加,周圍基底膜增厚,使骨轉(zhuǎn)換加快,從而影響了骨的重建,使骨量進(jìn)一步丟失[14]。

    4 激 素

    4.1 雌激素

    高血糖引起卵巢受損,卵巢分泌雌二醇(E2)減少,低E2水平導(dǎo)致高PTH和低降鈣素(CT),同時(shí)導(dǎo)致大量骨礦成分丟失而發(fā)展成OP[15]。王燕等[16]研究認(rèn)為T2DM骨質(zhì)疏松大鼠骨形成是2型糖尿病與去卵巢共同作用的結(jié)果。

    4.2 雄激素

    DM患者曲細(xì)精管管壁內(nèi)外纖維化硬化使間隙細(xì)胞功能受損,睪酮合成分泌降低[17],睪酮水平降低引起破骨細(xì)胞活性增強(qiáng),使骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng),因此容易發(fā)生OP。

    4.3 鈣調(diào)激素

    糖尿病病程長(zhǎng),胰島素不足、高血糖等原因,會(huì)出現(xiàn)PTH、CT、1,25(OH)2D3的分泌及代謝失常及三者的平衡失調(diào),從而影響骨代謝,表現(xiàn)為骨吸收增加,骨形成減少與緩慢,骨吸收大于骨形成出現(xiàn)OP[18]。

    4.4 瘦素

    瘦素受體表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和多種外周組織,可能是一種參與協(xié)調(diào)性腺、體質(zhì)量與骨量三者間關(guān)系的因子。肥胖的2型糖尿病患者24h血清瘦素水平明顯高于對(duì)照組,其分泌高峰時(shí)間與骨量調(diào)節(jié)的晝夜節(jié)律時(shí)間一致,據(jù)此推測(cè)瘦素抵抗與其骨量的改變之間存在相關(guān)性。2型糖尿病患者常合并性腺功能減退,瘦素-性激素-骨密度之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制是導(dǎo)致老年糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的重要因素。此外,瘦素還作用于人骨髓基質(zhì)細(xì)胞,抑制其向脂肪細(xì)胞分化并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化,從而影響其骨代謝[19]。

    4.5 脂聯(lián)素

    脂聯(lián)素(APN)是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì),是一種胰島素增敏激素(An Insulinsensitizing Hormone),血清APN水平降低導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降,可能是導(dǎo)致2型糖尿病患者BMD降低,發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一。另一方面,APN對(duì)破骨細(xì)胞的分化與活性起到抑制作用,同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與活性,促進(jìn)骨生成,增加BMD。柴瑛等[20]研究結(jié)果顯示合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清APN較無(wú)骨質(zhì)疏松糖尿病患者明顯降低,合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清APN水平與患者BMD水平呈明顯正相關(guān),提示APN影響糖尿病患者的骨代謝。

    5 細(xì)胞因子

    5.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

    TNF-α是具有多種功能的細(xì)胞因子,可造成胰腺B細(xì)胞損傷,誘發(fā)胰島素抵抗。T2DM患者往往伴有TNF-α增高。TNF-α還是一種強(qiáng)有力的骨吸收誘導(dǎo)劑,是目前最強(qiáng)的促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子之一,且能抑制骨的形成。TNF-α通過(guò)刺激人類骨髓中的類破骨細(xì)胞的前體增生并分化為破骨細(xì)胞(osteoclast,OC),間接激活成熟的OC,增強(qiáng)其吸收功能,加速對(duì)骨的快速分解作用[18]。張?jiān)r武等[8]研究顯示T2DM伴骨質(zhì)疏松的患者TNF水平與對(duì)照組比較明顯升高,表明T2DM患者骨礦物質(zhì)密度降低,其原因與TNF水平升高有一定關(guān)系。再者,TNF-α在骨質(zhì)疏松中被發(fā)現(xiàn)可減弱成骨細(xì)胞對(duì)VitD的轉(zhuǎn)錄的反應(yīng)性。

    5.2 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

    研究顯示合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清IL-6較無(wú)骨質(zhì)疏松糖尿病患者明顯升高,合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清IL-6水平與患者BMD、血清BGP呈明顯負(fù)相關(guān)[20]。IL-6是由人體多種細(xì)胞分泌的一種多功能的細(xì)胞因子,體內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6能促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分裂與增殖,使破骨細(xì)胞數(shù)量增加,并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟和活性增強(qiáng)。IL-6還通過(guò)增加膠原酶的釋放、促進(jìn)骨基質(zhì)降解,使骨吸收增加[21],引起B(yǎng)MD下降。

    5.3 一氧化氮(NO)

    一氧化氮廣泛存在于機(jī)體的各種組織中,能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡,抑制成熟破骨細(xì)胞的活性,減少骨吸收。劉中浩等[22]在實(shí)驗(yàn)中證實(shí),隨鼠齡增長(zhǎng)糖尿病大鼠血清一氧化氮水平逐漸降低,且低于正常大鼠。有研究顯示一氧化氮與BMD有關(guān),并通過(guò)降低對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制作用,增強(qiáng)骨吸收,導(dǎo)致BMD降低[23]。

    6 遺傳因素

    Botolin等[24]研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)慢性高血糖。慢性高血糖增加堿性磷酸酶活性和表達(dá),降低骨鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的表達(dá)。在急性高血糖的48h期間也能誘導(dǎo)堿性磷酸酶和降低已分化的成骨細(xì)胞的骨鈣素、MMP-13、VEGF等的表達(dá)。關(guān)美萍等[25]發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因PP型與T2DM患者腰椎低BMD密切相關(guān),研究遺傳因素對(duì)糖尿病患者骨密度的影響,對(duì)早期識(shí)別糖尿病患者OP的風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)干預(yù)治療有一定價(jià)值。

    7 藥物作用

    多項(xiàng)臨床研究顯示,降糖藥物在控制血糖的同時(shí)可以直接或間接地影響糖尿病患者的骨代謝。張勤鳳等[26]認(rèn)為噻唑烷二酮類藥物可顯著增加2型糖尿病女性患者骨折發(fā)生率,胰島素亦可增加骨折風(fēng)險(xiǎn),胰島素促泌劑可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),二甲雙胍的作用為中性,而新型胰高血糖素樣肽-1類似物和二肽基肽酶-IV抑制劑具有保護(hù)骨代謝的潛能。

    7.1 噻唑烷二酮類

    噻唑烷二酮類藥物可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者BMD下降[27],服用羅格列酮的女性發(fā)生骨折的比例明顯高于使用其他藥物的患者[28],T2DM患者在應(yīng)用羅格列酮治療3個(gè)月以后,髖部及腰椎BMD顯著下降,羅格列酮有可能降低成骨細(xì)胞活性,增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨質(zhì)形成減少而骨吸收增強(qiáng),骨密度降低,骨折的危險(xiǎn)度升高[29]。

    7.2 胰島素

    有研究認(rèn)為應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者易患骨質(zhì)疏松癥[26],但對(duì)此觀點(diǎn)未能達(dá)成共識(shí),馬尊良等[30]對(duì)應(yīng)用胰島素治療的T2DM的臨床資料進(jìn)行分析,以觀察胰島素治療對(duì)骨代謝可能產(chǎn)生的影響,結(jié)果顯示與使用口服降糖藥的2型糖尿病患者相比,應(yīng)用胰島素治療的患者所測(cè)部位骨密度無(wú)顯著差異,OP患病率相似。胰島素治療對(duì)其骨代謝有無(wú)明顯影響,尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及更深入的研究來(lái)證實(shí)。

    8 其他因素

    雖然糖尿病性骨質(zhì)疏松癥病因以糖尿病為主,但不能排除營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)因素對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響。很多患者因?yàn)槿狈Ρ匾奶悄虿〗逃^(guò)分嚴(yán)格地控制飲食,出現(xiàn)飲食結(jié)構(gòu)不合理、營(yíng)養(yǎng)成分單一等情況。鈣的攝入量嚴(yán)重不足,也是糖尿病患者骨強(qiáng)度下降的原因之一。骨量的多少同時(shí)又和運(yùn)動(dòng)有著密切的聯(lián)系。運(yùn)動(dòng)可機(jī)械性的刺激骨的生長(zhǎng)和重建,可以增加骨量,維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平,保證適度的骨骼礦化,修復(fù)骨骼的微損傷,改善骨骼結(jié)構(gòu)。而糖尿病周圍神經(jīng)病變或腦血管病變導(dǎo)致的患者的不利于行走、現(xiàn)代化的生活方式等,都影響了糖尿病患者的運(yùn)動(dòng)量,嚴(yán)重者可引起廢用性O(shè)P[10]。

    9 小 結(jié)

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(世界衛(wèi)生組織,WHO)[31]。目前大量的研究證實(shí)糖尿病及其相關(guān)因素導(dǎo)致BMD下降,而對(duì)骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)的影響研究尚少或存在研究時(shí)間較短和研究樣本量較小的缺陷,仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察。

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    R587.2

    A

    1004-2814(2013)06-499-03

    2013-01-21

    李雙蕾

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