腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的診斷及治療

寧雅嫻 綜述 王儉勤 審校

腹膜透析(PD)患者普遍存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良(PEM)，此現(xiàn)象是預(yù)測(cè)患者死亡率強(qiáng)力危險(xiǎn)因素，也與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［1］。PEM及相關(guān)的能量消耗(PEM/W)與多種因素相關(guān)，其中最重要的是炎癥反應(yīng)［2］，糖代謝異常也是導(dǎo)致PD患者蛋白質(zhì)消耗和瘦體重(LBM)的另一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素［3，4］。本文主要討論 PEM/W發(fā)病原因及診斷方法，并提出管理PD患者PEM/W的新策略。

導(dǎo)致PEM/W的原因

炎癥反應(yīng) PD患者均存在的炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子水平持續(xù)升高是導(dǎo)致PEM/W的重要原因，引起PEM/W的發(fā)病機(jī)制仍不完全明了，可能與以下因素相關(guān)：(1)炎癥反應(yīng)活化三磷酸腺苷(ATP)-泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑，導(dǎo)致水解蛋白和肌肉蛋白分解的增加［5］；(2)炎癥反應(yīng)可能增加靜息能量消耗(REE)而導(dǎo)致PEM/W。已有研究證明，與慢性腎臟病(CKD)患者相似，炎癥反應(yīng)也與PD患者REE增加顯著相關(guān)性［6-8］；(3)炎癥反應(yīng)可抑制食欲和飲食攝入引起PEM/W。Wellen和Hotamis-ligil［9］報(bào)道，出現(xiàn)厭食、惡心和嘔吐等癥狀的PD患者的血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平顯著增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上調(diào)促炎細(xì)胞因子證實(shí)，炎癥反應(yīng)通過瘦素而導(dǎo)致厭食［10］。

糖代謝異常 PD患者長(zhǎng)期使用含糖透析液，易發(fā)生糖代謝異常，加重PEM/W，可能與以下因素有關(guān)：(1)胰島素抵抗加速蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)PEM/W［4］。胰島素可減弱蛋白質(zhì)分解代謝，是一種合成代謝類激素，胰島素與氨基酸的相互作用利于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成。最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病PD患者較非糖尿病患者骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝顯著增加［4］，LBM 流失也是顯著增加［3］。(2)長(zhǎng)期高血糖上調(diào)促炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)胰島素抵抗。糖尿病患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)錄缺陷導(dǎo)致脂肪分解并誘導(dǎo)TNF-α增加，降低了脂聯(lián)素的產(chǎn)生，因此，慢性炎癥反應(yīng)通過減少骨骼肌胰島素合成代謝、降低胰島素敏感性而導(dǎo)致肌肉組織流失。Pupim等［4］還發(fā)現(xiàn)糖尿病血液透析(HD)患者肌肉蛋白分解代謝增加。(3)REE增加。對(duì)PD和CKD患者的研究顯示，糖尿病是增加REE的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［7，11，12］；(4)糖尿病患者胃輕癱可影響蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致PEM/W。胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等負(fù)調(diào)節(jié)激素的作用可抵消蛋白質(zhì)的合成代謝。PD患者通常存在精神壓力增加，可上調(diào)此類激素，并參與PEM/W發(fā)病過程。

其他原因 研究表明，腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能也與PD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)直接相關(guān)，高轉(zhuǎn)運(yùn)型腹膜是發(fā)生PEM/W的危險(xiǎn)因素［13］。PD患者多伴低白蛋白血癥，是發(fā)生腹膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子［14］。若PD患者合并糖尿病且長(zhǎng)期血糖控制不佳，導(dǎo)致腹膜硬化，易并發(fā)腹膜炎形成高轉(zhuǎn)運(yùn)型腹膜，從而增加PEM/W的概率。

判定PEM/W的方法

主觀全面營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)(SGA) SGA廣泛用于評(píng)估PD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。該方法簡(jiǎn)便、價(jià)廉，需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師完成。SGA包括病史詢問和體檢，所得分?jǐn)?shù)可預(yù)測(cè) PD患者的生存率［15］。但SGA的主觀性強(qiáng)，可能會(huì)降低其客觀性。此外，SGA不能反映細(xì)微的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化。

生化指標(biāo) 血清白蛋白是評(píng)估CKD和PD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)最常用的標(biāo)志物。低白蛋白血癥往往預(yù)示炎癥反應(yīng)、PEM/W 及免疫功能受損［16］，可預(yù)測(cè)PD患者死亡率。然而，血清白蛋白水平受許多因素影響，例如急性時(shí)相反應(yīng)，透析液和尿液白蛋白流失，所以僅在一定程度反映PEM/W的程度。

前白蛋白半衰期較短，是評(píng)估PEM/W最敏感的指標(biāo)之一，與PEM/W的關(guān)系更密切，能較好地預(yù)測(cè)PD患者預(yù)后。但前白蛋白也是負(fù)性急性時(shí)相蛋白，干擾因素亦多。

血紅蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平可評(píng)估PD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期生存率。有研究報(bào)道，PEM/W及炎癥反應(yīng)程度與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，可能與PEM/W導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素(EPO)的抵抗有關(guān)，降低了血紅蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平［17］。

在CKD和PD患者血漿氨基酸水平也顯著異常，必需氨基酸水平較低，而非必需氨基酸水平升高，且難以通過透析糾正，故血漿氨基酸水平也在一定程度上反映了患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

蛋白質(zhì)等效表現(xiàn)率(PNA) PNA是一個(gè)間接估計(jì)膳食中蛋白質(zhì)攝入量的指標(biāo)，是評(píng)估PD透析患者營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)鍵。該方法受肌酐動(dòng)力學(xué)和各種代謝因素的影響，與飲食蛋白質(zhì)攝入量的相關(guān)性較差。此外，其他氮流失形式難以估計(jì)，如通過呼吸，汗液，皮膚脫屑，指甲、頭發(fā)增長(zhǎng)，采血及其他血液損失以及糞氮排泄等，因此通常使用校正后的PNA(即nPNA)。

骨密度、體內(nèi)脂肪量等測(cè)定 在CKD和PD患者中，雙能X射線骨密度測(cè)定(DEXA)被認(rèn)為是明確身體組成成分的簡(jiǎn)便方法而廣泛應(yīng)用。DEXA可評(píng)價(jià)骨密度，脂肪量(FM)及LBM的分布。然而，通過DEXA評(píng)估的LBM具有一定的缺陷，因?yàn)镻D患者多伴體液失衡，故DEXA可能精確評(píng)估PD患者的LBM。

體重、身高、體表面積等測(cè)量 患者的體重、身高、體表面積及皮褶厚度比較容易測(cè)得，且可與理想體質(zhì)和體質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行對(duì)比。測(cè)量皮褶厚度(包括二頭肌、三頭肌及肩胛下肌肉等)所得的脂肪含量可計(jì)算身體密度，從總重量中減去FM，可間接估算LBM。通過人體測(cè)量估算的FM和LBM與DEXA得出的結(jié)果是相匹配的［13］。因此，鑒于人體測(cè)量方法方便和實(shí)用性，常被推薦用于PD患者PEM/W的評(píng)估。需注意的是，由于PD患者常未達(dá)到干體重，故人體測(cè)量不是一個(gè)敏感的方法。

單/多頻生物電阻抗分析(BIA) 近年來BIA被用于PD患者營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估，身高和體重是BIA預(yù)測(cè)模型主要的變量，通過BIA評(píng)估LBM和FM也在很大程度上受水合狀態(tài)的影響。由于透析患者的體液不平衡，因此通過BIA測(cè)定PD患者的身體成分，其準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。為了減少誤差，建議在患者干體重時(shí)使用這三種評(píng)估方法(DEXA、人體測(cè)量學(xué)及BIA)，且應(yīng)當(dāng)在空腹膜腔或HD后進(jìn)行評(píng)估。

肌酐動(dòng)力學(xué) PD患者尿液和透析液中肌酐排泄量可用于估算LBM。但是，根據(jù)肌酐動(dòng)力學(xué)估算的LBM通常明顯低于實(shí)際體內(nèi)含量［18］。此外，該方法受患者的飲食(主要是肉類)攝入量及肌酐代謝量的影響。因此，在PD患者中，通常不認(rèn)為肌酐動(dòng)力學(xué)是監(jiān)測(cè)PEM/W的有效方法。

PD患者PEM/W的處理

PD患者PEM/W與多種因素有關(guān)，單一治療策略難以奏效。治療PD患者PEM/W的方法包括傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)支持(如增加透析充分性、補(bǔ)充必需氨基酸，使用EPO等)，及新型治療手段(如含氨基酸的透析液，食欲興奮劑、抗炎癥反應(yīng)的飲食、藥物，拮抗炎癥因子等)。

含氨基酸的透析液 PD患者使用含氨基酸的透析液可能有一定營(yíng)養(yǎng)優(yōu)勢(shì)。PD過程中，從透析液中攝入氨基酸可抵消透析液蛋白質(zhì)的丟失，導(dǎo)致正氮平衡，顯著增加凈蛋白質(zhì)合成代謝、血清總蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平。前瞻性、隨機(jī)的開放性研究顯示，每天使用1次氨基酸透析液的患者較單純使用葡萄糖透析液的PD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更佳［19.20］。

食欲興奮劑 此類藥物包括醋酸甲地孕酮，大麻素類和賽庚啶等，可使部分PEM/W的PD患者食欲增加。醋酸甲地孕酮也可用于 HD 患者［21，22］，其不良反應(yīng)包括性腺功能低下，陽痿，增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)等。因此，治療過程中必須密切監(jiān)測(cè)和控制使用劑量，其療效還有待前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

植物雌激素 植物雌激素能有效阻斷炎癥基因的表達(dá)［23］。大豆中所含膳食植物雌激素具有顯著的抗炎能力，因此在PD患者可能是有一定價(jià)值。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HD患者攝取含異黃酮的大豆為基礎(chǔ)食物8周后，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈下降趨勢(shì)［24］，但其在PD患者的療效尚有待證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)高纖維食物能夠降低非腎臟疾病患者CRP升高的風(fēng)險(xiǎn)［25］。另有研究報(bào)道，魚油中富含的ω-3脂肪酸和二十碳五烯酸有抗炎作用，可降低非腎臟疾病受試者的CRP和白細(xì)胞介素6(IL-6)水平［26］。

內(nèi)生肌酐清除率降低和氧化應(yīng)激增加可能是導(dǎo)致CKD和PD患者晚期糖基化終端產(chǎn)物(AGEs)水平增高的最重要的原因，但飲食也可能是AGEs一個(gè)重要來源。Uribarri等［27］發(fā)現(xiàn)CKD和PD患者食物攝入的蛋白質(zhì)糖化基化產(chǎn)物顯著升高AGEs水平，故應(yīng)適當(dāng)減少飲食AGE的含量(如肉類及高脂、高糖食物)［28］。

藥物 由于炎性細(xì)胞因子與PD患者PEM/W的發(fā)生顯著相關(guān)，因此3-羥基-3-甲基輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(他汀類)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI/ARB)、過氧化物酶受體激動(dòng)劑和抗氧化劑(如α/γ-生育酚)等抗炎藥物均可能影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［29］。

細(xì)胞因子拮抗劑 IL-1受體拮抗劑使可部分減弱繼發(fā)于全身性感染的代謝反應(yīng)和內(nèi)毒素作用，減輕膿毒癥引起的蛋白質(zhì)合成抑制作用［30］。然而，鑒于可用的毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，并需要大型隨機(jī)試驗(yàn)來證明其療效性和安全性，臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎使用此類藥物。

小結(jié)：炎癥反應(yīng)和糖代謝異常是導(dǎo)致PD患者PEM/W的重要原因，通過ATP-泛素-蛋白酶體途徑和胰島素抵抗等，增加REE、厭食及蛋白質(zhì)分解代謝。但是，目前尚無單一的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)能夠較好地評(píng)估PD患者PEM/W，需要綜合營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。糾正PD患者PEM/W的方法，除了增加透析充分性、補(bǔ)充必需氨基酸和使用EPO等傳統(tǒng)治療手段外，還包括使用含氨基酸透析液、食欲興奮劑、抗炎性飲食和藥物、拮抗炎癥因子等治療，但這些新療法的效果還需前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1 Stenvinkel P，Heimbürger O，Paultre F，et al.Strong associations between malnutrition，inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure.Kidney Int，1999，55(5)：1899-1911.

2 Chung SH，Heimb rger O，Lindholm B，et al.Chronic inflammation in PD patients.Contrib Nephrol，2003，(140)：104-111.

3 Pupim LB，Heimb rger O，Qureshi AR，et al.Accelerated lean body mass loss in incident chronic dialysis patients with diabetes mellitus.Kidney Int，2005，68(5)：2368-2374.

4 Pupim LB，F(xiàn)lakoll PJ，Majchrzak KM，et al.Increased muscle protein breakdown in chronic hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus.Kidney Int，2005，68(4)：1857-1865.

5 Mitch WE，Du J，Bailey JL，et al.Mechanisms causing muscle proteolysis in uremia：the influence of insulin and cytokines.Miner Electrolyte Metab，2006，25(4-6)：216-219.

6 Wang AY，Sea MM，Tang N，et al.Resting energy expenditure and subsequent mortality risk in peritoneal dialysis patients.J Am Soc Nephrol，2004，15(12)：3134-3143.

7 Avesani CM，Draibe SA，Kamimura MA，et al.Resting energy expenditure of chronic kidney disease patients：influence of renal function and subclinical inflammation.Am J Kidney Dis，2004，44(6)：1008-1016.

8 Utaka S，Avesani CM，Draibe SA，et al.Inflammation is associated with increased energy expenditure in patients with chronic kidney disease.Am J Clin Nutr，2005，82(4)：801-805.

9 Wellen KE，Hotamisligil GS.Inflammation，stress，and diabetes.J Clin Invest，2005，115(5)：1111-1119.

10 Aguilera A，Codoceo R，Selgas R，et al.Anorexigen(TNF-a，cholecystokinin)and orexigen(neuropeptide Y)plasma levels in peritoneal dialysis(PD)patients：their relationship with nutritional parameters.Nephrol Dial Transplant，1998，13(6)：1476-1483.

11 Mak RH，Cheung W，Cone RD，et al.Leptin and inflammationassociated cachexia in chronic kidney disease.Kidney Int，2008，69(5)：794-797.

12 Avesani CM，Cuppari L，Silva AC，et al.Resting energy expenditure in pre-dialysis diabetic patients.Nephrol Dial Transplant，2001，16(3)：556-565.

13 Kang DH，Yoon KI，Choi KB，et al.Relationship of peritoneal membrane transport characteristics to the nutritional status in CAPD patients.Nephrol Dial Transplant，1999，14(7)：1715-1722.

14 Wang Q，Bernardini J，Piraino B，et al.Albumin at the start of peritoneal dialysis predicts the development of peritonitis.Am J Kidney Dis，2003，41(3)：664-669.

15 Canada-USA(CANUSA)Peritoneal Dialysis Study Group.Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis：association with clinical outcomes.J Am Soc Nephrol，2007，7(2)：198-207.

16 Sharma AP，Gupta A，Sharma RK，et al.Does serum albumin at start of continuous ambulatory peritoneal dialysis(CAPD)or its drop during CAPD determine patient outcome?Adv Perit Dial，2009，16：119-122.

17 Avram MM，Blaustein D，F(xiàn)ein PA，et al.Hemoglobin predicts longterm survival in dialysis patients：a 15-year single-center longitudinal study and a correlation trend between prealbumin and hemoglobin.Kidney Int Suppl，2003，(87)：S6-11.

18 Lindholm B，Alvestrand A，F(xiàn)ürst P，et al.Plasma and muscle free amino acids during continuous ambulatory peritoneal dialysis.Kidney Int，2004，35(5)：1219-1226.

19 Li FK，Chan LY，Woo JC，et al.A 3-year，prospective，randomized，controlled study on amino acid dialysate in patients on CAPD.Am J Kidney Dis，2008，42(1)：173-183.

20 Jones MR，Hagen T，Boyle CA，et al.Treatment of malnutrition with 1.1%amino acid peritoneal dialysis solution：results of a multicenter outpatient study.Am J Kidney Dis，1998，32(5)：761-769.

21 Costero O，Bajo MA，del Peso G，et al.Treatment of anorexia and malnutrition in peritoneal dialysis patients with megestrol acetate.Adv Perit Dial，2009，20：209-212.

22 Rammohan M，Kalantar-Zadeh K，Liang A，et al.Megestrol acetate in a moderate dose for the treatment of malnutrition-inflammation complex in maintenance dialysis patients.J Ren Nutr，2005，15(3)：345-355.

23 Evans MJ，Eckert A，Lai K，et al.Reciprocal antagonism between estrogen receptor and NFkappaB activity in vivo.Circ Res，2001，89(9)：823-830.

24 Fanti P，Asmis R，Stephenson TJ，et al.Positive effect of dietary soy in ESRD patients with systemic inflammation-correlation between blood levels of the soy isoflavones and the acute-phase reactants.Nephrol Dial Transplant，2006，21(8)：2239-2246.

25 King DE，Egan BM，Geesey ME.Relation of dietary fat and fiber to elevation of C-reactive protein.Am J Cardiol，2003，92(11)：1335-1339.

26 Ciubotaru I，Lee YS，Wander RC.Dietary fish oil decreases C-reactive protein，interleukin-6，and triacylglycerol to HDL cholesterol ratio in postmenopausal women on HRT.J Nutr Biochem，2003，14(9)：513-521.

27 Uribarri J，Peppa M，Cai W，et al.Restriction of dietary glycotoxins reduces excessive advanced glycation end products in renal failure patients.J Am Soc Nephrol，2003，14(3)：728-731.

28 Uribarri J，Peppa M，Cai W，et al.Dietary glycotoxins correlate with circulating advanced glycation end product levels in renal failure patients.Am J Kidney Dis，2003，42(3)：532-538.

29 Stenvinkel P，Lindholm B，Heimb rger O.Novel approaches in an integrated therapy of inflammatory-associated wasting in end-stage renal disease.Semin Dial，2004，17：505-515.

30 Lloyd CE，Palopoli M，Vary TC.Effect of central administration of interleukin-1 receptor antagonist on protein synthesis in skeletal muscle，kidney，and liver during sepsis.Metabolism，2003，52(9)：1218-1225.