肝移植術(shù)后尿檢異常，腎功能不全

全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)

病例摘要

現(xiàn)病史 48歲男性，因“肝移植術(shù)后3年，尿檢異常1年余，血清肌酐(SCr)升高6月”于2012-08-15入院。

患者有慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)病史29年，乙肝肝硬化病史12年。2001年因“門(mén)靜脈高壓、消化道出血”行脾切除術(shù)，術(shù)中曾輸血，術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎(丙肝)感染，未予抗病毒治療。2009年因肝硬化失代償，在外院行原位親體(妹妹提供)肝移植術(shù)，肝移植術(shù)前腎功能正常(具體不詳)，術(shù)后予他克莫司+霉酚酸酯+潑尼松抗排斥治療，恩替卡韋抗乙型肝炎病毒、肌注乙肝免疫球蛋白(每周1次)，2010年曾用聚乙二醇干擾素α治療48周，治療期間出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。近2年已停潑尼松及霉酚酸酯，僅服他克莫司緩釋膠囊0.5 mg/d維持(濃度1.57～4.1 ng/ml)。

2011年4月體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白++、隱血陰性，血清白蛋白偏低，腎功能正常(未見(jiàn)結(jié)果)。2012年2月因頭痛發(fā)現(xiàn)血壓升高(最高達(dá)180/110 mmHg)，SCr 127 μmol/L，血清白蛋白 27.2 g/L，服拜新同后血壓控制在140～150/90～100 mmHg。2012年5月復(fù)查腎功能SCr 178 μmol/L，血紅蛋白108 g/L，未予特殊治療。

既往史 1型糖尿病病史23年，長(zhǎng)期注射胰島素，血糖控制尚好。有“白癜風(fēng)”病史8年。

體格檢查 體溫 36.8℃，血壓146/82 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.7 kg/m2，神志清楚，全身淋巴結(jié)無(wú)腫大。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，雙側(cè)肋緣、腹正中、左下腹可見(jiàn)多處手術(shù)瘢痕，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性；雙下肢中度凹陷性水腫，雙下肢等徑。唇周及雙手、腳掌心皮膚色素減退。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 24h尿蛋白定量2.62 g/d，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)120萬(wàn)/ml(多形型)，白細(xì)胞0～1/HP，管型陰性；C3 10 mg/L，α2巨球蛋白3 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)42.2 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)2.6 mg/L，溶菌酶2.8 mg/L。

血常規(guī) 血紅蛋白100 g/L(正細(xì)胞正色素性)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.9×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 0.55/0.27，血小板325×109/L。

血生化 白蛋白30.9 g/L，球蛋白20.7 g/L，尿素氮 11.39 mmol/L，SCr 218.35 μmol/L，尿酸 668 μmol/L，胱抑素C 2.92 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶19 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶34 U/L，乳酸脫氫酶196 U/L，總膽固醇5.59 mmol/L，三酰甘油 1.29 mmol/L，鈉 141.3 mmol/L，鉀 3.66 mmol/L，氯 106.8 mmol/L，總二氧化碳 27.3mmol/L，鈣 2.05mmol/L，磷 1.26 mmol/L，C反應(yīng)蛋白 0.1 mg/L，空腹血糖 5.62 mmol/L。

免疫學(xué) 自身抗體均陰性，補(bǔ)體C3 0.794 g/L，C4 0.263 g/L。體液免疫抗“O”(ASO)＜ 25 IU/ml、IgA 4.920 g/L、IgE 284.0 IU/ml、IgG 7.660 g/L、IgM 0.794 g/L、類風(fēng)濕因子(RF)＜20 IU/ml。乙肝兩對(duì)半HBsAb、HBcAb陽(yáng)性，余陰性。乙肝DNA-PCR＜103/ml，丙肝 RNA陰性。外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD4+912 個(gè)/μl，CD8+585 個(gè)/μl，CD3+1551 個(gè)/μl。血單特異性游離κ輕鏈53.96 mg/L，λ輕鏈56.79 mg/L，κ/λ 0.95。

腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)2.98 μg/L、癌胚抗原(CEA)3.4 μg/L、鐵蛋白 70.4 μg/L、β2微球蛋白(血)10.00 mg/L(正常值0.9～2.7 mg/L)↑、甲胎蛋白異質(zhì)體5.2%。胰島功能示胰島素12.1 mIU/L(正常值 2.5～10 mIU/L)、C-肽0.01 nmol/L(正常值0.1～1.24 nmol/L)、胰島素抗體12.9 IU/ml。糖化血紅蛋白6.5%。

腎活檢

光鏡 32個(gè)腎小球中24個(gè)球性廢棄、2個(gè)節(jié)段硬化、2個(gè)纖維細(xì)胞性新月體。余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕～中度增寬，毛細(xì)血管開(kāi)放袢尚好，數(shù)處袢與囊壁粘連(圖1A)。PASM-Masson：未見(jiàn)明確嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)病變重，片狀腎小管萎縮、基膜增厚，非萎縮腎小管見(jiàn)小管炎，小管上皮細(xì)胞濁腫，灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落、管腔內(nèi)蛋白管型。皮質(zhì)間質(zhì)彌漫纖維化2+，多灶性單個(gè)核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1B)，見(jiàn)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，髓質(zhì)間質(zhì)纖維化+++。小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、節(jié)段透明變性，偶見(jiàn)動(dòng)脈管腔狹窄及內(nèi)滲。

免疫熒光 IgA++、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)。IgG+，呈類線狀沿血管袢彌漫分布。HBsAg、HBcAg、HBeAg 均陰性。

電鏡 觀察2個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜基質(zhì)及系膜細(xì)胞增生，增寬的系膜區(qū)見(jiàn)團(tuán)塊狀中等密度的電子致密物沉積(圖1C)。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，偶見(jiàn)吞飲。腎小球基膜厚約270～440 nm。腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和膜上未見(jiàn)電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合(＜20%)，少量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)吞噬性溶酶體和大空泡。腎小管見(jiàn)淋巴細(xì)胞性小管炎。

圖1 肝移植后腎臟損害的病理改變

診療分析 病史特點(diǎn)：(1)中年男性，活體供肝移植術(shù)后3年。(2)尿檢異常1年余，SCr升高6月。(3)既往史復(fù)雜：乙肝病史29年，肝硬化病史12年，脾切除手術(shù)后11年，且合并丙肝感染。(4)肝移植術(shù)后曾用多種藥物：他克莫司、霉酚酸酯、潑尼松、恩替卡韋、干擾素，乙肝免疫球蛋白等治療。(5)腎活檢免疫熒光染色I(xiàn)gA彌漫分布于系膜區(qū)，組織學(xué)示腎小球球性廢棄比例高(75%)，見(jiàn)節(jié)段硬化及新月體，腎小管間質(zhì)慢性化病變重度，同時(shí)伴急性損傷，動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、狹窄、節(jié)段透明變性。同時(shí)有1型糖尿病和白癜風(fēng)病史。綜上所述，該患者的腎臟損害需考慮以下幾種情況。

繼發(fā)性IgA腎病(IgAN) 患者臨床有蛋白尿及鏡下血尿，組織學(xué)腎小球系膜增生伴新月體形成，免疫熒光染色腎小球系膜區(qū)IgA陽(yáng)性，電鏡觀察腎小球系膜區(qū)亦見(jiàn)電子致密物沉積?；颊哂新砸腋渭氨味嗄?，且已進(jìn)展至肝硬化，并行脾切除術(shù)。因此，需考慮乙肝、丙肝感染及肝硬化相關(guān)的繼發(fā)性IgAN。但肝硬化相關(guān)的繼發(fā)性IgAN通常病程進(jìn)展慢，且病變較輕。而該患者的腎小球廢棄比例高，腎小管間質(zhì)病變重，SCr進(jìn)行性升高，僅用繼發(fā)性IgAN難以完全解釋，需考慮其他因素的共同作用。

糖尿病腎病 患1型糖尿病20余年，現(xiàn)出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全，但雙腎不小，需考慮糖尿病腎病可能。然而腎活檢無(wú)典型的糖尿病腎病的病理改變?nèi)缒I小球體積增大，K-W結(jié)節(jié)及血管透明變性等。因此，盡管糖尿病在患者腎臟病進(jìn)展中起一定的作用，但不是導(dǎo)致患者腎臟損害的主要因素。

鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)腎臟損害 患者肝移植術(shù)后長(zhǎng)期使用他克莫司抗排斥治療，應(yīng)考慮他克莫司所致的腎損害。他克莫司等腎臟損害急性期主要表現(xiàn)血栓性微血管病(TMA)，腎小管等立方空泡變性等。慢性期主要為小動(dòng)脈外膜透明變性，間質(zhì)動(dòng)脈狹窄，腎小球缺血改變，間質(zhì)纖維化。該患者小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、節(jié)段透明變性，部分動(dòng)脈管腔狹窄，同時(shí)有廣泛的腎小球廢棄和間質(zhì)纖維化，因此難以除外長(zhǎng)期CNI治療引起的腎臟損害。

慢性腎小管間質(zhì)損傷 患者腎小管間質(zhì)病變重，在慢性病變的基礎(chǔ)上同時(shí)伴急性病變，間質(zhì)有較多細(xì)胞浸潤(rùn)、并可見(jiàn)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)小管炎?；颊咴蛴镁垡叶几蓴_素α治療丙肝時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，近2年一直使用乙肝免疫球蛋白治療，因此患者腎小管間質(zhì)病變不符合特發(fā)性間質(zhì)性腎炎，需考慮與多種藥物相關(guān)的慢性小管間質(zhì)損傷。

肝移植后慢性腎臟病變 隨著肝臟移植手術(shù)的普及，人們發(fā)現(xiàn)部分行肝移植術(shù)的患者出現(xiàn)腎功能不全。早在2001年，Gonwa等［1］報(bào)道834例肝移植患者中18.1%患者出現(xiàn)了慢性腎臟病變，其中，慢性腎功能不全8.6%，9.5%進(jìn)入終末期腎病(ESRD)。肝移植術(shù)后出現(xiàn)慢性腎臟病的原因是多方面的，包括基礎(chǔ)肝臟病，乙肝及丙肝病毒感染，是否有基礎(chǔ)腎臟病，是否同時(shí)合并高血壓、糖尿病，術(shù)中是否有急性腎損傷及術(shù)后長(zhǎng)期使用CNI［2］。該患者在肝移植后術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿，鏡下血尿，慢性腎功能不全，腎活檢示約75%的腎小球球性廢棄，腎小管間質(zhì)慢性化病變重度，間質(zhì)小動(dòng)脈病變重。免疫熒光染色I(xiàn)gA腎小球系膜區(qū)陽(yáng)性。無(wú)論是繼發(fā)性IgAN還是CNI腎臟損害均難以完全解釋患者的腎臟病變特點(diǎn)。因此，診斷考慮肝移植后慢性腎臟病變。

此外，該患者有乙肝肝硬化多年，并行脾切除術(shù)，行肝移植時(shí)前未行腎活檢，故需考慮患者同時(shí)存在基礎(chǔ)腎臟病-繼發(fā)性IgAN。

診療經(jīng)過(guò) 明確診斷后考慮患者已出現(xiàn)慢性腎功能不全，腎小管間質(zhì)病變重，繼續(xù)使用他克莫司有可能進(jìn)一步加重腎臟損害。因此，建議患者在肝移植?？漆t(yī)生指導(dǎo)下停用他克莫司，改用腎毒性更小的其他免疫制劑治療。同時(shí)予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，冬蟲(chóng)夏草及大黃酸進(jìn)行治療。

最后診斷 (1)肝移植術(shù)后：肝移植后慢性腎臟病變；繼發(fā)性IgAN；(2)1型糖尿病。

討 論

肝移植已成為治療終末期肝病最有效的手段，20世紀(jì)80年代以來(lái)隨著外科移植技術(shù)的改進(jìn)及新型免疫抑制劑的使用，肝移植在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)加速發(fā)展的趨勢(shì)。隨著接受移植人數(shù)的增加，患者存活時(shí)間延長(zhǎng)，肝移植后腎臟損害逐漸受到重視［2］。一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究，觀察了36 849例肝移植患者，3年慢性腎功能不全發(fā)生率為13.9%，5年的慢性腎功能不全發(fā)生率為18.1%［3］。因此，肝移植后腎臟損害需引起腎科醫(yī)生的重視。

肝移植后腎損害的臨床與病理特點(diǎn) 多數(shù)肝移植后出現(xiàn)腎臟損害的患者，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的下降呈現(xiàn)雙相曲線，在第一年下降50%，隨后進(jìn)入一段相對(duì)平緩時(shí)期，然后再繼續(xù)下降，直至ESRD。多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)少量蛋白尿(蛋白定量約1 g/d)。如出現(xiàn)大量蛋白尿，特別是腎功能正常時(shí)，需考慮同時(shí)合并其他腎臟病如IgAN，膜性腎病(MN)或膜增生性腎炎(MPGN)。因此，腎活檢病理檢查有助肝移植后腎臟損害的病因診斷［4］，并可通過(guò)腎活檢判斷長(zhǎng)期預(yù)后［5］。

肝移植后腎臟病變組織學(xué)改變復(fù)雜多樣，包括移植前已存在的基礎(chǔ)腎臟病如IgAN，MN或MPGN，局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)以及肝移植后新出現(xiàn)的組織學(xué)變化。Kamar等［6］報(bào)告一組99例肝移植患者在肝移植后60±48月行腎活檢，94例患者主要病理改變?yōu)槟I小球硬化和間質(zhì)纖維化，其中腎小球硬化的比例在47% ±21%(0～97%)；余5例患者中1例符合 IgAN，1例冷球蛋白血癥相關(guān)MPGN，1例腎血管硬化，1例TMA，1例為間質(zhì)性腎炎。Kim等［7］在另一組81例肝移植后行腎活檢患者中，35例(43%)有腎小球病變(FSGS 21例，MN 9例及MPGN 5例)，13例(16%)考慮CNI腎損害，所有患者均有不同程度的腎小球硬化，其中半數(shù)患者腎小球硬化比例超過(guò)20%。因此，肝移植術(shù)后患者的腎臟組織學(xué)改變通常難以用單一的組織學(xué)診斷解釋。多數(shù)研究證實(shí)肝移植后出現(xiàn)慢性腎臟病變的患者腎間質(zhì)血管病變明顯，主要表現(xiàn)小動(dòng)脈特征性的節(jié)段透明變性，平滑肌細(xì)胞壞死，動(dòng)脈內(nèi)膜水腫，這一病變最初累及入球動(dòng)脈，最終導(dǎo)致整個(gè)腎單位的病變，腎小球缺血，硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化。因此，腎小球全球硬化與塌陷是肝移植后慢性腎臟病變的相對(duì)特征性改變［4］。

肝移植后腎損害的病因及發(fā)病機(jī)制 多種因素可能導(dǎo)致或加重肝移植患者的腎臟損害，包括術(shù)前的腎功能狀態(tài)，是否發(fā)生基礎(chǔ)腎臟病，是否同時(shí)合并高血壓、糖尿病，術(shù)中是否發(fā)生低血壓，低灌注，術(shù)后長(zhǎng)期使用CNI如環(huán)孢素A(CsA)，長(zhǎng)期的高血壓和高血糖狀態(tài)，也可能加重腎臟損傷［4，8，9］(表 1)。文獻(xiàn)報(bào)道肝移植患者在移植后的前6月GFR下降最為明顯，主要與手術(shù)相關(guān)低血壓與低灌注引起的急性腎損傷有關(guān)，術(shù)后6月GFR平均下降31.5%，且此時(shí)的GFR可預(yù)測(cè)患者腎臟長(zhǎng)期預(yù)后［6］。

CNI是導(dǎo)致肝移植后腎臟損害的重要因素。CsA主要通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)改變和對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷兩個(gè)方面作用，從而引起腎功能受損。CsA可通過(guò)激活交感神經(jīng)和腎素、血管緊張素系統(tǒng)，改變血栓素與前列腺素之間的平衡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素，同時(shí)一氧化氮生成減少，引起入球小動(dòng)脈收縮從而減少腎小球血流量，CsA引起的血管收縮與劑量及濃度相關(guān)。CsA還可通過(guò)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化，引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)合成增加，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和慢性腎功能不全［10］。他克莫司也可引起移植后腎臟損害，但較CsA輕，因?yàn)樗四緦?duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響較小，文獻(xiàn)報(bào)告肝移植后使用CsA患者切換為他克莫司后短時(shí)間可見(jiàn) SCr下降［11，12］。但長(zhǎng)期使用他克莫司仍可出現(xiàn)腎臟損害。

表1 肝移植后腎損傷的危險(xiǎn)因素［4，9］

肝移植后腎損害的處理及預(yù)防 由于肝移植后腎損害發(fā)生率高，常會(huì)導(dǎo)致患者腎功能不全，甚至需透析治療。因此，需從以下幾個(gè)方面減少腎損害的發(fā)生。首先，行肝移植前需對(duì)患者腎臟進(jìn)行全面檢查，詳細(xì)評(píng)估患者是否存在基礎(chǔ)腎臟疾病和慢性腎功能不全。行肝移植手術(shù)期間，盡量減少低血壓的發(fā)生，保持腎臟的血供，從而減少急性腎損傷的發(fā)生。一旦出現(xiàn)腎損害，不能簡(jiǎn)單將腎損傷歸結(jié)于肝移植后慢性腎功能不全，而不作積極處理。應(yīng)盡可能調(diào)整免疫抑制劑的使用，如出現(xiàn)急性腎損傷，在急性期需推遲使用CNI，避免靜脈使用此類藥物。如已出現(xiàn)慢性腎功能不全，可將CsA等調(diào)整為無(wú)腎毒性的藥物(如霉酚酸酯和雷帕霉素等)，如無(wú)法完全避免使用CNI，也需減少劑量，避免血藥濃度過(guò)高。其他治療措施包括：與腎移植患者相似，建議采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或ARB控制高血壓。如有高血脂，需積極行降脂治療，糖尿病患者需控制血糖。如腎活檢提示合并有原發(fā)性腎臟疾病，或肝炎病毒相關(guān)性腎臟病，也需根據(jù)不同的病因，采用針對(duì)性治療［13-15］。因此，該患者在診斷明確后，根據(jù)目前的腎功能狀態(tài)，停他克莫司，同時(shí)予ARB降壓，控制血糖，降低血脂等對(duì)癥治療。

小結(jié)：肝移植后出現(xiàn)腎臟損害的原因是多方面的，術(shù)前的基礎(chǔ)腎臟疾病，腎功能狀態(tài)，術(shù)中損傷，術(shù)后CNI的使用均參與了肝移植后的腎臟損傷。因此，對(duì)此類患者早期行腎活檢有利于明確病因，進(jìn)行針對(duì)性治療?；颊叱霈F(xiàn)腎臟損傷后，應(yīng)減少CNI的使用，并控制其他加速腎臟疾病進(jìn)展的因素如高血壓、高血糖及高血脂等，從而延緩慢性腎臟疾病進(jìn)展。

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