橫紋肌溶解癥與急性腎損傷

李 珺 綜述 徐道亮 審校

橫紋肌溶解癥(RM)是多種病因引起的橫紋肌損傷、破壞甚至崩解，導(dǎo)致肌細胞內(nèi)容物等釋放至血循環(huán)，包括肌紅蛋白(myoglobin)、電解質(zhì)及其他胞漿蛋白如肌酸磷酸激酶(CPK)、醛縮酶、乳酸脫氫酶(LDH)，13%～50%的患者并發(fā)急性腎損傷(AKI)。

RM誘發(fā)的AKI約占全部AKI的7%～10%，其最常見的臨床表現(xiàn)包括少尿、無尿、水電解質(zhì)及酸堿代謝紊亂(脫水、高血鉀、酸中毒、低血鈣等)，如不及時處理，患者可并發(fā)呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血甚至多器官功能衰竭等嚴(yán)重危并發(fā)癥［1］。RM致死率與其病因及相應(yīng)的并發(fā)癥相關(guān)，因此文獻報道的死亡率不一；重癥監(jiān)護病房(ICU)患者，RM合并AKI的死亡率遠高于非合并AKI者［2］。因此，早期診斷、早期治療對RM患者的腎臟病癥預(yù)后及防治嚴(yán)重的全身并發(fā)癥尤為重要。本文旨在對RM并發(fā)急性腎損傷的機制及診治進展做一綜述。

RM的病因及機制

造成RM的病因眾多，一般可分為機械性因素和非機械性因素。

機械性因素包括：(1)創(chuàng)傷或壓迫：車禍、工傷、地震等災(zāi)難性事件所致創(chuàng)傷后長期保持同一姿勢如捆綁、長期臥床等；(2)肌肉血管栓塞或缺血：血栓、栓塞、鉗夾血管、休克等；(3)肌肉持續(xù)收縮：訓(xùn)練等高強度運動、癲癇發(fā)作、持續(xù)哮喘、安非他明等藥物致肌肉痙攣；(4)其他：電擊傷、高熱等［2］。

非機械性因素包括：(1)水電解質(zhì)紊亂：低鉀、低鈣、低磷、低鈉、高鈉、高滲等；(2)內(nèi)分泌疾?。禾悄虿「邼B昏迷、甲狀腺功能減退癥、快速糾正甲狀腺毒血癥所致相對的甲狀腺功能減退；(3)藥物及毒物：毒品、他汀類、酒精、哈夫病、毒蛇或昆蟲咬傷；(4)感染：病毒、細菌感染；(5)多發(fā)性肌炎或皮肌炎；(6)基因缺陷所致代謝性肌?。?-4］。其中，水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌疾病、感染性疾病和藥物是導(dǎo)致RM最常見的非機械性因素；感染性疾病(常見革蘭氏陽性桿菌如肺炎鏈球菌及金葡菌敗血癥)合并RM常伴有高滲狀態(tài)［4］。一些患者可同時存在導(dǎo)致橫紋肌溶解的多種病因［5］。

RM并發(fā)AKI的高危因素

RM并發(fā)AKI的高危因素有：(1)高齡(＞70歲)；(2)脫水；(3)血尿酸≥6 mg/dl；(4)糖尿病高滲昏迷。高強度運動所致RM并發(fā)AKI的比率低于非運動因素所致［6］。

回顧分析發(fā)現(xiàn)，起病時血清CPK水平與發(fā)生AKI概率呈正相關(guān)；血清CPK＜5000 U/L，并發(fā)AKI的概率小，血清 CPK＞15 000 U/L者則易并發(fā)AKI［7］。但另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清 CPK水平對AKI的預(yù)測價值并不大［5，8］；即使 CPK ＜ 5000 U/L，但若同時存在脫水、酸中毒或膿毒血癥時，也易發(fā)生AKI。尿肌紅蛋白預(yù)測AKI的敏感度100%，特異度僅15%～88%［9］。

RM所致AKI的病理生理機制(圖1)

RM引起AKI的主要機制包括：腎內(nèi)血管收縮、管型形成致使腎小管阻塞和肌紅蛋白直接誘導(dǎo)細胞毒性，這三種機制相互間有協(xié)同作用。如腎內(nèi)血管收縮可降低腎小球濾過率，促進腎小管管型形成，加重腎小管缺血，進一步促進肌紅蛋白對腎小管毒性作用。游離的肌紅蛋白與Tamm-Horsfall蛋白相互作用形成管型，酸性尿及低血容量狀態(tài)將加速上述進程，從而導(dǎo)致遠端腎小管的阻塞，降低腎小球的濾過率，致使腎內(nèi)血管收縮代償性加強以增加腎小球濾過壓。肌紅蛋白誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)及產(chǎn)生炎性介質(zhì)，促進腎內(nèi)血管收縮及腎小管的缺血。近年研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子家族在RM所致AKI中也起著重要作用。

肌紅蛋白的毒性也是AKI重要的誘發(fā)機制，肌細胞釋放肌紅蛋白致活性氧(ROS)滲漏，產(chǎn)生氧自由基并引起細胞損傷。動物實驗顯示，肌紅蛋白選擇性降低大鼠腎臟的髓質(zhì)血流及氧供，促進氧化應(yīng)激損傷；此外，肌紅蛋白本身具有類似過氧化酶的活性，可以直接導(dǎo)致脂質(zhì)氧化及異前列烷(isoprostanes)的生成，參與腎小管損傷［8］。實驗研究證實丙三醇(glycerol)肌肉注射的大鼠循環(huán)中血紅蛋白水平升高，大鼠腎臟損傷類似人類RM所致的AKI。肌紅蛋白的降解產(chǎn)物(血紅蛋白及游離鐵)可誘導(dǎo)產(chǎn)生羥基自由基，介導(dǎo)腎小管損傷，而去鐵胺及谷胱甘肽可拮抗其致病作用；由此提示血紅蛋白在RM所致的AKI中可能起著重要致病作用。因此，促進血紅蛋白的降解對于防治腎臟損傷可能具有重要意義［12］。

圖1 橫紋肌溶解癥并發(fā)急性腎損傷的病理生理圖示［10］

Mole等［13］低氧誘導(dǎo)因子(HIF)家族在 RM 所致AKI中可能起著重要作用。腎臟濃縮結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腎實質(zhì)對氧的利用有限。髓質(zhì)亨利袢升支粗段及近端小管S3段轉(zhuǎn)運功能活躍、氧耗多，但局部供氧有限(髓質(zhì)血供僅占腎臟血流量的10%，并且存在血氧分流，即髓袢降支動脈的氧分流至髓袢升支靜脈)，常處于低氧狀態(tài)，易于受到缺氧損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可上調(diào)HIF家族成員的表達，如HIF-1、血紅素氧合酶-1(HO-1)、促紅細胞生成素(EPO)等，參與RM所致的腎臟損傷。

已證實RM大鼠模型主要引起近端小管損傷。反映低氧的敏感標(biāo)志物哌莫硝唑加和物(PIM)、HIF-1及HO-1在近端小管的表達上調(diào)，其分布呈時間和空間特異性；HIF-1在造模后3h開始活化，PIM在造模后 6h表達最強；HO-1和 HIF-1的降解酶——脯氨酸羥化酶(PHD)在造模后6h開始表達，且持續(xù)24h仍有低水平表達。此外，HIF-1可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)腎臟間質(zhì)細胞合成EPO，改善缺血性AKI的腎臟病變［12］。下面將簡述HIF家族成員的生物學(xué)特性及其在RM所致AKI病變中的參與機制。

低氧誘導(dǎo)因子(HIF) HIF是α和β單亞位組成的異源性二聚體，根據(jù)α亞單位不同分為HIF-1α，HIF-2α 及 HIF-3α；HIF 的靶基因涉及多項生物學(xué)功能：調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、促進EPO核因子生成、促進血管生成、清除自由基、調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)和促進腫瘤生長等；其中HIF-1α與AKI病變關(guān)系密切。HIF-1α是對氧敏感的亞單位，缺氧可促進α亞單位的表達并使其穩(wěn)定，與HIF-1β結(jié)合為二聚體，從而促進HIF-1活化。

HIF-1主要由脯氨酸羥化酶(PHDs)，及馮希佩爾-林道蛋白(pVHL)調(diào)控。其中涉及一氧化氮(NO)介導(dǎo)的信息調(diào)節(jié)通路。高濃度NO可穩(wěn)定HIF-1α，阻斷PHD活性，降低HIF-1α的脯氨酸羥基化，從而使 pVHL與 HIF-1α解離，導(dǎo)致 HIF-1α聚集，與HIF-β結(jié)合為二聚體，促進HIF-1活化，誘導(dǎo)缺氧反應(yīng)元件(HRE)相關(guān)靶基因活化，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。反之，缺氧時，NO濃度降低，從而促使HIF-1α降解，使組織對低氧的耐受降低，加速缺氧所致?lián)p傷。RM所致AKI的大鼠模型，予以VHL或PHD抑制劑促進HIF-1活化，可耐受腎臟缺血及再灌注損傷［14］。然而HIF-1表達的誘導(dǎo)并非均為保護性作用，存在如促進腫瘤發(fā)生和生長、促進纖維化等潛在的負面作用；因此，應(yīng)重新評估RM所致AKI的患者是否應(yīng)予上調(diào)HIF-1的措施表達。

血紅素氧合酶1(HO-1) HO-1是降解血紅素的限速酶。HO-1可將血紅素降解為游離鐵、一氧化碳(CO)及膽綠素(BV)。此外，HO-1誘導(dǎo)鐵蛋白合成并結(jié)合游離鐵，從而阻斷游離鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷；CO可抑制內(nèi)皮細胞凋亡，并具血管舒張活性及抗血小板聚集作用；BV可迅速經(jīng)膽綠素還原酶作用轉(zhuǎn)化為膽紅素，具抗氧化活性；由此可見，HO-1不僅降解血紅素，其代謝產(chǎn)物還具有抗氧化作用［15］。

動物實驗證實，缺血性腎臟損傷時微粒體內(nèi)的血紅素濃度顯著升高，并誘導(dǎo)HO-1基因的表達及酶活性水平的提高［16］。HO-1基因敲除小鼠(HO-1-/-)的腎臟皮質(zhì)小管上皮可見游離鐵沉積；腎臟脂質(zhì)過氧化及蛋白質(zhì)羰基化標(biāo)志物的表達顯著高于野生小鼠(HO-1+/+)［17］。HO-1-/-大鼠反復(fù)灌注血紅蛋白，可誘導(dǎo)單核細胞趨化因子的表達上調(diào)及核因子(NF-κB)的活化，參與小管間質(zhì)損傷［18］。個例報道，HO-1基因缺陷患者血循環(huán)中血紅素水平顯著升高，可見鐵在腎臟沉積，并出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿及血尿［19］。由此可見，HO-1有拮抗血紅蛋白的腎臟的毒性。

金屬卟啉是HO-1活性的競爭性抑制劑。其中錫-中卟啉(Sn-PP)在RM所致AKI大鼠模型中可抑制HO-1活性，從而加劇腎功能惡化(血肌酐水平上升)；而氯化錫(SnCl2)可誘導(dǎo)腎小管上皮細胞表達HO-1，降低血紅蛋白水平，改善腎臟的氧化應(yīng)激損傷［15］；由此進一步證實，HO-1可能通過降解游離的血紅蛋白改善氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡和調(diào)節(jié)血管活性等機制，參與腎臟的保護作用［20］。

EPO EPO主要由腎間質(zhì)的成纖維細胞合成，經(jīng)EPO受體發(fā)揮生物學(xué)作用。EPO受體主要表達于腎臟近端小管、遠端小管和集合管；亦發(fā)現(xiàn)EPO受體還在腎小球的系膜細胞和內(nèi)皮細胞表達。實驗研究顯示，缺血、敗血癥、出血性休克、順鉑及放射物質(zhì)所致AKI的動物模型中，EPO在腎臟的表達水平均顯著降低，予以外源性EPO可誘導(dǎo)Caspase3、Bax和NF-κB的表達下調(diào)，從而減少腎小管上皮細胞的凋亡，促進腎小管上皮細胞修復(fù)，提高超氧化物歧化酶的水平、降低脂質(zhì)過氧化及降低炎細胞浸潤，從而改善腎臟損傷［21］。動物實驗證實，重組EPO可抑制RM大鼠模型腎臟NF-κB和iNOS的活性，降低循環(huán)中CPK水平，改善腎臟病變及腎功能［22］。盡管目前多數(shù)研究數(shù)據(jù)源于動物模型，但已證實EPO能增加危重腎臟病患者中的抗病能力。

臨床癥狀及診斷

臨床癥狀 典型的RM癥狀包括肌肉癥狀和濃茶色尿。肌肉癥狀如：肌肉腫脹、疼痛、乏力和僵硬，嚴(yán)重者可出現(xiàn)受累肌群的癱瘓；最常累及腓腸肌、大腿及下背部；嚴(yán)重患者可并發(fā)AKI，出現(xiàn)少尿、無尿、水電解質(zhì)及酸堿代謝紊亂，如得不到及時處理則進一步并發(fā)呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血甚至多器官功能衰竭等危及生命。創(chuàng)傷所致的RM常可出現(xiàn)低血容量休克和骨筋膜室綜合癥。RM的其他非特異癥狀包括惡心、嘔吐、發(fā)熱和精神癥狀等［2］。

橫紋肌溶解癥的診斷

肌酸磷酸激酶(CPK) 在肌肉損傷后2～12h內(nèi)血清CPK開始升高，1～3d內(nèi)達峰值，3～5d內(nèi)逐漸下降。當(dāng)其大于血清CPK正常值上限的五倍(＞1000U/L)才可診斷。

肌紅蛋白 尿隱血陽性但鏡檢未見尿紅細胞，尿沉渣可見棕色色素管型，此時應(yīng)高度提示肌紅蛋白尿，其診斷敏感性約80%。肌紅蛋白尿僅見于RM，但并非RM的必要診斷條件。因血清肌紅蛋白代謝較快，其檢測對RM診斷的敏感性低。

病理學(xué)診斷

肌肉活檢 50%的RM可以無肌肉損傷的癥狀，但病理切片可見節(jié)段性的橫紋肌纖維壞死、溶解，炎細胞浸潤。

腎活檢 腎活檢并非診斷必須。然而，當(dāng)患者長時間AKI不恢復(fù)、合并較多蛋白尿及存在嚴(yán)重的高血壓時應(yīng)爭取行腎活檢，明確是否存在其他腎臟疾病。

RM患者最常見的腎臟病理改變是急性腎小管壞死(ATN)，組織學(xué)觀察證實近端腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落，重者腎小管上皮細胞壞死甚至腎小管基膜斷裂，遠端腎小管上皮細胞胞漿內(nèi)見棕黃色的顆粒，可見肌紅蛋白管型(采用免疫組化單克隆抗肌紅蛋白抗體En Vision法染色證實)［23］。

影像學(xué)檢查 B超、CT或MRI檢查可以明確肌肉損傷的程度、范圍和液化情況。血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI)可明確AKI前期腎臟的髓質(zhì)缺氧狀況［24］。肌電圖可提示肌源性損傷。

AKI的診斷 AKI的生物學(xué)標(biāo)志物有利AKI的早期診斷，即包括血清胱抑素C(CysC)、血、尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、尿白細胞介素18(IL-18)和尿腎損傷分子-1(KIM-1)等［25］。

RM所致AKI的特點：(1)血清肌酐水平上升較快，尿素氮(BUN)與SCr的比率偏低；(2)尿鈉排泄分?jǐn)?shù)＜1%，反映腎前性血管收縮及腎小管堵塞，但腎小管結(jié)構(gòu)仍然完整；隨病程進展，當(dāng)發(fā)生缺血性或腎毒性ATN時，尿鈉的排泄分?jǐn)?shù)將會升高；(3)水電解質(zhì)及酸堿代謝紊亂的特點：早期易發(fā)生低血容量休克，后期可出現(xiàn)血漿容量擴增；低鈣血癥是RM早期常見的并發(fā)癥，恢復(fù)期則常發(fā)生高鈣血癥；電解質(zhì)紊亂(包括高鉀、高磷、高尿酸、高陰離子間隙性代謝性酸中毒和高鎂)的程度往往反映RM合并AKI的嚴(yán)重度。

治 療

水化治療 RM所致的AKI早期因液體在受損的肌肉組織內(nèi)潴留，常表現(xiàn)血容量不足；因此早期、充分水化是關(guān)鍵措施。

水化治療所需補充液體的成分(碳酸氫鈉或者生理鹽水)尚存爭議。目前認為，對CPK峰值高于30 000 U/L的患者，碳酸氫鈉可能有效，但同時會加重低鈣血癥。由于輸注大量生理鹽水可能導(dǎo)致高氯性酸中毒，因此RM患者尤其伴酸中毒者，同時予生理鹽水和碳酸氫鈉的水化治療較為合理［26］。治療過程中必須監(jiān)測尿pH值、血清碳酸氫鈉水平、血鈣和血鉀水平；若碳酸氫鈉治療4～6h后尿pH值仍無上升趨勢，或出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀，則建議停碳酸氫鈉，繼續(xù)予生理鹽水治療［27］。

利尿治療 目前對是否應(yīng)用利尿劑(袢利尿劑、甘露醇)尚存爭議。動物實驗顯示，袢利尿劑可以降低氧耗，改善髓質(zhì)的氧供；但臨床研究并無明確證據(jù)。目前尚無隨機對照研究支持甘露醇，但多數(shù)專家仍建議應(yīng)用甘露醇可防治AKI及緩解骨室筋膜腔壓力。應(yīng)用甘露醇時，必須控制其累積劑量(甘露醇＞200 g/d或累積量＞800g可導(dǎo)致滲透性腎病)，且應(yīng)密切監(jiān)測血漿滲透壓、滲透壓間隙(血漿滲透壓的實際值與計算值之差)和腎功能；如無利尿效果或滲透壓間隙上升超過55mOsm/kg，則建議停用［28］。

糾正電解質(zhì)紊亂 疾病初期，糾正高鉀血癥尤為重要。如無低鈣癥狀或嚴(yán)重高鉀血癥，則可暫時不處理早期低鈣血癥。在應(yīng)用含鈣螯合劑降磷治療時，應(yīng)注意發(fā)生異位鈣化的可能。

血液凈化治療 連續(xù)性血液凈化治療(CBP)不僅清除毒素、炎癥介質(zhì)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，還有助于清除肌紅蛋白，預(yù)防AKI的發(fā)生。當(dāng)RM并發(fā)AKI、嚴(yán)重高鉀、酸中毒及容量負荷、嚴(yán)重創(chuàng)傷或合并多器官功能衰竭時，CBP是首選治療方案。目前認為連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(CVVH)和連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(CVVHDF)模式對肌紅蛋白的清除效果較好。

傳統(tǒng)的間歇性血液透析模式對于肌紅蛋白的清除并不理想。其難點包括：(1)透析膜對肌紅蛋白的通透性。肌紅蛋白分子量雖小，但因攜帶電荷及空間位阻效應(yīng)，傳統(tǒng)透析膜對肌紅蛋白的篩漏系數(shù)約0.4～0.6，在體內(nèi)環(huán)境下實際篩漏系數(shù)甚至降于0.1，因此采用高通透濾過膜或特異性肌紅蛋白吸附膜更為理想。有研究顯示，第一個24h CVVH治療(超濾率 2～3 L/h)肌紅蛋白的清除率可達56%～70%，隨后肌紅蛋白的清除效率降低，因此建議每6～8h更換濾過膜將有助于提高肌紅蛋白的清除效果。個例報道應(yīng)用高通量透析(孔徑100 kD)時，肌紅蛋白的篩漏系數(shù)可高達0.72［29］。②容積分布的限制。肌紅蛋白主要分布在血液循環(huán)及肌肉組織中，橫紋肌溶解時肌肉組織持續(xù)破壞致使肌紅蛋白不斷釋放至循環(huán)中，這使得短時、間斷的血透清除模式不能達到理想的治療效果。因此CBP(CVVH或CVVHDF)的清除效果優(yōu)于血漿置換和間歇性血液透析模式［30］。此外，為避免加重肌肉損傷，建議CBP治療中應(yīng)用枸櫞酸鹽行局部抗凝。［31］

治療新方向

抑制腎內(nèi)血管收縮 動物實驗顯示，L-精氨酸(NO前體)或嗎多明(NO供體)可以提高腎臟的NO水平從而舒張腎內(nèi)血管，血栓烷受體拮抗劑可拮抗F2-前列烷的腎血管收縮活性，這均對腎臟有保護作用，但其臨床價值有待研究。

抑制氧化應(yīng)激所致?lián)p傷 氧化應(yīng)激損傷在RM所致AKI中起著重要作用。N-乙酰半胱氨酸(氧化反應(yīng)的底物)、超氧化物歧化酶(自由基清除劑)及維生素(脂溶性抗氧化劑)的臨床應(yīng)用有待RCT試驗行進一步評估。此外，動物實驗顯示，對乙酰氨基酚(APAP)通過還原肌紅蛋白的高價鐵從而改善RM所致AKI，這可能是未來新的治療方向之一［27］。

促進HIF家族成員表達的藥物 HIF降解酶的抑制劑促進腎臟表達HIF-1，粒細胞集落刺激因子誘導(dǎo)HO-1表達上調(diào)，這些均可增強腎臟對缺氧的預(yù)適應(yīng)，有助腎臟保護［32］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用EPO的可顯著改善重癥創(chuàng)傷患者的預(yù)后，但相關(guān)機制有待進一步研究［33］。

其他 RM的動物模型顯示，過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPAR-γ)激動劑可改善腎小管凋亡及壞死、降低氧化應(yīng)激損傷、改善腎臟微循環(huán)和降低蛋白尿；同時還促進骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)運，減少肌肉損傷［34］。因此，PPAR-γ激動劑可能對RM也存在潛在的干預(yù)作用。

RM并發(fā)AKI的預(yù)后

RM患者的預(yù)后與病因及合并癥密切相關(guān)。血管病變所致RM，致死率高達32%；藥物及酗酒所致RM，致死率僅為3.4%；細菌感染相關(guān)的RM，AKI發(fā)生率為57%，致死率約38%；病毒感染相關(guān)的RM，AKI發(fā)生率為34%，致死率約8%。多數(shù) RM患者僅有輕度腎功能損傷，短時內(nèi)腎功能迅速恢復(fù)正常，但腎功能損傷較重者血液透析時間甚至長達3 周［3，5，7］。

綜上所述，RM有多種病因，非機械性病因并不少見。肌肉系統(tǒng)在水電解質(zhì)紊亂的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用，尤其在合并AKI時更易出現(xiàn)危及生命的水電酸堿平衡紊亂及嚴(yán)重并發(fā)癥；因此早期診斷、早期治療對RM患者的預(yù)后具有重要意義。RM并發(fā)AKI或存在嚴(yán)重并發(fā)癥時，CBP是首選的治療措施。

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