腎臟輕-重鏈沉積病

梁少姍 曾彩虹

病例摘要

病史 43歲男性患者，因“血壓升高3年，尿檢異常8月，腎功能不全1月余”于2012年8月入院。

3年前因頭暈發(fā)現(xiàn)血壓升高(最高180/90 mmHg)，服硝苯地平等降壓，未監(jiān)測(cè)血壓。8月前因顏面部及雙下肢水腫于外院檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白3+，隱血陰性，腎功能正常，予利尿治療。2012-06-10查血清肌酐(SCr)87.5 μmol/L，白細(xì)胞(WBC)2.7×109/L，血紅蛋白(Hb)101 g/L，血小板(PLT)86×109/L，予纈沙坦、雙密達(dá)莫、利血生及呋噻米治療，6 月29 日復(fù)查 SCr升至127.4 μmol/L，WBC、Hb較前上升，PLT正常，繼續(xù)予纈沙坦、利血生等治療。7月2日我院檢查尿蛋白定量2.23 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)9萬/ml(多形型)，血清白蛋白(Alb)43.5 g/L，SCr 109.6 μmol/L，空 腹 血 糖 6.94 mmol/l，Hb 105 g/L，予“雷公藤多苷”等治療，8 月 7日復(fù)查尿蛋白定量3.05 g/24h，Alb降至33.4 g/L，SCr穩(wěn)定，貧血加重、WBC下降，為進(jìn)一步診治入院。病程中無鼻衄、黑便、皮膚淤斑，無發(fā)熱、骨痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛，夜尿1次/晚。起病以來，患者精神可，體力正常，食欲及睡眠正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史及個(gè)人史 幼年曾患“腦膜炎”，已治愈。吸煙史10年(1包/d)，夏天飲啤酒1～2瓶/d。

家族史 父親患“膀胱癌、冠心病”，否認(rèn)家族中同樣疾病患者，否認(rèn)家族性遺傳病史。

體格檢查 血壓130/85 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)25.5 kg/m2。全身皮膚、黏膜無黃染，未見皮疹、皮膚淤點(diǎn)、淤斑。淺表淋巴結(jié)未觸及。雙側(cè)眼瞼無水腫。甲狀腺不腫大。心、肺、腹無異常發(fā)現(xiàn)。雙下肢輕度水腫。生理反射正常，病理反射未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 蛋白定量2.23～3.05 g/d，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)24萬/ml(多形型)，白細(xì)胞0～1/HP。尿C3 2 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，α2巨球蛋白3 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)1.6 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷 酶 (NAG)18.6 U/(g·cr)［正 常 值 ≤16.5 U/(g·cr)］，溶菌酶 ＜0.5 mg/L(正常值 ＜1.0 mg/L)。

血常規(guī) Hb 85～105 g/L，WBC 3.3～3.6×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞73%/18%，PLT 102～173×109/L。

血生化 Alb 30.9，球蛋白19.1 g/L，尿素氮15.2 mmol/L，SCr 109.6 μmol/L，尿酸 739 μmol/L，胱抑素C 1.34 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，三酰甘油4.67 mmol/L，總膽固醇6.40 mmol/L，電解質(zhì)正常，OGTT試驗(yàn)：空腹血糖5.22 mmol/L，餐后 2h血糖 8.00 mmol/L，糖化血紅蛋白5.1%。

免疫學(xué) IgG 7.52 g/L，IgA 3.38 g/L，IgM 1.20 g/L。ANA、A-dsDNA、血抗體譜均陰性，cANCA、PR3-ANCA 陰性，pANCA 陽(yáng)性 1∶20、MPO-ANCA 27.46 RU/ml。補(bǔ)體 C3 0.825 g/L，C4 0.296 g/L。乙肝兩對(duì)半：HbsAb及 HBcAb陽(yáng)性，HbsAg、HbeAb及HbeAg陰性，抗HCV-IgG陰性。

其他 尿κ輕鏈155.19 mg/L，λ輕鏈26.16 mg/L，κ/λ比值5.93，尿本周蛋白陰性。血 κ輕鏈26.17 mg/L，λ 輕鏈 146.37 mg/L，κ/λ 比值 0.18。免疫固定電泳圖譜：見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶。

輔助檢查

雙腎B超 左：111 mm×46 mm×55 mm；右：110 mm×49 mm×55 mm，皮質(zhì)回聲正常，腎皮質(zhì)厚度清楚，皮髓界限清楚，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整。

肝、膽、胰、脾B超 (1)膽囊息肉，膽囊壁膽固醇結(jié)晶；(2)脾大。

血管超聲 雙側(cè)頸動(dòng)脈管彩色多普勒檢查未見異常。

心臟超聲 室間隔厚度11 mm，左心室內(nèi)徑42 mm，左室后壁厚度11 mm。LVEF：76%。左室舒張功能減低。

甲狀腺B超、胸片及心電圖無異常。

骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查 第一次示增生性貧血骨髓像；第二次示漿細(xì)胞占5%。骨髓活檢：穿刺活檢血凝塊中散在各種造血細(xì)胞，未見明確骨髓組織學(xué)圖像。

腎活檢病理

光鏡 37個(gè)腎小球中5個(gè)球性廢棄。余正切腎小球顯著增大，系膜區(qū)重度增寬、呈結(jié)節(jié)狀(圖1A)，偶見系膜溶解；腎小球毛細(xì)血管袢開放欠好，多處融合，袢內(nèi)見泡沫細(xì)胞及透明滴；單個(gè)核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 1～5個(gè)/球，囊壁偶見分層。PASM-Masson：節(jié)段腎小球結(jié)節(jié)不嗜銀(圖1B)，節(jié)段外周袢分層，未見明確嗜復(fù)紅物沉積(圖1C)。腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上合并急性病變，灶性小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管基膜亦增厚，增厚的腎小管基膜PAS強(qiáng)陽(yáng)性，小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)偶見蛋白管型；間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，小灶性酸性粒細(xì)胞。小動(dòng)脈偶見節(jié)段透明變性。

免疫熒光 IgA+++，彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及線狀沉積于毛細(xì)血管袢；IgA++，呈線狀沉積于腎小管基膜(圖 1D)。IgG、IgM、C3、C1q 陰性。Fibrin：1個(gè)腎小球節(jié)段毛細(xì)血管袢陽(yáng)性。λ輕鏈++，彌漫分布于腎小球系膜區(qū)、呈線狀沉積于腎小球毛細(xì)血管袢及腎小管基膜(圖1E)，血管壁陽(yáng)性；腎小球、腎小管基膜、血管壁κ輕鏈均陰性。

腎組織剛果紅染色、皮膚脂肪剛果紅染色均陰性。

電鏡 觀察2個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)重度增寬呈結(jié)節(jié)狀，基膜樣物質(zhì)增多，擠壓毛細(xì)血管致袢開放欠好，基膜厚約460～600 nm，節(jié)段系膜插入至內(nèi)皮下致新的基膜形成，多處內(nèi)皮細(xì)胞從基膜剝脫，內(nèi)皮下區(qū)域顯著增寬、疏松，有的內(nèi)見細(xì)小脂性空泡，較多基膜內(nèi)側(cè)緣見連續(xù)的、細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積(圖1F)。腎小球足細(xì)胞足突融合約60%～70%。腎小管基膜外側(cè)緣亦見連續(xù)的、細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積(圖1G)。

小結(jié)：腎小球結(jié)節(jié)樣病變，結(jié)合免疫熒光染色，符合輕-重鏈沉積病(IgA-λ型)。

討 論

中年男性患者，病程3年，臨床表現(xiàn)中等量蛋白尿、少量鏡下血尿、高血壓、腎功能不全，伴貧血(正細(xì)胞性)、白細(xì)胞減低，免疫固定電泳見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，血游離輕鏈比例異常(κ/λ比值0.18)，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查漿細(xì)胞比例5%及增生性貧血。臨床診斷符合意義未明的高丙種球蛋白血癥(MGUS)伴腎臟損害。該患者接受腎活檢以明確腎臟損害的類型。

圖1 A：腎小球體積增大，系膜區(qū)重度增寬，呈結(jié)節(jié)狀(PAS，×400)；B：節(jié)段腎小球結(jié)節(jié)處不嗜銀(↑)(PASM-Masson，×400)；C：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下未見嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400)；D：lgA+++，彌漫分布于腎小球系膜區(qū)，線狀沉積于毛細(xì)血管袢，lgA++，線狀沉積于腎小管基膜(IF，×200)；E：λ輕鏈++，彌漫分布于腎小球系膜區(qū)，呈線樣沉積于腎小球毛細(xì)血管袢及腎小管基膜(IF，×200)；F：腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積(EM)；G：腎小管基膜外側(cè)緣細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積(EM)

腎活檢病理診斷先從光鏡特點(diǎn)入手，腎小球表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變，多數(shù)結(jié)節(jié)大小均一，未見毛細(xì)血管袢明顯瘤樣擴(kuò)張，節(jié)段結(jié)節(jié)不嗜銀，不同于糖尿病腎病腎小球結(jié)節(jié)嗜銀、大小不一的特點(diǎn)，臨床亦無糖尿病，故不支持糖尿病腎病之診斷。腎組織剛果紅染色陰性，亦排除腎淀粉樣變性。免疫病理見腎小球和腎小管IgA染色陽(yáng)性，提示異常物質(zhì)在腎組織沉積。超微結(jié)構(gòu)進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣、腎小管基膜外側(cè)緣細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積，高倍鏡下無纖維絲狀、晶格狀、中空微管狀或彎曲微管狀等亞結(jié)構(gòu)，從而排除免疫管狀腎小球病和纖維性腎小球腎炎，這兩種疾病沉積物在超微結(jié)構(gòu)下分別為中空微管狀和纖維絲狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)光鏡和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)高度提示單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)。

MIDD是指腎組織異常單克隆性免疫球蛋白輕鏈和(或)重鏈沉積。根據(jù)沉積的組成不同分為三類：(1)輕鏈沉積病(LCDD)，沉積成分為單克隆輕鏈，是最常見的類型；(2)輕-重鏈沉積病(LHCDD)，沉積成分為單克隆輕鏈和重鏈；(3)重鏈沉積病(HCDD)，沉積成分為單克隆重鏈。LCDD早在上世紀(jì)70 年代即有報(bào)道［1］，1990 年，Buxbaum 等［2］提出LHCDD，而HCDD則在1993年才被認(rèn)識(shí)［3］。

三種MIDD的光鏡和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相似，光鏡下常表現(xiàn)為腎小球結(jié)節(jié)樣病變，電鏡下腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣、腎小管基膜外側(cè)緣見細(xì)沙狀高電子密度的致密物沉積，必須與其他表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變或單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎相鑒別［4，5］。僅依據(jù)光鏡和電鏡病變特點(diǎn)難以區(qū)分MIDD類型，必須依靠免疫病理，同時(shí)行免疫球蛋白(即重鏈)和輕鏈染色。LCDD主要表現(xiàn)為單一κ或λ輕鏈線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜；HCDD表現(xiàn)為單一的單克隆免疫球蛋白IgG(γ重鏈)/IgA(α重鏈)/IgM(μ重鏈)線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜；LHCDD表現(xiàn)為單一的單克隆免疫球蛋白IgG(γ重鏈)/IgA(α重鏈)/IgM(μ重鏈)線樣沉積于腎小球和腎小管基膜，同時(shí)單一κ或λ輕鏈線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜，無論何種類型，都可同時(shí)伴單克隆輕鏈和(或)單克隆重鏈腎小球系膜區(qū)和間質(zhì)血管陽(yáng)性。需強(qiáng)調(diào)的是單克隆輕鏈和(或)單克隆重鏈沿腎小球基膜和腎小管基膜呈“線樣”沉積具有非常重要的診斷意義。

該患者光鏡和電鏡結(jié)果已提示為MIDD，免疫熒光輕鏈染色示λ輕鏈線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜，同時(shí)血管壁陽(yáng)性，κ輕鏈陰性，結(jié)合光鏡和電鏡，符合LCDD(λ型)的診斷。但患者同時(shí)存在IgA陽(yáng)性，其他免疫球蛋白IgG、IgM及補(bǔ)體成分C3、C1q均陰性。而且IgA以線樣方式沉積于腎小球基膜和腎小管基膜，同時(shí)腎小球系膜區(qū)和血管陽(yáng)性。提示腎組織除單克隆輕鏈沉積外，還存在單一免疫球蛋白IgA的沉積。目前腎組織IgA染色，采用的是針對(duì)α重鏈的抗體，IgA陽(yáng)性也提示α重鏈沿腎小球基膜和腎小管基膜線樣沉積。其他免疫球蛋白IgG和IgM染色分別針對(duì)其γ和μ重鏈，該患者IgG和IgM陰性，說明γ和μ重鏈陰性。當(dāng)然也可采用直接針對(duì)重鏈的抗體，但前者實(shí)用方便。根據(jù)以上特點(diǎn)該患者診斷符合LHCDD(IgA-λ型)。

LHCDD的診斷必須光鏡、電鏡、免疫病理相結(jié)合。符合MIDD的光鏡和電鏡特點(diǎn)時(shí)，病理醫(yī)生還必須關(guān)注其是否是線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜。腎組織輕鏈染色顯示，16%～34%的IgA腎病患者為單一λ輕鏈陽(yáng)性，其余為κ和λ輕鏈雙陽(yáng)性，但沉積部位僅局限于腎小球，腎小管陰性［6］，故不能診斷為L(zhǎng)HCDD。

在實(shí)際診斷工作中經(jīng)常遇到IgG或IgA或輕鏈呈非連續(xù)的線樣沉積于腎小球和部分腎小管基膜的情況，此時(shí)必須結(jié)合電鏡結(jié)果，觀察到腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣和腎小管基膜外側(cè)緣細(xì)沙樣電子致密物沉積時(shí)，才能診斷LCDD、LHCDD或HCDD，否則不能診斷。因此電鏡和免疫病理在MIDD的診斷中密不可分，缺一不可。

LHCDD屬于MIDD的一種亞型，臨床較罕見，由Buxbaum于1990年首次提出后［2］，現(xiàn)報(bào)道約30余例，占自體腎活檢的 0.6～ 6.9‰［7，8］。綜合目前文獻(xiàn)報(bào)道的LHCDD資料，患者多為中老年起病(表1)，平均年齡51～63歲(范圍41～77歲)，男∶女約為2∶1～1，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，可伴血尿，多數(shù)患者存在腎功能不全和高血壓，部分患者補(bǔ)體C3下降。35例LHCDD患者中，重鏈和輕鏈分型組合以IgG-κ型最多共16例(占54.8%)，IgG-λ型9例，IgA-κ型 3例，IgA-λ型 2例，5例無相關(guān)數(shù)據(jù)。

MIDD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能由異常單克隆免疫球蛋白沉積于腎組織，引起基質(zhì)增加所致。有研究發(fā)現(xiàn)輕鏈的可變區(qū)，主要是補(bǔ)體決定區(qū)(CDR)1和3，少數(shù)CDR2和骨架區(qū)(FR)氨基酸被疏水性殘基替代也與 LCDD的發(fā)病相關(guān)［9，10］。在HCDD(IgG型)患者中發(fā)現(xiàn)CH1缺失的γ重鏈［11］，CH1和CH2結(jié)構(gòu)域氨基酸序列異常的截短α重鏈［12］分泌，沉積于組織中形成 HCDD(IgA型)。而LHCDD則未見相應(yīng)研究。

MIDD血清免疫固定電泳常見單克隆條帶，LCDD/LHCDD單克隆條帶的陽(yáng)性率為80%～90%，HCDD為60%［13］，多數(shù)患者與腎組織沉積類型一致，僅個(gè)別不一致。多數(shù)患者血和尿的游離輕鏈比例異常。部分患者繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤(MM)、意義未明的高丙種球蛋白血癥(MGUS)、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤。治療上采取化療和(或)造血干細(xì)胞移植，Nasr等［7］報(bào)道LHCDD人及腎存活時(shí)間分別是42月和36月。腎移植后LHCDD可復(fù)發(fā)［14］。

總之，該患者臨床表現(xiàn)蛋白尿、少量鏡下血尿，腎功能不全和高血壓，血清免疫固定電泳見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，結(jié)合光鏡表現(xiàn)為腎小球結(jié)節(jié)樣病變，免疫熒光染色I(xiàn)gA及單一λ輕鏈均呈線狀沉積于腎小球血管袢及腎小管基膜，超微結(jié)構(gòu)腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣及腎小管基膜外側(cè)緣細(xì)沙狀、高電子密度的致密物沉積等特點(diǎn)，最終診斷為輕-重鏈沉積病(IgA-λ型)。本例是國(guó)內(nèi)首例診斷為IgA-λ型LHCDD的患者。

表1 輕-重鏈沉積病的臨床特點(diǎn)及分型

1 Randall RE，Williamson WC Jr，Mullinax F，et al.Manifestations of systemic light chain deposition.Am J Med，1976，60(2)：293-299.

2 Buxbaum JN，Chuba JV，Hellman GC，etal.Monoclonal immunoglobulin deposition disease：light chain and light and heavy chain deposition diseases and their relation to light chain amyloidosis.Clinical features，immunopathology，and molecular analysis.Ann Intern Med，1990，112(6)：455-464.

3 Aucouturier P，Khamlichi AA，Touchard G，et al.Brief report：heavychain deposition disease.N Engl J Med，1993，329(19)：1389-1393.

4 曾彩虹，朱小東.增生性腎小球腎炎伴晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆IgG沉積.腎臟病與透析腎移植雜志，2011.20(4)：384-390.

5 曾彩虹，陳浩，范蕓，等.單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎.腎臟病與透析腎移植雜志，2012，21(5)：401-407.

6 Haas M.Histology and immunohistology of IgA nephropathy.J Nephrol，2005，18(6)：676-680.

7 NasrSH，ValeriAM，CornellLD，etal.Renalmonoclonal immunoglobulin deposition disease：a report of 64 patients from a single institution.Clin J Am Soc Nephrol，2012，7(2)：231-239.

8 Lin J，Markowitz GS，ValeriAM，etal.Renalmonoclonal immunoglobulin deposition disease：the disease spectrum.J Am Soc Nephrol，2001，12(7)：1482-1492.

9 Preud＇homme JL，Aucouturier P，Touchard G，et al.Monoclonal immunoglobulin deposition disease：a review of immunoglobulin chain alterations.Int J Immunopharmacol，1994，16(5-6)：425-431.

10 Decourt C，Touchard G，Preud＇homme JL，et al.Complete primary sequences of two lambda immunoglobulin light chains in myelomas with nonamyloid(Randall-type)light chain deposition disease.Am J Pathol，1998，153(1)：313-318.

11 Moulin B，Deret S，Mariette X，et al.Nodular glomerulosclerosis with deposition of monoclonal immunoglobulin heavy chains lacking C(H)1.J Am Soc Nephrol，1999，10(3)：519-528.

12 Cheng IK，Ho SK，Chan DT，et al.Crescentic nodular glomerulosclerosis secondary to truncated immunoglobulin alpha heavy chain deposition.Am J Kidney Dis，1996，28(2)：283-288.

13 Ronco，P，Aucouturier，P，Mougenot B.Monoclonal gammopathies：Multiple myeloma，amyloidosis，and related disorders//Schrier R.Diseases of the Kidney and Urinary Tract，8th ed.Philadelphia：Lippincott Williams ＆ Wilkins，2006：1942-1976.

14 Alchi B，Nishi S，Iguchi S，et al.Recurrent light and heavy chain deposition disease after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant，2005，20(7)：1487-1491.

15 Masai R，Wakui H，Togashi M，et al.Clinicopathological features and prognosis in immunoglobulin light and heavy chain deposition disease.Clin Nephrol，2009，71(1)：9-20.

16 Paueksakon P，Revelo MP，Horn RG，et al.Monoclonal gammopathy：significance and possible causality in renal disease.Am J Kidney Dis，2003，42(1)：87-95.

17 Ronco P，Plaisier E，Mougenot B，et al.Immunoglobulin light(heavy)-chain deposition disease：from molecular medicine to pathophysiology-driven therapy.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(6)：1342-1350.

18 Str?m EH，F(xiàn)ogazzi GB，Banfi G，et al.Light chain deposition disease of the kidney.Morphological aspects in 24 patients.Virchows Arch，1994，425(3)：271-280.

19 Daliani D，Weber D，Alexanian R.Light-heavy chain deposition disease progressing to multiple myeloma.Am J Hematol.1995，50(4)：296-298.20 Satirapoj B，Paueksakon P.A concurrence of light and heavy chain deposition disease and diabetic nephropathy.J Med Assoc Thai，2007，90(10)：2204-2208.