miRNA－146a在炎癥與腫瘤之間的調(diào)節(jié)作用

王曉龍，馬 軍，秦建軍

（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450008）

100多年前，德國學(xué)者Virchow 提出腫瘤起源于慢性炎癥部位的假說。許多科學(xué)家通過不懈的努力，從臨床到實驗室不斷的探索，最近越來越多的臨床證據(jù)和研究［1］顯示，慢性感染和炎癥可以導(dǎo)致癌變。有感染引起的炎癥并與人類腫瘤有關(guān)的發(fā)病率在15%～20%；特別是消化系統(tǒng)（慢性食管炎、Barrett食管，幽門螺桿菌感染胃）及呼吸系統(tǒng)（石棉，肺結(jié)核，慢性支氣管炎和肺炎）等，這些炎癥都可能引起癌癥。目前，潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病已經(jīng)被確認(rèn)與結(jié)直腸癌有關(guān)［2］；另外，宮頸癌［3］，食管癌［4］，膽囊癌［5］，肝癌［6］，胃癌［7］和前列腺癌［8］同樣被歸因于慢性炎癥或持續(xù)性感染。

近來研究［9］表明，miRNAs 通過調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能，進(jìn)而參與諸如自身免疫性疾病、炎癥及腫瘤等免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。miRNA 是近年來發(fā)現(xiàn)于真核細(xì)胞中的一類長21～22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，可通過與靶mRNA的3＇UTRs（untranslated regions）近乎完全互補結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平使其降解，或者與之不完全互補結(jié)合在翻譯水平抑制蛋白合成，從而在基因表達(dá)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［10］。miRNA 在細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中首先被轉(zhuǎn)錄為長的、初始的片段（pri－miRNAs），然后經(jīng)過一系列的過程生成成熟的miRNA，其過程共分三步：①細(xì)胞核中的miRNA 基 因 生 成 原 始 轉(zhuǎn) 錄 片 段（pri－miRNAs）；②經(jīng)RNA 內(nèi)切酶ⅢDrosha剪切及一系列復(fù)雜的過程，生成70nt長度的miRNA 前體（pre－miRNAs）；③premiRNAs被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)，在這里它們被Dicer酶切割成成熟的miRNA［11］。成熟的miRNA 能夠通過核酸序列互補識別特定的目標(biāo)mRNA，使之降解或抑制其翻譯，從而抑制蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的。據(jù)推測［12］，miRNA 調(diào)節(jié)著人類三分之一的基因，參與機體諸多生理病理過程。

1 miRNA－146a研究現(xiàn)狀

miRNA－146（miR－146a和miR－146b）是近年來研究較前沿、較廣泛的miRNA之一。其中人類miR－146a定位于第5號染色體LOC285628基因上，miR－146a成熟序列位于第二外顯子上［13］。miR－146在不同物種間的序列高度保守，提示其在生物體的生理、病理過程中可能發(fā)揮重要的作用，如炎癥、免疫和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Ghani等［14］發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞（HSC）中，miR－146a功能缺陷，將會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞產(chǎn)生減少。Nakasa等［15］發(fā)現(xiàn)miR－146a在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者關(guān)節(jié)滑膜組織的表達(dá)較對照組增高。對RA 患者關(guān)節(jié)滑液組織表層和亞層之間原位雜交顯示miR－146a 主要分布在CD68＋的巨噬細(xì)胞中。Tang等［16］應(yīng)用miRNA表達(dá)分析平臺研究了典型自身免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）者外周血白細(xì)胞miRNA表達(dá)圖譜特征，發(fā)現(xiàn)miR－146a 呈低表達(dá)。該研究組還證實miR－146a可以降低干擾素相關(guān)基因的表達(dá)，由于I型干擾素通路的異?；罨谄浒l(fā)病中起著重要作用，這一發(fā)現(xiàn)為實現(xiàn)miR－146a在SLE 患者中的基因靶向治療提供線索和體外實驗依據(jù)。近年研究表明，miR－146a同樣參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的許多重要生物學(xué)過程，包括增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移，miR－146a在不同的腫瘤中起著不同的生物學(xué)功能。例如，EB 病毒潛在膜蛋白1（1atent membrane protein 1，LMPl）可以誘導(dǎo)miR－146a的表達(dá)，EB病毒和多種腫瘤相關(guān)，提示miR－146a的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)［17］。分別有學(xué)者研究證實，miR－146a在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、子宮頸癌、乳腺癌和胰腺癌中高表達(dá)，而在前列腺癌中低表達(dá)。

2 炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制之間的關(guān)系

近年來，隨著細(xì)胞因子在炎癥和腫瘤中作用的闡明，癌基因和癌變多步性過程的闡明，進(jìn)而證明炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Paola Allavena等［18］概括的認(rèn)為：炎癥和腫瘤之間有兩個相互關(guān)聯(lián)的途徑：①基因突變，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)化，及炎癥環(huán)境的構(gòu)建；②腫瘤浸潤的白細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，是炎癥癌癥之間主要的調(diào)節(jié)器。即一個內(nèi)在通路和一個外在途徑，均促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。然而，炎癥與癌癥之間的聯(lián)系還遠(yuǎn)沒有得到徹底的闡明。很多腫瘤可能就是從感染、長期激惹和慢性炎癥處形成?？赡芫褪茄装Y應(yīng)答的脫調(diào)節(jié)導(dǎo)致促腫瘤發(fā)生微環(huán)境的生成，炎癥介質(zhì)引起的基因表達(dá)譜的變化以及翻譯后修飾等導(dǎo)致遺傳和生理的不穩(wěn)定性乃至腫瘤發(fā)生。在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中，一些正常情況下調(diào)控細(xì)胞生長、分化的信號通路往往會發(fā)生紊亂和異常。其中，miRNA與腫瘤相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有密切的聯(lián)系［19］。

2.1 NF－κB信號通路聯(lián)系炎癥與腫瘤的橋梁作用

NF－κB 途徑是膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一。腫瘤壞死因子（TNF）等作用于相應(yīng)受體后，可通過第二信使Cer等使其激活。NF－κB作為一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，參與多種免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等有關(guān)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。目前已證實，感染、腫瘤、炎性腸道疾病、敗血癥性休克、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)及某些神經(jīng)性疾病等的發(fā)生和致病過程均與NF－κB過度激活有關(guān)［20］。

Taganov等［21］在MD2細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)miR－146a的啟動子位于其基因上游550bp處，且有一NF－κB結(jié)合位點，并受上游基因的調(diào)節(jié)。更重要的是，該研究組發(fā)現(xiàn)LPS刺激THP－1細(xì)胞可使NF－κB依賴的miRNA－146a升高，并且通過熒光素酶報告基因試驗和突變試驗證實，TLR4信號通路中NF－κB上游的兩個重要基因，即白細(xì)胞介素－1受體相關(guān)激酶1（IRAKl）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）是miRNA－146a的靶基因。當(dāng)miR－146表達(dá)升高時，IRAK1和TRAF6表達(dá)均下調(diào)。因此可以認(rèn)為miR－146以負(fù)反饋的方式調(diào)控TLR信號通路應(yīng)答外來感染［22］。

越來越多的證據(jù)［23］表明，NF－κB 途徑在細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生等方面具有重要作用，是一把既能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展又能發(fā)揮抑癌作用的雙刃劍。有學(xué)者［24－25］在結(jié)腸相關(guān)腫瘤的小鼠模型中去除NF－κB與信號通路密切相關(guān)的介導(dǎo)物IκB（inhibitor kappa B）激酶時小鼠癌癥發(fā)生率明顯降低，而在另一項小鼠實驗中通過使用T N F－α激活NF－κB 信號通路，最終導(dǎo)致小鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)生。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株MDA－MB－231中轉(zhuǎn)染miR－146a可以通過抑制其靶基 因IRAK1 （IL－1receptor－associated kinase）和TRAF6（tumour－necrosis factor receptor－associated factor 6），繼而抑制NF－κB 信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力［26］。Li等［27］發(fā)現(xiàn)，外源性轉(zhuǎn)染miR－146a 可下調(diào)轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞中miR－146a的靶基因EGFR、MTA－2、IRAK－1表達(dá)并抑制 NF－κB 活性，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。雖然miR－146a在前列腺癌中的表達(dá)是下調(diào)的，轉(zhuǎn)染外源性miR－146a可以使前列腺癌細(xì)胞增殖變慢，侵襲和轉(zhuǎn)移能力降低［28］。與此相反的是，Pacific等［29］發(fā)現(xiàn)，抑制miR－146a的表達(dá)可以使腫瘤細(xì)胞致瘤性和侵襲力下降，同時對cisplatin和Taxol的敏感性增強。炎癥因子、活化的NF－κB 可以誘導(dǎo)產(chǎn)生iNOS，后者催化合成NO。Perske 等［30］發(fā)現(xiàn)，腎癌細(xì)胞中高表達(dá)miR－146a，將減少相關(guān)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白合成，從而逃避NO 對腫瘤細(xì)胞的殺傷。由于miR－146a具有NF－κB 依賴性，NF－κB 同時在炎癥及腫瘤中具有重要的調(diào)節(jié)作用，因此，miR－146a在炎癥與腫瘤之間可能具有橋梁作用［31］。

2.2 腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

腫瘤細(xì)胞必須依賴于宿主的支持才能夠形成腫瘤，包括各種組織細(xì)胞、炎細(xì)胞、淋巴管、維持腫瘤生長和作為日后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移途徑的血管等等，共同構(gòu)成了腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境［32］。這一微環(huán)境是腫瘤的生理、結(jié)構(gòu)和功能的整合部分，提供了腫瘤發(fā)生的營養(yǎng)環(huán)境［33］。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor－associatedmacrophages，TAM）是腫瘤間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞，TAM 是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群，約占炎癥細(xì)胞總數(shù)的30%～50%［34］。腫瘤中的TAM 主要來自于循環(huán)中的單核細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞分泌大量趨化因子，誘導(dǎo)血液循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，進(jìn)而分化為巨噬細(xì)胞［35］。無論炎癥如何起源，腫瘤微環(huán)境中炎癥的存在對腫瘤的發(fā)生都有促進(jìn)作用。炎癥有助于腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，破壞適應(yīng)性免疫反應(yīng)［36］。Ichii等［37］發(fā)現(xiàn)腎臟和尿道m(xù)iR－146a的表達(dá)與間質(zhì)損害和炎細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。Boldin等［38］向單核巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR－146a，結(jié)果再用LPS 刺激后，促炎反應(yīng)因子（TNF，IL－6，and IL－12）表達(dá)較對照組顯著下降。其抗腫瘤能力下降。Taganov等［21］用LPS刺激人單核細(xì)胞系THP－1后，用芯片技術(shù)檢測了200個成熟miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)3 種miRNA（miR－132，miR－146a，miR－155）表達(dá)水平升高。TAM 增多可引起預(yù)后不良，其促腫瘤生長作用在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和腎癌等多種腫瘤中已經(jīng)被證實［39］。目前，尚無miR－146a對TAM 功能的調(diào)控及其機制作用的報道?；谝陨希覀兺茰ymiR－146a對TAM的功能也有強烈的調(diào)控作用，miR－146a的過表達(dá)將有助于TAM 對腫瘤的促發(fā)展作用。

另外，miR－146a與腫瘤之間的關(guān)系也存在其他論點。例如，Hurst等［40］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中，轉(zhuǎn)移抑制基因BRMS1（breast cancer metastasis suppressor－1）能夠引起miR－146的表達(dá)上調(diào)，抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Jazdzewski等［41］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌中位于pre－miR146a的G／C（rs2910164）多態(tài)，不但導(dǎo)致成熟miR146a低表達(dá)，而且其雜合基因型（GC）可以產(chǎn)生3 種成熟miRNA（miRNA146a、miR－146a＊G、miR－146a＊C），每種成熟的miRNA 都有其特定的靶mRNA，最終導(dǎo)致雜合基因型患甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險增加。國內(nèi)學(xué)者Guo等［42］發(fā)現(xiàn)該多態(tài)與漢族人群食管癌風(fēng)險相關(guān)，其GG 基因型可顯著增加食管癌發(fā)病風(fēng)險，在吸煙人群中這一風(fēng)險更為顯著，另外該位點多態(tài)還與食管癌患者的TNM 分期相關(guān)。

3 腫瘤治療的新思路

miRNA－146a是一個典型的多功能基因，參與多種生理、病理過程，如炎癥、免疫和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。雖然，miRNA－146a在炎癥、腫瘤中的作用機制未被完全闡明，但它與細(xì)胞及細(xì)胞因子如TAM、TNF－α、NFκB等存在著密切聯(lián)系。近來臨床上已經(jīng)開始實驗使用某些抗炎藥物如TNF阻斷劑、趨化因子拮抗劑、非類固醇抗炎藥等輔助抗癌治療。此外在炎癥促進(jìn)腫瘤過程中起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞及細(xì)胞因子如TAM、TNF－α、NF－κB等都為將來腫瘤的治療提供了新靶點。隨著人們對炎癥與腫瘤關(guān)系研究的不斷深入，通過miRNA的研究，從基因水平闡明炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用將有助于確定腫瘤診斷和治療的靶標(biāo)。

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