脊柱脊髓損傷的現(xiàn)狀及進(jìn)展

趙建華，劉 鵬

脊柱脊髓損傷領(lǐng)域的許多關(guān)鍵問(wèn)題，目前仍然存在很多爭(zhēng)議。由脊柱創(chuàng)傷研究學(xué)組(spinal trauma study group，STSG)發(fā)起的一項(xiàng)多中心、前瞻性臨床研究“急性脊髓損傷外科處理(surgical treatment of acute spinal cord injury study，STASCIS)”正在進(jìn)行中。在最終研究結(jié)果發(fā)表之前，筆者對(duì)脊柱脊髓損傷領(lǐng)域有爭(zhēng)議的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧及分析，有助于臨床決策和后續(xù)研究。

1 脊柱脊髓損傷的臨床研究

1.1 CT應(yīng)取代平片成為脊柱創(chuàng)傷影像檢查的首選影像學(xué)檢查對(duì)于脊柱創(chuàng)傷的診斷、分型及制定治療方案具有重要意義。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，平片是骨創(chuàng)傷檢查的首選。然而，脊柱解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在上頸椎、頸胸交界段、骶尾椎等處有其他解剖結(jié)構(gòu)遮擋，無(wú)法清晰顯示，易漏診;而且在不能排除脊柱創(chuàng)傷之前，應(yīng)該充分固定可疑損傷節(jié)段，避免因攝片導(dǎo)致體位不當(dāng)移動(dòng)。故目前認(rèn)為，CT應(yīng)取代平片成為脊柱創(chuàng)傷影像檢查的第一選擇［1］。

1.2 減壓時(shí)機(jī)選擇 Fehlings等［2］實(shí)施了一項(xiàng)大型問(wèn)卷調(diào)查，有世界范圍的971名脊柱外科醫(yī)生參與，超過(guò)80%的醫(yī)生支持在傷后24h內(nèi)減壓。關(guān)于脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)的減壓，大部分醫(yī)生支持對(duì)于不完全性SCI減壓優(yōu)先于完全性SCI:46.2%的醫(yī)生選擇在6h內(nèi)對(duì)完全性SCI的患者實(shí)施減壓手術(shù);而72.9%的醫(yī)生則選擇在6h內(nèi)對(duì)不完全SCI的患者實(shí)施減壓手術(shù)。研究顯示:早期減壓(24h內(nèi))是安全的，有利于更好地改善短期和長(zhǎng)期神經(jīng)功能。筆者認(rèn)同上述結(jié)果的科學(xué)性，但是需要提醒同道:在國(guó)內(nèi)目前的醫(yī)療環(huán)境和創(chuàng)傷救治體系下，傷后如此短的時(shí)間內(nèi)實(shí)施手術(shù)治療不容易做到，也不應(yīng)強(qiáng)求。即使在具備醫(yī)療設(shè)備硬件的前提下，也應(yīng)充分與患方溝通，否則將引起不必要的醫(yī)療糾紛。

在減壓時(shí)機(jī)選擇上，爭(zhēng)議最大的是脊髓損傷中央綜合征。大部分醫(yī)生不愿意早期實(shí)施減壓手術(shù)，因?yàn)閾?dān)心外科手術(shù)對(duì)于已損傷的脊髓造成繼發(fā)性損傷，干擾其自然恢復(fù)病程。系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧顯示:在6個(gè)月時(shí)，早期減壓組的美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)(ASIA)運(yùn)動(dòng)評(píng)分和功能獨(dú)立方法得分優(yōu)于晚期組。綜合上述資料，筆者認(rèn)為對(duì)于ASIA C級(jí)及其以下的神經(jīng)功能、有持續(xù)脊髓壓迫的患者，推薦早期減壓;對(duì)于D級(jí)，可以先觀察一段時(shí)間再?zèng)Q定下一步治療方向。

1.3 合并脊柱損傷的多發(fā)傷患者接受脊柱穩(wěn)定手術(shù)的時(shí)機(jī) 研究者將穩(wěn)定手術(shù)的時(shí)機(jī)以72h為界分為早期和晚期。無(wú)論有無(wú)脊髓損傷，早期穩(wěn)定手術(shù)的患者住院時(shí)間短，機(jī)械通氣和在ICU停留的時(shí)間短，肺部并發(fā)癥少，對(duì)上述損傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)高的患者更是如此［3］。有研究顯示，早期穩(wěn)定手術(shù)并不增加并發(fā)癥的發(fā)生率。筆者處理此類患者的經(jīng)驗(yàn)是:在生命體征穩(wěn)定的前提下盡早實(shí)施脊柱穩(wěn)定手術(shù)，手術(shù)應(yīng)盡量簡(jiǎn)單、縮短時(shí)間，減輕手術(shù)對(duì)機(jī)體的再次打擊。一個(gè)穩(wěn)定的脊柱，為護(hù)理和其他傷情的處理提供了良好的條件，將大大降低臥床并發(fā)癥的發(fā)生。

1.4 脊柱脊髓損傷患者深靜脈血栓和肺栓塞的預(yù)防 急性脊柱脊髓創(chuàng)傷患者凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，深靜脈血栓(deep-vein thrombosis，DVT)發(fā)生率高。血栓一旦脫落易形成肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，而PE是急性SCI患者第3大死因［4］。單純脊柱創(chuàng)傷而無(wú)神經(jīng)功能障礙者，DVT發(fā)生率明顯低于合并SCI者，應(yīng)慎用藥物預(yù)防血栓，即使應(yīng)用藥物也不應(yīng)該超過(guò)2周。高凝狀態(tài)始于SCI發(fā)生后數(shù)小時(shí)，持續(xù)2～3個(gè)月。一項(xiàng)大型回顧性研究(16 240例)顯示:88%的血栓事件發(fā)生于SCI的前3個(gè)月內(nèi)。因此大部分學(xué)者建議，對(duì)于SCI患者，使用藥物抗凝的時(shí)間不應(yīng)超過(guò)3個(gè)月，如果患者有血栓或PE病史，則使用半年到1年。低分子肝素比普通肝素的出血并發(fā)癥更少，更有效地預(yù)防DVT，而對(duì)于PE治療則兩者等效。維生素K拮抗劑(如華法林)則主要用于康復(fù)期，在急性期與低分子肝素合用并不能進(jìn)一步降低血栓發(fā)生率，使用時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間。物理治療預(yù)防血栓則被認(rèn)為是安全、有效的。

1.5 兒童脊柱骨折的特殊問(wèn)題 美國(guó)兒童脊髓損傷的發(fā)生率為1.99/10萬(wàn)，其中60%～80%為頸椎損傷［5］。機(jī)動(dòng)車事故是首要致傷原因。對(duì)于合并有脊柱不穩(wěn)定的兒童SCI患者，普遍認(rèn)為應(yīng)該使用器械固定不穩(wěn)定節(jié)段，以重建脊柱序列、防止繼發(fā)性SCI損傷。器械固定兒童脊柱安全、可靠、并發(fā)癥低，但解剖結(jié)構(gòu)偏小等原因使其應(yīng)用異于成人。在＜3歲的患兒，推薦使用鋼絲或者線纜固定，而＞10歲患者通?？梢允褂贸扇思怪餍颠M(jìn)行堅(jiān)強(qiáng)節(jié)段性固定。寰樞椎相對(duì)特殊，寰椎側(cè)塊和樞椎椎弓根容易植入螺釘，筆者有在6歲患者體內(nèi)植入C1～C2螺釘?shù)慕?jīng)驗(yàn)。兒童脊柱融合率高，且需要的時(shí)間較短，通常3～6個(gè)月即可獲得牢固融合。

在骨骼發(fā)育成熟之前發(fā)生SCI的兒童，幾乎都面臨生長(zhǎng)發(fā)育高峰期間出現(xiàn)脊柱側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)。側(cè)凸的發(fā)生源于殘留的脊柱畸形、損傷平面以下的肌肉癱瘓、痙攣，屬于神經(jīng)肌肉型側(cè)凸。對(duì)此類患者應(yīng)嚴(yán)密觀察。發(fā)現(xiàn)10°的側(cè)凸，及時(shí)使用支具治療有望避免融合手術(shù);20°的側(cè)凸，使用支具有助于降低其側(cè)凸加重的速度。如側(cè)凸嚴(yán)重需要做脊柱融合手術(shù)，應(yīng)采用神經(jīng)肌肉型側(cè)凸的技術(shù)與理念。

1.6 齒狀突骨折的外科處理 如何治療不穩(wěn)定的AndersonⅡ型齒狀突骨折，爭(zhēng)議最多。只要適應(yīng)證選擇得當(dāng)，前路、后路手術(shù)治療該損傷都可取得良好效果。前路齒狀突螺釘固定最大的優(yōu)勢(shì)是保留了寰樞關(guān)節(jié)之間的活動(dòng)，然而其適應(yīng)證要求較高:骨折線由前上斜向后下(理想的螺釘植入路徑垂直于骨折線);骨折端無(wú)粉碎或輕微粉碎(骨折端穩(wěn)定，螺釘植入后可以起到加壓作用);骨量足夠(齒狀突遠(yuǎn)端足以植入螺釘)、骨質(zhì)良好(螺釘把持力良好);頸椎后伸時(shí)骨折復(fù)位，患者無(wú)桶狀胸(能夠滿足螺釘植入的體位)。相對(duì)禁忌證包括骨質(zhì)疏松、骨折線由前下斜向后上，陳舊性骨折、齒狀突明顯向后移位、合并上頸椎其他不穩(wěn)定損傷。對(duì)于國(guó)人而言，植入單枚齒狀突螺釘已經(jīng)足夠。后路固定技術(shù)中，首選堅(jiān)強(qiáng)的C1～2節(jié)段間固定(Margel手術(shù)或C1側(cè)塊螺釘-C2椎弓根技術(shù))。

發(fā)生齒狀突骨折的老年患者(＞65歲)，死亡率和致殘率均高［6］。Andersson推薦對(duì)于老年患者的Ⅱ型齒狀突骨折采用后路融合手術(shù)治療(100%融合)，前路齒狀突螺釘固定只有約80%的骨折愈合率。

1.7 創(chuàng)傷后脊髓空洞(post-traumatic syringomyelia，PTS) 放射學(xué)檢查和尸檢結(jié)果提示:PTS的發(fā)生率為20%～30%，而臨床報(bào)道中PTS檢出率是0.5%～4.5%［7］，說(shuō)明絕大部分PTS無(wú)癥狀。完全性SCI者是PTS高危因素，發(fā)生率是不完全性SCI者的2倍。無(wú)癥狀的脊髓空洞即使影像學(xué)檢查提示空洞持續(xù)增大，亦不需處理;手術(shù)治療有癥狀的脊髓空洞(表現(xiàn)為感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行性下降)，術(shù)后有一定程度的改善，主要表現(xiàn)在中止運(yùn)動(dòng)功能惡化或者改善肌力，而感覺(jué)功能障礙和疼痛癥狀改善不明顯［7］。手術(shù)方式選擇尚存爭(zhēng)議，常用的有空洞引流、蛛網(wǎng)膜下腔重建、建立假性脊膜膨出、脊髓栓系松解及硬膜擴(kuò)大成形術(shù)。無(wú)確切證據(jù)顯示孰優(yōu)孰劣，但脊髓栓系松解結(jié)合硬膜擴(kuò)大成形術(shù)使用最多，效果略優(yōu)。

2 脊髓損傷的基礎(chǔ)研究

SCI通常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)缺損和局部微環(huán)境紊亂，目前基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)主要集中于細(xì)胞移植和對(duì)損傷局部微環(huán)境的調(diào)控。

2.1 SCI局部細(xì)胞移植 因具有多向分化潛能，干細(xì)胞(stem cells)移植是目前細(xì)胞移植治療SCI的熱點(diǎn)，干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞等;除此之外，某些膠質(zhì)細(xì)胞逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

2.1.1 骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cells，BMSCs) BMSCs中研究最為廣泛的移植細(xì)胞是CD34+骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞移植治療SCI仍未取得結(jié)論一致的研究證據(jù)。目前認(rèn)為BMSCs對(duì)SCI神經(jīng)功能恢復(fù)的促進(jìn)作用來(lái)自于其對(duì)損傷局部微環(huán)境的調(diào)控作用，而非BMSCs直接向少突膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元的分化。雖然BMSCs在體外具有神經(jīng)形成作用，但能否在體內(nèi)產(chǎn)生具有治療意義的作用尚存爭(zhēng)議［8］。更多的證據(jù)表明BMSCs移植具有神經(jīng)保護(hù)、減少凋亡、減輕脫髓鞘和緩解炎癥的作用;BMSCs還能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)遷移，為軸突再生提供支架;BMSCs同時(shí)能夠促進(jìn)血管形成和血流重建。但是BMSCs移植的效果卻難以保持一致，需要深入研究，并標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞來(lái)源和培養(yǎng)規(guī)程，保證細(xì)胞性狀的統(tǒng)一，從而加強(qiáng)不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性。

2.1.2 雪旺細(xì)胞(schwann cells，SCs) SCs雖然不是多能前體細(xì)胞，但是卻具有可塑性，曾被作為細(xì)胞移植的目的細(xì)胞廣泛研究。SCs移植后主要分布于周圍神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous system，PNS)，作為橋梁起到支撐軸突生長(zhǎng)的作用。雖然SCs對(duì)軸突生長(zhǎng)具有營(yíng)養(yǎng)和支架作用，但是軸突卻難以長(zhǎng)出該支架而延伸;而且SCs移植對(duì)皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)的軸突再生無(wú)效［9］。

2.1.3 嗅鞘細(xì)胞(olfactory ensheathing cells，OECs)嗅鞘細(xì)胞類似于PNS的SCs和CNS的星形膠質(zhì)細(xì)胞。嗅鞘細(xì)胞來(lái)源于嗅鞘或者嗅黏膜固有層，終生保持增殖能力。和SCs相似，OECs能夠促進(jìn)軸突穿越損傷區(qū)并易化軸突在移植物-宿主邊界區(qū)的生長(zhǎng)。OECs在SCI中的作用研究眾多，但是臨床試驗(yàn)結(jié)果卻各異［10］。

2.1.4 神經(jīng)干/前體細(xì)胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)是成體神經(jīng)組織內(nèi)存在的干細(xì)胞，通常對(duì)其SCI損傷修復(fù)作用持樂(lè)觀態(tài)度。脊髓的NSPCs分布于中央管的室管膜區(qū)。神經(jīng)干細(xì)胞在生理狀態(tài)下保持穩(wěn)態(tài)，在創(chuàng)傷后室管膜前體細(xì)胞能夠形成星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，顯示脊髓具有較強(qiáng)的內(nèi)在再生潛力。腦源性和脊髓源性成體NSPCs均可在體外擴(kuò)增，并移植促進(jìn)損傷或脫髓鞘脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)，但是在體內(nèi)卻多分化為膠質(zhì)細(xì)胞［11］;而目前卻難以趨化內(nèi)源性NSPCs至損傷部位而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。雖然成體NSPCs能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)并具有低致瘤性而使其成為理想的細(xì)胞移植研究對(duì)象，但是在成年哺乳動(dòng)物CNS數(shù)量不足，獲取困難，限制了其臨床使用。因此，如何通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法獲取和擴(kuò)增患者特異性NSPCs成為未來(lái)研究關(guān)鍵之一。

2.1.5 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)ESCs來(lái)源于早期胚泡，具有分化為三胚層細(xì)胞的能力，可以有效擴(kuò)增，多次凍融并能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持分化能力。ESCs最重要的特性在于其能夠分化為神經(jīng)前體細(xì)胞和成體細(xì)胞等各種細(xì)胞而促進(jìn)SCI神經(jīng)功能恢復(fù)［11］。但是免疫排斥反應(yīng)和潛在的致瘤性［12］以及倫理問(wèn)題制約著ESCs的應(yīng)用。

2.1.6 誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs) iPSCs是通過(guò)誘導(dǎo)成體細(xì)胞使其逆分化為具有多向分化潛能的干細(xì)胞而產(chǎn)生的［13］，其來(lái)源不受限制并能有效規(guī)避ESCs的倫理問(wèn)題，現(xiàn)在也能夠用不具有潛在危險(xiǎn)性的病毒載體誘導(dǎo)產(chǎn)生iPSCs。但是目前這些方法效率仍然很低，并且因?yàn)榫哂袧撛诘拈L(zhǎng)期致瘤性而未獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

ESCs和iPSCs來(lái)源的多能干細(xì)胞在應(yīng)用于臨床之前必須分化為特定的細(xì)胞類型，現(xiàn)在多通過(guò)抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins)或去除外部生長(zhǎng)誘因而產(chǎn)生由多能NSPCs(＜1%)向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞定向分化的前體細(xì)胞。此種原始的神經(jīng)干細(xì)胞同樣具有潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，因而需要加以純化并限定其分化方向?，F(xiàn)在已經(jīng)能夠通過(guò)短暫應(yīng)用重組mRNA而高效制備iPSCs使其滿足臨床應(yīng)用，而不需要使用病毒或基因組技術(shù)。該技術(shù)能夠從多能細(xì)胞，甚至是從皮膚和外周血細(xì)胞直接快速產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞，首次可能制造大量安全的、可供移植的自體細(xì)胞。

2.2 SCI局部微環(huán)境調(diào)控 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的微環(huán)境不利于神經(jīng)、軸突再生，導(dǎo)致移植細(xì)胞難以存活、增殖和分化，所以SCI局部微環(huán)境調(diào)控成為研究熱點(diǎn)之一。目前調(diào)控微環(huán)境更多的是增加局部的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子，甚至認(rèn)為細(xì)胞移植所產(chǎn)生的神經(jīng)功能恢復(fù)作用來(lái)自于移植細(xì)胞所產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，而非直接的細(xì)胞分化作用。干細(xì)胞能夠分泌關(guān)鍵性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子而增強(qiáng)神經(jīng)元存活、軸突再生和可塑性［14］。經(jīng)典的營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(neurotrophin-3，NT-3)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4/5(neutrophin-4/5，NT-4/5)。另外，細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化因子家族的生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)也能夠促進(jìn)軸突再生。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)能夠促進(jìn)神經(jīng)突起再生、少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和神經(jīng)元存活。目前發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)某些神經(jīng)細(xì)胞能夠增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，如體外共培養(yǎng)OEC和神經(jīng)元能夠增加肝素結(jié)合細(xì)胞因子(midkine)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)、TGF-γ、BDNF和趨化因子/間質(zhì)細(xì)胞源性因子-1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)和其受體CXCR4的表達(dá)而促進(jìn)軸突延長(zhǎng)和細(xì)胞存活［15］。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)，將樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)和神經(jīng)前體細(xì)胞共培養(yǎng)能增加DCs對(duì)NT-3的表達(dá)而促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞存活和分化［16］。

現(xiàn)有研究證實(shí)，干細(xì)胞能夠分泌營(yíng)養(yǎng)性因子而易化突起再生、軸突延長(zhǎng)以及穿越膠質(zhì)瘢痕區(qū);神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因素能夠活化內(nèi)源性干細(xì)胞或增加外源性干細(xì)胞存活，減輕炎癥反應(yīng)和損傷。細(xì)胞移植和營(yíng)養(yǎng)因素結(jié)合能夠起到協(xié)同作用，未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)該是多種手段聯(lián)合以活化內(nèi)源性干細(xì)胞，增加外源性干細(xì)胞的存活以及弱化SCI局部的抑制性微環(huán)境。

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